慢性心衰患者不同中醫(yī)證型與心率變異性的相關性研究

李少霞 關美蓮 聶雨欣 陳婷婷 雷振忠 李國巖△

（1.廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院，廣東 佛山 528000；2.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510000）

心力衰竭（HF）是由于各種原因引起的心臟內(nèi)膜結構或功能的異常，從而導致心臟的收縮或舒張（心室充盈或射血）等功能出現(xiàn)障礙，進一步發(fā)作形成一組復雜的臨床綜合征［1］，臨床表現(xiàn)可見乏力、呼吸困難及液體潴留。隨著人口老齡化進一步加深以及人們壽命的延長，心衰患病率居高不下，盡管心衰的現(xiàn)代治療手段已有長足的進步，但其發(fā)病、再住院和死亡的概率仍然處于高位［2］。心臟自主神經(jīng)病變是心力衰竭患者發(fā)病加劇和死亡率增加的主要因素［3-4］。心率變異性（HRV）即心臟跳動周期差異改變，是用于評估心臟自主神經(jīng)病變的主要臨床指標，它受神經(jīng)-體液因素的共同調(diào)控，可反映交感-迷走神經(jīng)之間的動態(tài)平衡［5］，能使心臟在搏動期間存在幾十毫秒的差異波動［6］。對心力衰竭患者進行心率變異性測定，能反映機體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的狀態(tài)變化，為心力衰竭的臨床診斷提供有價值的參考。

心衰可歸屬中醫(yī)學“心痹”“心悸”“積聚”“水腫”“痰飲”等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)學認為，心衰的病因主要在心氣、心陽過于虧虛，血脈停滯不行，最終導致水飲內(nèi)停［7］。有研究［8］認為，HRV與中醫(yī)中的寒、熱、虛、實證等因素具有相關性，反映交感神經(jīng)活性的低頻功率升高與熱證、陽證相關，反映迷走神經(jīng)活性的高頻功率增加與寒證、陰證相關，這種相關性在冠心?。?］、高血壓?。?0］中得以證實。

目前，氣陰兩虛證型及陽虛水泛證型的HF患者的心功能與HRV等指標之間的相關關系未得到清楚的闡明。因此，本研究納入符合慢性心力衰竭中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證和陽虛水泛證者，觀察其與HRV 等指標相關性，以期從心衰氣陰兩虛證、陽虛水泛證闡明病變規(guī)律，并為心衰心臟自主神經(jīng)病變提供新的臨床預測指標。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 研究納入患者西醫(yī)心衰診斷符合《2018 中國心力衰竭診斷和治療指南》中診斷標準［11］。中醫(yī)診斷標準參考心血管科臨床路徑診療方案的中醫(yī)證型。納入標準：符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；NYHA心功能的分級在Ⅱ級及以上［12］；EF 值＜50%；中醫(yī)辨證為氣陰虛血瘀水停證或氣陽虛血瘀水停證；年齡45～80 歲；所有患者均完善性別、年齡、身高、體質量、吸煙史的信息采集，以及24 h 動態(tài)心電圖、心臟彩超、B 型利鈉肽（BNP）、血生化及血常規(guī)等相關指標的采集；若有多次住院患者，使用首次診斷為心衰住院期間的檢查數(shù)據(jù)。排除標準：非竇性心律（如心房顫動、心房撲動）或患者為永久心臟起搏器植入術后；出現(xiàn)病態(tài)竇房結綜合征或者為房室傳導阻滯者；出現(xiàn)嚴重肝腎功能損害、合并甲狀腺功能亢進或為腫瘤以及嚴重急性感染等者；合并自主神經(jīng)疾?。ㄈ绺昶诰C合征）者；資料不完整者，辨證分型不合理或缺乏辨證依據(jù)者。

