補(bǔ)肺活血膠囊治療輕中型新型冠狀病毒肺炎的臨床研究

杜廷鈺，孟泳

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

新型冠狀病毒對體質(zhì)較弱人群有著較高的致死率，表現(xiàn)為傳染性強(qiáng)、致病力強(qiáng)的特點(diǎn)[1-2]。隨著新型冠狀病毒疫苗接種及抗病毒藥物的運(yùn)用，新型冠狀病毒的傳播得到了有效控制，但因?yàn)椴《径局瓴粩嘧儺悾韧委煼桨笇π滦凸跔畈《痉窝椎呐R床療效仍不理想。中藥在新型冠狀病毒肺炎的臨床治療方面具有一定優(yōu)勢。補(bǔ)肺活血膠囊的主要組分為赤芍、黃芪和補(bǔ)骨脂，具有補(bǔ)氣活血、固腎益肺的功效，除此之外，該藥還可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)重癥肺炎患者康復(fù)[3]，改善心肺疾病患者證屬氣虛血瘀證患者的臨床癥狀[4]。積極探索補(bǔ)肺活血膠囊治療新型冠狀病毒肺炎的臨床療效，為中藥防治新型冠狀病毒肺炎提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2022 年12 月—2023 年4 月河南省中醫(yī)院收治的160 例輕中型新型冠狀病毒肺炎患者為研究對象，其中男性84 例，女性76 例；18～80 歲，平均（61.41±14.11）歲；病程4～14 d，平均（9.03±2.40）d。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入患者均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案》[5]中輕型、中度以上疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究對象為18～80 歲；（3）患者自愿參加試驗(yàn)；（4）對本次臨床研究過程中的用藥無過敏現(xiàn)象。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝腎功不全者（2）自身免疫系統(tǒng)疾病患者；（3）惡性腫瘤患者；（4）孕婦及哺乳期婦女；（5）存在智力或認(rèn)識障礙者；（6）治療前使用過抗血小板和（或）抗凝類藥物者。

1.2 藥物

補(bǔ)肺活血膠囊由廣東雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.35 g/粒，產(chǎn)品批號012214、512332。

1.3 分組和治療方法

按照隨機(jī)數(shù)字表法將納入病例隨機(jī)分為對照組（80 例）和治療組（80 例）。其中對照組男性41 例，女性39 例；年齡26～80 歲，平均（61.45±14.49）歲；病程6～14 d，平均（10.41±1.93）d。治療組中男性43 例，女性37 例；年齡18～80 歲，平均（61.38±13.72）歲；病程4～12 d，平均（7.65±1.99）d。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者的各項(xiàng)基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對照組患者根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》給予常規(guī)藥物治療[5]。治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上口服補(bǔ)肺活血膠囊，4 粒/次，3 次/d。兩組患者在無不良反應(yīng)情況下連續(xù)服用2 周。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

（1）患者核酸轉(zhuǎn)陰；（2）胸部CT 影像學(xué)提示炎癥吸收；（3）患者呼吸道癥狀消失；（4）患者體溫恢復(fù)正常。其中（1）～（4）條全部滿足為痊愈；以上4 條滿足任意1 條為有效。

1.5 胸部CT 影像學(xué)改善評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7-9]

依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎影像學(xué)診斷指南》及國內(nèi)外胸部影像評定意見[8-9]制定胸部CT 影像學(xué)嚴(yán)重程度判定。判定結(jié)果由河南省中醫(yī)院影像科2 名工作經(jīng)驗(yàn)在5 年以上的讀片醫(yī)師根據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷，出現(xiàn)分歧時(shí)由第3 名高年資醫(yī)師決定。

