痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

姚歡 邱明山 李依寒 陳進(jìn)春

【摘 要】 隨著免疫學(xué)研究的深入，免疫炎癥反應(yīng)在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中的重要作用得到重視。研究顯示，尿酸鹽晶體可通過中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式，激活固有免疫應(yīng)答。此外，尿酸鹽晶體參與的T細(xì)胞亞群比例失衡、特定細(xì)胞因子的異常表達(dá)、B細(xì)胞介導(dǎo)的異常體液免疫應(yīng)答，在本病的發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用。綜述固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用，旨在為進(jìn)一步研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；免疫細(xì)胞；體液免疫；細(xì)胞免疫；免疫球蛋白；研究進(jìn)展；綜述

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是由尿酸代謝紊亂導(dǎo)致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）及尿酸鹽晶體（monosodium urate crystals，MSU）堆積在關(guān)節(jié)和周圍組織而引起的炎癥性關(guān)節(jié)炎，與飲食習(xí)慣、環(huán)境、遺傳等因素相關(guān)。GA發(fā)病率逐年上升，有研究統(tǒng)計(jì)全球發(fā)病率為0.1%～10.0%［1］，

楊麗華等［2］統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，我國GA患病率為0.03%～10.47%，且不同地域、性別等存在明顯差異。GA臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)或組織紅腫疼痛，若失于規(guī)律診療，日久不愈可致關(guān)節(jié)畸形，甚至累及腎臟，引發(fā)心腦血管疾病等。

“代謝-免疫-炎癥”中各分子相互影響導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作及疾病發(fā)展，故GA也開始被定義為自身免疫性炎性疾病。研究認(rèn)為，尿酸可作為參與免疫系統(tǒng)細(xì)胞損傷的病理生理因素，當(dāng)尿酸聚集在關(guān)節(jié)或其他組織中形成MSU時(shí)可募集大量中性粒細(xì)胞進(jìn)入局部組織，并刺激產(chǎn)生多種炎癥因子，有助于觸發(fā)固有免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答［3］。固有免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答相互配合在GA發(fā)病與自我緩解過程中發(fā)揮作用，同時(shí)腸道菌群、骨代謝異常等因素也參與本病的發(fā)生［4］。本文對GA發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步臨床研究提供參考。

1 固有免疫在GA發(fā)病中的作用

固有免疫反應(yīng)是機(jī)體抵御病原體侵襲的第一道防線，固有免疫細(xì)胞的浸潤驅(qū)動(dòng)最初的炎癥。MSU可通過中性粒細(xì)胞（PMN）、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體（PPR）識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP），激活固有免疫應(yīng)答［5］。

1.1 固有免疫細(xì)胞在GA發(fā)病中的作用

1.1.1 中性粒細(xì)胞 因受影響區(qū)域的快速積累和激活，PMN被認(rèn)為是產(chǎn)生急性劇烈炎癥的主要參與者之一。GA急性誘發(fā)時(shí)，沉積的MSU可誘導(dǎo)PMN至關(guān)節(jié)局部并激活NOD樣受體家族3（NLRP3）炎性小體，從而產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-1β，也可使核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）過度激活而生成大量IL-6等，這些細(xì)胞因子協(xié)同作用，促進(jìn)PMN與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附［6］；此外，PMN被破壞時(shí)還可在局部釋放蛋白酶造成組織損傷，加重關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。GA發(fā)生、發(fā)展與PMN經(jīng)歷中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）過程亦密切相關(guān)［7］。JEONG等［8］研究發(fā)現(xiàn)，MSU誘導(dǎo)的NETs可以聚集抗炎反應(yīng)，而聚集的NETs能通過降解IL-1β和IL-6抑制炎癥反應(yīng)，表明PMN和NETs在GA的發(fā)展和緩解起重要作用。

1.1.2 單核/巨噬細(xì)胞 尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，可作為DAMP刺激組織駐留的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)的促炎介質(zhì)。MSU可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，促進(jìn)趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1等的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞進(jìn)入滑膜組織參與GA急性發(fā)作［9］；巨噬細(xì)胞受MSU刺激后產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），抑制NF-κB、NLRP3炎性小體通路，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10表達(dá)，減少促炎細(xì)胞因子IL-1β分泌而誘導(dǎo)炎癥消退，這可能是GA急性發(fā)作與自我緩解的機(jī)制之一［10］。XU等［11］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，天然促腎上腺皮質(zhì)激素可通過下調(diào)MSU刺激巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β等促炎因子和黃嘌呤脫氫酶的表達(dá)，及促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的極化緩解急性痛風(fēng)小鼠關(guān)節(jié)炎癥。

