光動力療法與子宮頸環(huán)形電切術(shù)治療宮頸上皮內(nèi)瘤變2級的療效對比

孫俊杰 郭素杰 李洪林 岳瑩瑩 王興芬

基金項目：天津市衛(wèi)生局科技基金資助項目（2013KZ108）

作者單位：1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦科（郵編300211），2病理科

作者簡介：孫俊杰（1979），女，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤和子宮內(nèi)膜異位癥方面研究。E-mail：sunjunjie1979525@sina.com

摘要：目的 評價光動力療法與宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）治療宮頸上皮內(nèi)瘤變2級（CIN2）的療效及不良事件的發(fā)生情況。方法 40例CIN2級患者依治療方案不同分為光動力組20例和LEEP組20例，于治療后3、6及12個月進(jìn)行隨訪，比較2組患者高危型HPV病毒（HR-HPV）、陰道微生態(tài)、陰道鏡檢查和宮頸活檢情況，記錄不良事件發(fā)生情況。結(jié)果 2組間患者治療后3個月的病變逆轉(zhuǎn)、病變殘留及病變進(jìn)展構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義。光動力組治療后6個月時1例復(fù)發(fā)者和LEEP組治療后12個月時1例復(fù)發(fā)者的宮頸活檢病理均為CIN1級。2組患者治療后3、6及12個月HR-HPV轉(zhuǎn)陰率、正常陰道微生態(tài)比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。光動力組治療后3、6、12個月患者的正常陰道微生態(tài)比例呈依次增高的趨勢。在治療過程中，光動力組患者疼痛能忍受，LEEP組疼痛明顯并伴有出血；2組治療后均有陰道分泌物增多、下腹墜痛，但LEEP組有宮頸局部瘢痕形成并有1例出現(xiàn)陰道出血。結(jié)論 光動力療法治療CIN2效果較好，HR-HPV轉(zhuǎn)陰率高，對宮頸幾乎無損傷，尤其適用于有生育要求的患者。

關(guān)鍵詞：宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變；光動力療法；宮頸環(huán)形電切術(shù)

中圖分類號：R739.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231056

Comparative study on the efficacy of photodynamic therapy and loop electrosurgical excision procedure in the treatment of grade 2 cervical intraepithelial neoplasia

SUN Junjie1， GUO Sujie1， LI Honglin1， YUE Yingying1， WANG Xingfen2

1 Department of Gynecology， 2 Department of Pathology， the Second Hospital of Tianjin Medical University，

Tianjin 300211， China

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and incidence of adverse events of photodynamic therapy and loop electrosurgical excision procedure （LEEP） in the treatment of grade 2 cervical intraepithelial neoplasia （CIN2）. Methods Forty CIN2 patients were divided into the photodynamic group （20 cases） and LEEP group （20 cases） according to different treatment options. Follow ups were conducted at 3， 6 and 12 months after treatment. High-risk HPV virus （HR-HPV）， vaginal microbiota， colposcopy examination and cervical biopsy results were compared between the two groups. Adverse events were recorded. Results There was no significant difference in the composition of lesion reversal， residual lesions and progression after 3 months of treatment between the two groups of patients. After 6 months of treatment， one case relapsed in the photodynamic group， and 12 months after treatment one case relapsed in the LEEP group. Both cases of cervical biopsy pathology were CIN1 grade. There were no significant differences in the conversion rate of HR-HPV and the proportion of normal vaginal microbiota between the two groups of patients at 3， 6， and 12 months after treatment. The proportion of normal vaginal microbiota in the photodynamic group increased sequentially at 12 months after treatment compared to 3 and 6 months after treatment. During the photodynamic treatment， the pain was tolerable in the photodynamic group， while in the LEEP group， the pain was obviously accompanied by bleeding. After treatment， patients in both groups had increased vaginal discharge and lower abdominal pain， but in the LEEP group， local cervical scars formed and one case experienced vaginal bleeding. Conclusion Photodynamic therapy is effective on treating CIN2， with a high negative? conversion rate of HR-HPV and almost no damage to the cervix， especially suitable for patients with fertility requirements.