0 級：無肺炎表現(xiàn)；Ⅰ級：肺部紋理略增或略重；Ⅱ級：肺紋理粗重或有纖維條索影；Ⅲ級：片狀浸潤性肺部陰影，其密度略微增高；Ⅳ級：斑片狀浸潤性陰影，密度明顯增高；Ⅴ級：大片均勻密度增高肺部陰影。完全吸收：Ⅴ～Ⅰ級降至0 級；大部分吸收：Ⅴ、Ⅳ、Ⅲ級降至Ⅱ或Ⅰ級；部分吸收：Ⅴ級降至Ⅳ或Ⅲ級、Ⅳ級降至Ⅲ級、Ⅱ級降至Ⅰ級；無吸收：無降級甚至級別上升。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 主要療效評價(jià)指標(biāo) 兩組患者治療后核酸結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性時(shí)間、住院天數(shù)、主要癥狀（發(fā)熱、咽干、咽痛、咳嗽、咳痰、胸悶）持續(xù)天數(shù)。

1.6.2 炎癥指標(biāo) 分別在治療前后抽取患者晨起空腹時(shí)的肘靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀分析血常規(guī)中白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞比例（NEUT%）、淋巴細(xì)胞百分比（LYMPH%）；運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測C 反應(yīng)蛋白（CRP）的變化。

1.6.3 凝血功能指標(biāo) 治療前后抽取患者5 mL 空腹靜脈血，通過凝血分析儀用光學(xué)法檢測血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體的變化。

1.6.4 相關(guān)評分 肺炎嚴(yán)重程度（PSI）評分：性別/年齡（男性得分＝年齡，女性得分＝年齡－10）、居住地（居住地為養(yǎng)老院得10 分，其他不得分）、合并疾?。[瘤得30 分，充血性心力衰竭得10 分，腦血管病得10 分，肝病得20 分，腎病得10 分）、胸部影像學(xué)（胸腔積液得10 分）、生命體征[意識改變得20 分，呼吸頻率≥30 次/min 得20 分，收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg＝133 Pa）得20 分，體溫小于35 ℃/大于40 ℃得15 分，脈搏＞125 次/min 得10分]、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血尿素氮≥11 mmol/L 得20 分，血鈉＜130 mmol/L 得20 分，血糖≥14 mmol/L 得10 分，紅細(xì)胞比容＜0.3 得10 分，pH＜7.35 得30分，pO2＜60 mmHg 或SaO2＜90%得10 分），各項(xiàng)指標(biāo)得分之和即為PSI 評分[10]。CURB-65 評分：年齡≥65 歲、收縮壓＜90 mmHg 或舒張壓≤60 mmHg、RR≥30 次/min、尿素氮＞7 mmol/L、意識障礙，每滿足1 個(gè)條件計(jì)1 分，共計(jì)5 分[11]。臨床肺部感染（CPIS）評分：體溫（＜36 ℃得2 分，38 ℃＜T≤39 ℃得1 分，＞39 ℃得2 分，正常體溫不得分）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（＜4×109/L 得2 分，4×109/L≤WBC≤11×109/L 得0 分，11×109/L＜WBC≤17×109/L 得1 分，＞17×109/L 得2 分）、24 h 吸出分泌物性狀數(shù)量（無痰或少許不得分，中至大量及非膿性痰得1 分，中至大量及膿性痰得2分）、pO2/FiO2（＞33 kPa 不得分，≤33 kPa 得2 分）、影像感染浸潤形狀（斑片狀得1 分，融合片狀得2分）、痰培養(yǎng)（有致病菌生長得1 分，兩次培養(yǎng)革蘭氏染色一致得2 分），以上各項(xiàng)評分的總和即為患者的CPIS 評分[12]。

1.7 不良反應(yīng)觀察

觀察治療后兩組患者嘔吐、惡心、腹瀉、消化不良等不良反應(yīng)，計(jì)算不良發(fā)生發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組的總有效率為83.75%，顯著高于對照組的43.75%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

治療組胸部CT 中完全吸收例數(shù)多于對照組，不吸收例數(shù)少于對照組，但兩組比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組胸部CT 改善情況比較Table 2 Comparison on improvement of chest CT between two groups

2.2 兩組主要療效指標(biāo)比較

與對照組比較，治療組核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀持續(xù)時(shí)間、住院天數(shù)均顯著降低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組主要療效指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on the main therapeutic indexes between two groups ()

表3 兩組主要療效指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on the main therapeutic indexes between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs control group.