1.1.3 肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞是炎癥過程中早期出現(xiàn)的細(xì)胞，經(jīng)過抗原的刺激會(huì)在肥大細(xì)胞膜上出現(xiàn)抗原-抗體反應(yīng)。肥大細(xì)胞在C5a、C3a、IL-1的作用下釋放組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)，從而活化PMN，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷，通過控制炎癥細(xì)胞凋亡促進(jìn)炎癥反應(yīng)的持續(xù)［12］。REBER等［13］研究表明，肥大細(xì)胞可以增強(qiáng)注射MSU晶體后小鼠的急性組織腫脹，其中肥大細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β在其早期階段起重要作用；且在痛風(fēng)急性發(fā)作的滑液中發(fā)現(xiàn)了類胰蛋白酶和組胺，這些肥大細(xì)胞相關(guān)介質(zhì)平素儲(chǔ)存在肥大細(xì)胞顆粒中，在肥大細(xì)胞被激活時(shí)釋放；此外，選擇性消耗滑液中的肥大細(xì)胞可減少M(fèi)SU誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)急性炎癥，這些結(jié)果表明，肥大細(xì)胞激活發(fā)生在GA急性發(fā)作期。

1.1.4 NK細(xì)胞 有研究發(fā)現(xiàn)，GA患者血清中的NK細(xì)胞顯著減少，表明其參與GA發(fā)病的免疫反應(yīng)［14］。高立超［15］研究證實(shí)，血尿酸升高及MSU刺激可引起NK細(xì)胞亞群、受體的表達(dá)異常，急性期GA患者外周血中的NK細(xì)胞數(shù)量減少，考慮與MSU刺激產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子IL-6水平的升高有關(guān)。NK細(xì)胞還會(huì)分泌IL-10等抗炎細(xì)胞因子，以減少過度的炎癥反應(yīng)。NK細(xì)胞在增強(qiáng)或減弱GA炎癥方面的作用或與固有免疫細(xì)胞間的相互作用有關(guān)，巨噬細(xì)胞釋放的IL-12、IL-18也可以促進(jìn)NK細(xì)胞活化，NK細(xì)胞分泌的γ干擾素也可促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，還可分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10等控制炎癥反應(yīng)。有研究證實(shí)，CD4+ iNKT細(xì)胞可遷移至炎癥部位控制GA發(fā)展，還可通過促進(jìn)脂肪組織中M2型巨噬細(xì)胞的極化，控制MSU誘導(dǎo)的炎癥［16］。

1.2 固有免疫分子在GA發(fā)病中的作用

1.2.1 細(xì)胞因子 MSU晶體通過刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生引起炎癥。MSU可被Toll受體（TLRs）識(shí)別，激活的TLRs可活化IL-1受體等，激活核轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)IL-1β等基因的表達(dá)，產(chǎn)生大量與免疫炎癥有關(guān)的IL-1β、TNF-α等炎性細(xì)胞因子，激活相關(guān)免疫信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥浸潤并驅(qū)動(dòng)GA炎癥的持續(xù)性。TLR2/TLR4介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控炎癥因子IL-1β的產(chǎn)生是GA炎癥發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，抑制IL-1可改善GA的炎癥反應(yīng)及控制尿酸濃度［17-20］。IL-6通過JAK/STAT信號(hào)通路參與MSU誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的激活，并隨后由固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-1；此外，ATP激活其受體P2X7R，導(dǎo)致細(xì)胞去極后亦可激活NLRP3信號(hào)通路，NLRP3促進(jìn)趨化因子及多種促炎細(xì)胞因子的成熟，均在GA的炎癥誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用［21-23］。王思齊等［24］分析急性GA患者炎癥因子與疼痛的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，血清IL-1β、IL-6等水平與患者的疼痛程度有較好的相關(guān)性，臨床可結(jié)合上述指標(biāo)判斷GA的病情程度。

1.2.2 補(bǔ)體成分 補(bǔ)體系統(tǒng)缺失可降低痛風(fēng)性炎癥反應(yīng)，因此，補(bǔ)體系統(tǒng)亦是痛風(fēng)的一個(gè)重要因子。有研究發(fā)現(xiàn)，MSU表面包被著補(bǔ)體成分，能夠激活補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑和旁路途徑。CHERIAN等［25］在痛風(fēng)性晶體表面發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3的存在，證實(shí)了MSU可致補(bǔ)體C3激活。宣小芳等［26］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體C3與骨形成標(biāo)志物P1NP呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)體C3或通過抑制成骨細(xì)胞活性，影響正常骨代謝等過程參與GA患者的骨關(guān)節(jié)損害。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體C3、C4水平的升高與尿酸及炎癥指標(biāo)存在直接聯(lián)系，經(jīng)過治療后，可降低患者機(jī)體免疫水平及尿酸的生成，促進(jìn)尿酸排泄［27］。在缺乏補(bǔ)體C6成分的小鼠中發(fā)現(xiàn)MSU誘發(fā)痛風(fēng)的發(fā)病程度明顯下降，表明補(bǔ)體系統(tǒng)在GA的發(fā)病中起重要作用。