Key words： cervical intraepithelial neoplasia; photodynamic therapy; cervical circular electrocautery

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變是宮頸癌的癌前病變，由高危人乳頭瘤病毒（high risk human papillomavirus ，HR-HPV）持續(xù)感染引起［1］。根據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類（第4版），子宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）是指宮頸上皮內(nèi)瘤變1級（CIN1）；高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）是指宮頸上皮內(nèi)瘤變2級（CIN2）和3級（CIN3）、中/重度游離鱗狀上皮不典型性增生以及原位癌屬于宮頸癌前病變范疇。研究顯示，20%～30%的HSIL有可能在10年內(nèi)進(jìn)展為宮頸癌［2］。2020年WHO在《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》中提出，到2030年應(yīng)實現(xiàn)90%的宮頸癌前病變女性得到治療。國內(nèi)外的《指南》［3］和《專家共識》［4］建議子宮頸HSIL的治療方案是宮頸冷刀錐切術(shù)（CKC）和宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP），但這些為有創(chuàng)性治療，可導(dǎo)致各種近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥，并給后續(xù)妊娠和分娩帶來較大的風(fēng)險。因此，針對有生育需求或者不愿意采用手術(shù)治療的患者，選擇個體化的規(guī)范治療方法，既能消除疾病又能滿足患者的要求。CIN2為HSIL程度最輕的病癥，最易出現(xiàn)治療不足和（或）治療過度［5］，臨床治療方法也存在爭議。本研究對光動力療法和LEEP治療CIN2的療效進(jìn)行比較，分析治療效果和HR-HPV的清除情況，為臨床合理選擇CIN2的治療方式提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年5月—2022年5月就診于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦科的CIN2患者40例，年齡23～45歲，均為HR-HPV感染并經(jīng)電子陰道鏡檢查宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)為1型或2型，經(jīng)宮頸活檢病理證實為CIN2。排除標(biāo)準(zhǔn)：陰道和外陰上皮內(nèi)病變者；妊娠和哺乳期女性；合并有嚴(yán)重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病；伴有腫瘤以及精神疾病患者。依據(jù)患者所用治療方案的不同分為光動力組20例和LEEP組20例。其中光動力組患者還需要排除對紅光等激發(fā)光源過敏、卟啉癥患者或已知對卟啉、局部5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-AL A）、凝膠或溶液中任何一種成分過敏者［6］。2組年齡、吸煙（連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者）以及避孕套避孕情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方案 治療時間選擇在月經(jīng)干凈3～7 d，術(shù)前7 d禁止性生活，治療前常規(guī)行血常規(guī)、凝血常規(guī)、艾滋病、梅毒、丙肝檢查，婦科檢查和陰道微生態(tài)檢查。治療后均囑患者禁性生活、盆浴和游泳3個月，3個月后采用避孕套避孕。（1）LEEP組?；颊呷“螂捉厥?，常規(guī)消毒鋪無菌巾，放置窺器，消毒宮頸及陰道，充分暴露宮頸，使用盧格氏碘液對宮頸進(jìn)行碘試驗，明確宮頸病變范圍。使用2%鹽酸利多卡因注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司）于宮頸的3點(diǎn)和9點(diǎn)位置局部麻醉后，使用ModelHF-120高頻電刀（深圳金科威實業(yè)有限公司）切除病灶。根據(jù)宮頸及病灶的實際情況選擇大環(huán)、中環(huán)或小環(huán)，切除范圍應(yīng)包括病灶邊緣外0.5～1 cm，錐高1～2 cm，球形電極電凝止血，觀察無出血，宮頸創(chuàng)面涂抹紅霉素眼膏（北京雙吉制藥有限公司）。將切下的宮頸組織標(biāo)記后用10%甲醛固定后進(jìn)行病理檢查。（2）光動力組。參照文獻(xiàn)［6］，按照藥物配制、敷藥和照光3個步驟進(jìn)行。注意宮頸管和宮頸表面同時敷藥和照光，宮頸管使用LD-600C半導(dǎo)體激光治療儀照射，宮頸表面使用LED-IIB型光動力治療儀進(jìn)行照射，能量密度80～150 J/cm2，功率密度80 mW/cm2，照光時間30 min±5 min，每7～14 d 1次，共6次。