2.3 兩組炎癥指標(biāo)比較

治療后，兩組患者CRP 水平均降低，而WBC、NEUT%、LYMPH%水平均升高（P＜0.05）；治療后，治療組CRP 水平低于對照組，WBC、NEUT%、LYMPH%水平高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on inflammation indexes between two groups ()

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on inflammation indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組凝血功能指標(biāo)比較

治療后，兩組PT、APTT、D-二聚體均下降，而TT 水平增加（P＜0.05）；治療后，治療組關(guān)于凝血功能指標(biāo)的調(diào)控效果更顯著（P＜0.05），見表5。

表5 兩組凝血功能指標(biāo)比較（ ）Table 5 Comparison on coagulation function indexes between two groups ()

表5 兩組凝血功能指標(biāo)比較（ ）Table 5 Comparison on coagulation function indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組患者肺炎PSI 評分、CURB-65 評分及CPIS 評分

治療后，兩組PSI 評分、CURB-65 評分及CPIS評分較治療前均顯著下降（P＜0.05）；治療后，治療組PSI 評分、CURB-65 評分及CPIS 評分低于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組PSI 評分、CURB-65 評分及CPIS 評分比較（ ）Table 6 Comparison on PSI score,CURB-6 score,and CPIS score between two groups ()

表6 兩組PSI 評分、CURB-65 評分及CPIS 評分比較（ ）Table 6 Comparison on PSI score,CURB-6 score,and CPIS score between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較

兩組患者在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率的比較無顯著性差異。

3 討論

新型冠狀病毒肺炎在全球廣泛傳播，表現(xiàn)為傳染性強(qiáng)、病情變化快、對體弱人群病死率高等特點(diǎn)[13]。在西醫(yī)治療方面，雖然疫苗接種及抗病毒藥物的運(yùn)用使病毒的傳播得到了有效控制，但隨著病毒毒株的不斷變異，現(xiàn)有防治能力仍需要進(jìn)一步提高。

中醫(yī)藥防治疫病已有三千年歷史，在我國發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中，中西醫(yī)結(jié)合防治新型冠狀病毒肺炎得到了大力提倡。新型冠狀病毒肺炎可歸屬于中醫(yī)領(lǐng)域“瘟疫”“溫病”“疫病”的范疇，其基本病機(jī)包括“濕、熱、毒、虛、瘀”5 個(gè)方面[14-15]。這與新型冠狀病毒肺炎患者免疫能力低下、炎癥反應(yīng)顯著、凝血功能障礙的特點(diǎn)相一致。赤芍、黃芪和補(bǔ)骨脂是補(bǔ)肺活血膠囊的主要組成，該中成藥具有補(bǔ)氣活血、固腎益肺的功效，除此之外，該中成藥抑制了機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)重癥肺炎患者康復(fù)[3]，改善心肺疾病患者證屬氣虛血瘀證患者的臨床癥狀[4,16]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合服用補(bǔ)肺活血膠囊能夠促進(jìn)新型冠狀病毒肺炎患者肺部病灶的吸收，縮短核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)，緩解患者臨床癥狀，減少住院天數(shù)。

肺炎PSI 評分、CURB-65 評分及CPIS 評分被認(rèn)為能夠有效幫助醫(yī)生評估肺炎患者的病情嚴(yán)重程度、死亡率及感染程度[17-19]。PSI 評分系統(tǒng)因其包含了患者基礎(chǔ)疾病等方面的評估，能夠比較全面反應(yīng)患者入院時(shí)病情嚴(yán)重程度，可與SOFA 評分、CURB-65 評分一同預(yù)測患者預(yù)后，評估28 d 患者死亡率[17]。因新型冠狀病毒肺炎在老年人中轉(zhuǎn)重癥率較高，本研究納入CPIS 評分幫助評估感染程度，研究表明，CPIS 評分可以協(xié)同炎癥指標(biāo)一同評估患者感染情況，獨(dú)立危險(xiǎn)因素作為急性呼吸窘迫綜合征并發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的不良預(yù)后[18]。研究結(jié)果顯示，在治療前，治療組與對照組患者PSI 評分、CURB-65 評分及CPIS 評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，患者各項(xiàng)評分較治療前明顯下降，且治療組比對照組下降更顯著，說明治療有效。