2 適應(yīng)性免疫在GA發(fā)病中的作用

固有免疫與GA早期的炎癥誘導(dǎo)及啟動(dòng)密切相關(guān)，近期研究證實(shí)，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫與B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫與GA的病程發(fā)展亦密切相關(guān)。

2.1 細(xì)胞免疫應(yīng)答在GA發(fā)病中的作用 T細(xì)胞的正常功能可維持機(jī)體的免疫平衡，其異常功能通常與自身免疫攻擊有關(guān)。有研究表明，GA中存在幾個(gè)T細(xì)胞亞群及其特征性細(xì)胞因子的異常表達(dá)，目前研究已證實(shí)，Th17/Treg比例在GA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［28］。DAI等［29］研究發(fā)現(xiàn)，GA模型大鼠Th17/Treg比值的最低水平與踝關(guān)節(jié)腫脹最嚴(yán)重的時(shí)間一致，可能與血液循環(huán)中的IL-6、IL-1β等促炎細(xì)胞因子影響Treg及Th17的分化有關(guān)。血清Treg的降低與TGF-β1的下降平行，TGF-β1可阻止招募白細(xì)胞和釋放炎癥細(xì)胞因子，與GA的緩解有關(guān)。Th17細(xì)胞的特征為IL-17細(xì)胞因子的產(chǎn)生，IL-17可間接促進(jìn)PMN募集；Th17細(xì)胞分泌的TNF-α和GM-CSF也有助于PMN的募集、活化，共同介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［30］。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，半糖凝集素-9通過在炎癥部位維持局部抗炎Treg種群，同時(shí)消除MSU誘導(dǎo)的Th17數(shù)量增加，從而保持Th17/Treg平衡，在調(diào)節(jié)與GA相關(guān)的急性炎癥和消退方面起重要作用［31］。LUO等［32］首次提出外周Th22細(xì)胞和血清IL-22在急性GA患者中顯著上調(diào)，但在痛風(fēng)中的作用尚未明確，需進(jìn)一步研究闡明。

2.2 體液免疫應(yīng)答在GA發(fā)病中的作用 在MSU誘導(dǎo)的GA發(fā)病機(jī)制中，B細(xì)胞并不直接與MSU相互作用，而是通過免疫球蛋白與MSU結(jié)合發(fā)揮免疫效應(yīng)。KANEVETS等［33］研究表明，從注射MSU小鼠收集的血清中含有與MSU結(jié)合的抗體，85%的結(jié)合抗體是IgM抗體，14%是IgG抗體。炎癥早期，MSU與IgG Fab片段結(jié)合成IgG-MSU復(fù)合物后可被白細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的IgG Fc受體識(shí)別并吞噬，且IgG可增強(qiáng)吞噬作用、促進(jìn)釋放溶酶體酶，加重炎癥反應(yīng)。B細(xì)胞產(chǎn)生的IgM抗體在體外可顯著促進(jìn)尿酸沉淀形成炎癥晶體。CHHANA等［34］證實(shí)，MSU晶體沉淀需要完整的IgM結(jié)構(gòu)。IgM復(fù)合物可觸發(fā)補(bǔ)體結(jié)合，補(bǔ)體固定過程中釋放過敏毒素，加重炎癥反應(yīng)［35］。IgA參與痛風(fēng)發(fā)病的關(guān)節(jié)內(nèi)部炎性反應(yīng)，與病原菌特異性結(jié)合加重疾病進(jìn)展。此外，免疫球蛋白水平的升高促進(jìn)細(xì)胞膜上的抗原-抗體反應(yīng)，導(dǎo)致一系列的炎癥變化，如細(xì)胞聚集和毛細(xì)血管壁滲透性增加，加劇病情進(jìn)展［36］。

3 小 結(jié)

GA是由嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致MSU沉積引起的常見關(guān)節(jié)病，其發(fā)病與HUA密切相關(guān)。但GA的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床中許多HUA患者終身不發(fā)展為GA，一些GA患者發(fā)作時(shí)血尿酸水平正常，故HUA與GA之間存在相應(yīng)的免疫橋梁。既往研究已證實(shí)，MSU通過不同途徑刺激免疫細(xì)胞分泌IL-1β參與GA發(fā)病，主要涉及與炎癥有關(guān)的NLPR3炎癥因子和TLR2/TLR4介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路。近年研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞亞群的異常表達(dá)及關(guān)節(jié)滑膜炎癥的免疫微環(huán)境在GA的發(fā)生、發(fā)展中亦扮演重要角色，它們通過多種炎癥因子、信號(hào)通路及與免疫細(xì)胞間的相互作用參與其中。但以MSU為刺激信號(hào)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)不能完全解釋臨床僅部分HUA患者會(huì)發(fā)展為GA的現(xiàn)象，打破局部免疫微環(huán)境的平衡誘發(fā)GA的因素亦待進(jìn)一步研究，這些問題的明確將為GA的預(yù)防和治療提供新的切入點(diǎn)。

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收稿日期：2023-10-25；修回日期：2023-12-18