1.2 臨床資料 納入2018 年1 月至2022 年6 月期間，在我院住院和門診158 例診斷為慢性心力衰竭的患者為研究對象。按中醫(yī)辨證分型分為氣陰兩虛證型者77 例和陽虛水泛證型者81 例。其中氣陰兩虛證組男性39 例，女性38 例；年齡（69.74±12.98）歲；體質量（61.29±10.98）kg；吸煙史28 例；合并冠心病37 例，高血壓病39 例，糖尿病34 例。陽虛水泛證組男性41 例，女性40 例；年齡（66.19±16.28）歲；體質量（64.65±10.77）kg；吸煙史27 例；合并冠心病44 例，高血壓病34 例，糖尿病44 例。各組中醫(yī)證型患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標 1）基線資料：采集并比較患者的性別、年齡、身高、體質量、吸煙史等。2）生化指標：采集并比較患者的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（GHb）。3）心臟彩超指標：采集并比較患者的左心房內(nèi)徑，右心室內(nèi)徑，左室舒張末內(nèi)徑，左室收縮末內(nèi)徑以及左室射血分數(shù)。4）心電指標：采集并比較DC、HRV 等相關心電指標。代謝物的檢測和熱圖繪制：篩選差異代謝物，對GC-MS 采集后的數(shù)據(jù)運用正交-偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）方法。結合了單因素方差分析的P 值，并根據(jù)以下條件進行篩選：VIP 值大于1 且P值小于0.05［13］。再采用GraphPad prism 9.3 軟件進行數(shù)據(jù)的整理、總結，并繪制出相關代謝物的熱圖。

1.4 統(tǒng)計學處理 對于數(shù)據(jù)的分析與歸納，利用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件，若符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，并采用LSD-t檢驗進行兩兩之間的比較，若出現(xiàn)不符合正態(tài)分布的計量資料，則采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用構成比的形式進行表示，組間比較利用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 不同中醫(yī)證型患者基線資料比較 見表1。兩組中醫(yī)證型患者基線資料均無明顯差異（均P＞0.05）。

表1 比較不同中醫(yī)證型患者基線資料

2.2 不同中醫(yī)證型患者生化指標水平比較 見表2。兩組中醫(yī)證型患者的TC、TAG、GHb、HDL-C、LDL-C、BNP水平等均無明顯差異（均P＞0.05）。

表2 不同中醫(yī)證型患者生化指標水平比較（±s）

表2 不同中醫(yī)證型患者生化指標水平比較（±s）

證型氣陰兩虛陽虛水泛n 77 81 TC 3.76±0.35 3.89±0.37 TAG 3.86±0.29 3.68±0.27 HDL-C 1.06±0.11 0.99±0.12 LDL-C 3.76±0.33 4.01±0.39 GHb（%）6.73±0.62 6.81±0.67 BNP 1 588.56±134.63 1 540.63±126.55

2.3 不同中醫(yī)證型患者心臟彩超指標比較 見表3。兩組中醫(yī)證型患者左心房內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、左室射血分數(shù)無明顯差異（均P＞0.05）；氣陰兩虛證患者的左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑顯著小于陽虛水泛證患者（P＜0.05）。

表3 不同中醫(yī)證型患者心臟彩超指標比較（±s）

表3 不同中醫(yī)證型患者心臟彩超指標比較（±s）

注：與氣陰兩虛患者比較，*P ＜0.05，下同。

證型n氣陰兩虛陽虛水泛77 81左心房內(nèi)徑（mm）42.18±7.18 43.75±6.21右心室內(nèi)徑（mm）20.78±5.44 21.56±5.91左室舒張末內(nèi)徑（mm）51.50±7.26 59.44±11.09*左室收縮末內(nèi)徑（mm）35.35±12.36 44.98±12.41*左室射血分數(shù)（%）49.8±7.34 48.5±8.38

2.4 不同中醫(yī)證型患者心電指標比較 見表4。陽虛水泛證患者的SDANN、R-MSSDV 顯著低于氣陰兩虛患者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組中醫(yī)證型患者的SDNN、SDNN Index、PNN50 指標均無明顯差異（均P＞0.05）。

表4 不同中醫(yī)證型患者心電指標比較（±s）

表4 不同中醫(yī)證型患者心電指標比較（±s）

證型氣陰兩虛陽虛水泛n 77 81 SDNN（ms）70.2±7.9 74.5±8.4 SDANN（ms）69.2±6.3 61.5±6.8*SDNN Index（ms）43.0±4.7 35.5±3.8 R-MSSDV（ms）46.0±4.5 37.0±3.8*PNN50 8.2±0.79 7.8±0.65