1.3 治療效果判定 2組患者治療后3、6及12個月隨訪。隨訪時間為非月經(jīng)期，治療結(jié)束后3個月進(jìn)行宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）、HR-HPV、陰道微生態(tài)化驗、陰道鏡檢查和宮頸活檢。若未發(fā)現(xiàn)宮頸病變定義為病變逆轉(zhuǎn)，若為CIN1或CIN2定義為病變殘留，若為CIN2—3或CIN3定義為病變進(jìn)展。治療結(jié)束后6、12個月進(jìn)行宮頸TCT、HPV、陰道微生態(tài)化驗，如果TCT結(jié)果異常（無明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞ASCUS及以上）和HR-HPV陽性，需再次行陰道鏡檢查和宮頸活檢，CIN1、CIN2或CIN3均定義為復(fù)發(fā)。不良事件包括術(shù)中疼痛、術(shù)中術(shù)后出血、陰道分泌物增多和陰道排液、外陰陰道燒灼感、下腹墜痛。

1.4 陰道微生態(tài)評價 正常陰道微生態(tài)為陰道菌群的密集度Ⅱ—Ⅲ級、多樣性Ⅱ—Ⅲ級、優(yōu)勢菌為乳桿菌、陰道pH值為3.8～4.5、清潔度為Ⅰ—Ⅱ度、乳桿菌功能正常（即H2O2陽性）、白細(xì)胞酯酶等陰性。當(dāng)上述指標(biāo)任何一項出現(xiàn)異常，即為陰道微生態(tài)失調(diào)狀態(tài)［7］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以[[x] ±s

]表示，2組均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例或例（%）表示，2組間比較采用χ2或校正χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果比較 治療后3個月，光動力組3例患者病變殘留，繼續(xù)補(bǔ)充3次光動力治療后病變逆轉(zhuǎn)；LEEP組1例患者病變殘留，繼續(xù)補(bǔ)切1次后病變逆轉(zhuǎn)。2組治療后3個月效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。光動力組在治療后6個月時有1例復(fù)發(fā)，LEEP組在治療后12個月時有1例復(fù)發(fā)；后續(xù)采用觀察或藥物治療，密切隨訪。

2.2 2組患者治療前后宮頸情況 2組治療前陰道鏡下宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)為1型（宮頸鱗柱交界完全可見）或2型（宮頸鱗柱交界部分可見，打開宮頸口后完全可見），醋酸試驗可見白色上皮，碘試驗不著色（呈淺棕色或黃色），見圖1；宮頸活檢病理結(jié)果為CIN2級，免疫組化染色P16（+），見圖2。治療后3個月，2組病變逆轉(zhuǎn)患者陰道鏡下光動力組宮頸無瘢痕，而LEEP組可見宮頸局部瘢痕形成，醋酸試驗2組均未見白色上皮，碘試驗2組均著色（呈棕黑色），見圖1；宮頸活檢病理結(jié)果為宮頸慢性炎癥，見圖2。光動力組治療后6個月時1例復(fù)發(fā)和LEEP組治療后12個月時1例復(fù)發(fā)者均為TCT和HR-HPV異常，宮頸活檢病理均為CIN1級。

2.3 2組患者治療后HR-HPV檢測結(jié)果比較 2組患者治療后3、6及12個月HR-HPV轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.4 2組患者治療后陰道微生態(tài)檢測結(jié)果比較 2組患者治療后3、6及12個月正常陰道微生態(tài)比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。LEEP組治療后12個月相比治療后3、6個月正常陰道微生態(tài)比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義；光動力組治療后3、6、12個月正常陰道微生態(tài)比例呈依次增高的趨勢（P＜0.05），見表4。

2.5 2組患者不良事件發(fā)生情況 術(shù)中不良反應(yīng)：光動力組照光過程中患者能感覺疼痛，但均能忍受，LEEP組疼痛明顯并有出血現(xiàn)象，出血量在0～20 mL。不良事件：光動力組主要為陰道分泌物增多、下腹墜痛、外陰及陰道燒灼感，均可耐受，無患者因不良事件而停止治療；LEEP組主要為陰道排液和少量陰道出血、下腹墜痛、陰道分泌物增多、宮頸局部瘢痕形成，其中1例在術(shù)后7 d脫痂時出現(xiàn)陰道大出血，行陰道填塞壓迫止血后血止。