免疫炎癥是新型冠狀病毒肺炎的主要病理特點(diǎn)。當(dāng)機(jī)體免疫失衡時(shí)，病毒極易入侵，被病原相關(guān)分子識別，從而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。上海市112 例新型冠狀病毒肺炎患者中，白細(xì)胞降低者45.54%，淋巴細(xì)胞降低患者所占比例為46.43%，C 反應(yīng)蛋白增高患者所占比例為75.00%[14]。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在1 099 例新冠患者臨床分析中，淋巴細(xì)胞下降的患者比例達(dá)到82.1%[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎患者CRP 顯著高于正常值，而WBC、NEUT%、LYMPH%則處于較低水平，提示患者免疫力低下，炎癥反應(yīng)顯著。治療后，患者CRP 明顯降低，WBC、NEUT%、LYMPH%水平升高，且服用補(bǔ)肺活血膠囊的患者CRP 降低更明顯，WBC、NEUT%、LYMPH%水平升高也更顯著，表明補(bǔ)肺活血膠囊能有效提高患者免疫力，從而抑制炎癥反應(yīng)。

新型冠狀病毒肺炎與死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，凝血功能障礙是其主要臨床特征之一[15]。一方面，炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血小板激活及凝血異常，另一方面，由于COVID-19 患者的肺部病變造成機(jī)體不同程度的缺氧[21-22]，使血管內(nèi)纖維蛋白沉積增加，也易形成血液高凝狀態(tài)[23-24]。血液高凝狀態(tài)促進(jìn)微血管內(nèi)血栓的形成，激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放前炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥加重。APTT 和PT 分別是監(jiān)測內(nèi)源凝血系統(tǒng)和外源凝血系統(tǒng)的有效指標(biāo)。APTT 和PT 縮短提示血栓性疾病和血栓前狀態(tài)。D-二聚體是纖溶系統(tǒng)有序分解血栓產(chǎn)生的一種可溶性纖維蛋白原降解產(chǎn)物，是凝血和纖溶激活過程的一個(gè)標(biāo)志物[25]。D-二聚體水平升高說明存在高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)，與全身的高凝狀態(tài)和靜脈血栓栓塞的形成相關(guān)[26]。新型冠狀病毒肺炎患者常伴隨有D-二聚體升高、APTT 減少[27]。有研究顯示COVID-19 中風(fēng)險(xiǎn)患者PT、APTT、D-二聚體高于低風(fēng)險(xiǎn)組，而中風(fēng)險(xiǎn)組TT低于低風(fēng)險(xiǎn)組[28-29]。本研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎患者PT、APTT、D-二聚體異常升高，TT 水平則處于較低水平。經(jīng)治療后，患者PT、APTT、D-二聚體水平降低，TT 水平升高，且服用補(bǔ)肺活血膠囊的患者效果更顯著，提示補(bǔ)肺活血膠囊具有較好的活血化瘀功效，能有效改善患者凝血功能障礙。此外，經(jīng)過兩組間的臨床療效對比發(fā)現(xiàn)，治療組的治療總有效率顯著高于對照組，說明聯(lián)合運(yùn)用補(bǔ)肺活血膠囊治療方案能夠有效提高臨床療效。

綜上所述，補(bǔ)肺活血膠囊治療新型冠狀病毒肺炎臨床療效良好，可以抑制炎癥反應(yīng)，糾正血液高凝狀態(tài)，從而縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間和住院天數(shù)，緩解患者臨床癥狀，且安全性較高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突