2.5 不同心功能分級患者心電指標比較 見表5。按照心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級進行證型的研究。在心功能Ⅱ級、Ⅲ級中，各個指標在兩組中醫(yī)證型患者中差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在心功能Ⅳ級患者中，兩組中醫(yī)證型患者在R-MSSDV 的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其余HRV 指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 不同心功能分級患者心電指標比較（±s）

表5 不同心功能分級患者心電指標比較（±s）

心功能心功能Ⅱ級n心功能Ⅲ級心功能Ⅳ級證型氣陰兩虛陽虛水泛氣陰兩虛陽虛水泛氣陰兩虛陽虛水泛23 25 31 36 22 21 SDNN（ms）91.2±9.7 89.0±9.0 69.3±6.7 73.6±7.9 59.5±6.9 64.8±7.3 SDANN（ms）154.6±13.9 151.8±14.3 101.6±10.9 99.7±10.0 91.8±9.4 89.3±9.3 SDNN Index（ms）47.2±4.14 44.5±4.25 33.3±3.26 36.5±3.65 31.6±3.57 29.9±3.22 R-MSSDV（ms）50.3±6.2 47.0±5.9 33.6±4.6 31.8±4.7 31.9±2.4 22.3±2.3*PNN50 5.8±0.5 6.1±0.5 8.2±0.8 7.9±0.7 8.9±0.8 8.4±0.8

2.6 血清代謝組學的測定 見圖1、表6。對兩種中醫(yī)證型的心律失常患者進行血清代謝組學的研究，發(fā)現(xiàn)以下代謝物在氣陰兩虛和陽虛水泛的證型比較中存在差異表達：脯氨酸、乙酰糖蛋白、3-羥基丁酸和氧化三甲胺。這些差異表達的代謝物可以成為區(qū)分心律失?；颊邭怅巸商摵完柼撍鹤C型的潛在標記物。

圖1 不同中醫(yī)證型代謝組學的熱圖

表6 心律失?；颊卟煌嗅t(yī)證型的代謝物表達

3 討 論

心力衰竭是由于多種因素導致的心臟結構與功能發(fā)生退行性衰變時出現(xiàn)的一組臨床癥狀，是心血管疾病的嚴重階段。近年來，我國心血管疾病患者人數(shù)逐年增多，2019年有文獻報道我國患心血管病人數(shù)為2.9億，其中心力衰竭人數(shù)為450 萬［14］。心力衰竭的發(fā)病原因主要有兩點，一是原發(fā)性的心肌損傷，二是長期容量或壓力負荷過重，其本質在于心肌收縮和舒張功能下降［15］。而心肌結構與功能受損下降進一步會導致心臟自主神經(jīng)損傷，心率變異性因此發(fā)生改變。心衰早期主要表現(xiàn)為心迷走神經(jīng)活性降低、功能受損；中晚期則會遷移性影響到心交感神經(jīng)的活性與功能，最終導致心臟神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部興奮與抑制狀態(tài)的失衡、紊亂，出現(xiàn)一系列的臨床癥狀。

心率變異性產(chǎn)生于自主神經(jīng)系統(tǒng)對竇房結自律性的調(diào)制，使心搏間期一般存在幾十毫秒的差異或波動，HRV 蘊含著神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的大量信息，是目前評價心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能的定量指標，通過HRV 可間接反映交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)之間的相互作用［16］。HRV 部分指標中，SDNN 表示HRV 的總體作用；SDANN 降低表明交感神經(jīng)張力增大；RMSSDV降低提示迷走神經(jīng)張力減小。

中醫(yī)學認為，心力衰竭的病理基礎是“正氣虛”，虛不抗邪損及心腎陽氣，機體臟腑功能下降，最終導致水氣不化、上凌心肺，屬于本虛標實證，虛實錯雜。心氣虛是病理基礎，血瘀是中心病理環(huán)節(jié)，痰飲和水濕是主要病理產(chǎn)物［17］。據(jù)主要表現(xiàn)癥狀不同可劃分為“胸痹”“喘證”“怔忡”“痰飲”“水腫”等范疇，其嚴重程度隨中醫(yī)證型的不同而變化，大致呈現(xiàn)出病情由氣陰兩虧向心腎陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛、心陽虛脫逐漸加重的證候變化規(guī)律［18］。本研究納入氣陰兩虛證與陽虛水泛證兩種中醫(yī)證型，且據(jù)已掌握的文獻資料顯示，氣陰兩虛證較陽虛水泛證病情較輕，多為心衰早期，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損程度較低。