3 討論

針對宮頸HSIL中的CIN2的過度治療或治療不足一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。臨床可根據(jù)病理和P16免疫組化檢測結(jié)果來分流治療，P16（+）按照HSIL進(jìn)行手術(shù)處理，P16（-）按照LSIL進(jìn)行觀察。然而，有生育需求的患者既擔(dān)心手術(shù)造成的宮頸損傷會影響到生育，又擔(dān)心觀察過程中錯失治療時機(jī)導(dǎo)致疾病進(jìn)展。因此，無創(chuàng)或微創(chuàng)的方法治療CIN2成為一種迫切的臨床需要。

光動力療法是一種高度選擇性的藥械結(jié)合微創(chuàng)治療技術(shù)，利用特定光敏劑選擇性濃集于生長異常、增生活躍的組織，在光源及氧的參與下產(chǎn)生活性氧（ROS），過量的ROS可以通過對細(xì)胞內(nèi)生物大分子（如蛋白質(zhì)、脂類、RNA和DNA）的氧化損傷作用，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死，發(fā)揮治療效果［6］。宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變局限于基底膜以上的上皮層內(nèi)，為3～20個細(xì)胞層，但通常約為10個細(xì)胞層，厚度為2～3 mm，而光動力效應(yīng)作用深度為2～3 mm，最深可達(dá)到8 mm，能夠清除宮頸上皮層內(nèi)病灶，從而起到治療作用。Qu等［8］研究顯示，光動力治療HSIL患者中，總病變消退率為89.58%。Li等［9］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，光動力療法較其他療法（CO2激光、手術(shù)、冷凍等）治療宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變消退率更高，復(fù)發(fā)率更低。本研究結(jié)果亦顯示，2組患者治療后3個月效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明光動力治療CIN2能達(dá)到與LEEP同樣的治療效果。雖然光動力療法可以同時治療宮頸表面和宮頸管，但其用于CIN2的治療是新的應(yīng)用，缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照試驗證據(jù)支持。為避免治療不足延誤最佳治療時機(jī)對患者造成更大的傷害，本研究選擇宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)為1型和2型的患者，CIN2病變的治療過程在可控范圍，便于隨訪和觀察［6］。本研究還發(fā)現(xiàn)，2組均有病變殘留甚至復(fù)發(fā)，可能與治療范圍不足（LEEP切除的范圍或者光動力治療敷藥照光的范圍不夠大，未完全覆蓋病灶或亞臨床病灶）或HR-HPV的持續(xù)感染有關(guān)。

光動力療法在清除CIN病灶的同時可以清除HPV和減少HPV再感染。有研究發(fā)現(xiàn)，光動力治療HSIL合并HR-HPV感染患者后3個月HR-HPV的清除率為79.17%［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后光動力組HR-HPV的轉(zhuǎn)陰率隨著時間的延長雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但呈增加趨勢。其可能的機(jī)制：（1）光動力療法靶向誘導(dǎo)CIN的病變細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死，阻止HPV病毒復(fù)制。（2）光動力療法可引起病變細(xì)胞釋放損傷相關(guān)的分子模式危險信號分子并促進(jìn)急性炎癥反應(yīng)發(fā)生，增加局部免疫細(xì)胞的數(shù)量，誘發(fā)和調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)，提高機(jī)體抗病毒能力［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，光動力療法還能夠改善并恢復(fù)正常陰道微生態(tài)環(huán)境，這可能也是有助于HPV的清除和防止HPV再感染的機(jī)制之一。研究表明，HPV的持續(xù)性感染與陰道微生態(tài)失衡有關(guān)，從而使HPV感染概率增加且清除延遲［11］。因此，正常陰道微生態(tài)環(huán)境是防止HPV感染的重要環(huán)境因素。

研究顯示，與LEEP的近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥相比，光動力療法不會造成子宮頸基質(zhì)破壞，進(jìn)而引起子宮頸結(jié)構(gòu)不全和宮頸粘連、局部瘢痕形成，具有不良反應(yīng)少、可重復(fù)治療等特點(diǎn)［12-13］。對于合并有外陰和陰道上皮內(nèi)病變、宮頸較小無法進(jìn)行宮頸錐切術(shù)以及宮頸錐切術(shù)后切緣陽性或復(fù)發(fā)的患者，光動力療法也是一種很好的治療選擇，光動力療法有可能成為CIN2甚至部分CIN3的主要治療方案之一。

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（2023-07-16收稿 2023-11-29修回）

（本文編輯 陸榮展）