本次研究結果顯示，HF患者不同中醫(yī)證型間部分HRV 指標差異顯著，提示不同證型間心功能狀態(tài)的差異性。陽虛水泛證患者的SDANN、R-MSSDV 指標顯著低于氣陰兩虛患者，提示兩組患者心肌功能狀態(tài)均下降，且陽虛水泛證患者交感神經(jīng)功能亢進程度及迷走神經(jīng)功能受損情況均高于氣陰兩虛患者，陽虛水泛是氣陰兩虛證朝病情惡化方向的發(fā)展，HRV 指標低也預示著疾病預后不佳。將納入研究的患者按照NYHA心功能分級標準劃分為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級并進行兩證型間心電指標的比較，發(fā)現(xiàn)在心功能Ⅳ級的患者中，陽虛水泛證的R-MSSDV 顯著低于氣陰兩虛證，其指標顯著下降，提示在心功能相對一致的情況下，陽虛水泛患者迷走神經(jīng)張力較氣陰兩虛患者顯著減小，副交感神經(jīng)對心臟活動的抑制能力下降，心肌負荷增大且易發(fā)生勞損，進一步反映出心功能嚴重的受損程度；另一方面，由于心律失常是心衰的常見癥狀，本研究對不同心律失常危險分型患者的相關數(shù)據(jù)也進行了記錄，結果顯示在心律失常的高危人群中，陽虛水泛證患者的SDANN、RMSSDV 同樣低于氣陰兩虛證患者，且該差異具有統(tǒng)計學意義，類比提示不同中醫(yī)證型與HRV、心功能分級以及心律失常危險分型的同趨向性關系。這與國際、國內(nèi)的大部分研究結果一致。劉曉慶［19］通過研究發(fā)現(xiàn)，左室舒張功能不正?；颊叩男穆首儺愋灾笜薘MSSD、SDANN 等明顯低于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。李京等［20］的研究表明受測組左室舒張末期內(nèi)徑值顯著高于對照組。朱博杰［21］通過對廣西地區(qū)7 家醫(yī)院1 031 例心衰患者的中醫(yī)證型與心電指標進行分析，發(fā)現(xiàn)不同證型患者左室舒張末期內(nèi)徑和左室收縮末期內(nèi)徑與中醫(yī)證型均可見陽虛水泛證＞痰濁阻肺證＞氣陰兩虛證＞心肺氣虛證-氣虛血瘀證，與本次研究結果相符。對兩組中醫(yī)證型患者進行心臟彩超指標比較，發(fā)現(xiàn)陽虛水泛證患者的左室舒張末與收縮末內(nèi)徑均顯著大于氣陰兩虛患者，提示兩組證型患者心室射血與充盈功能均受到損害，且陽虛水泛證患者心臟功能異常程度更高。其心肌細胞收縮能力下降，心排血量減少，導致人體各器官組織功能性缺血，進而出現(xiàn)血液循環(huán)障礙，反映出病情的嚴重程度。

通過對HF 患者中醫(yī)證型與HRV 的關系進行探討可發(fā)現(xiàn)，HF 患者不同中醫(yī)證型的心功能隨HRV 指標的降低而下降，且陽虛水泛證患者HRV 指標下降程度大于氣陰兩虛患者，反映出心力衰竭的嚴重程度及疾病發(fā)展的不同階段。而HRV 作為一非入侵性與可重復操作性的心電指標，以定量數(shù)據(jù)預測心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的受損程度，有益于臨床HF患者預后效果的預判與診斷。研究該課題可促進HF 的中醫(yī)辨證分型客觀規(guī)范化與精準化，及時對不同階段的HF患者進行藥物的干預與治療，具有積極作用。