通腦益氣方對急性后循環(huán)腦梗死患者腦血流灌注、神經(jīng)功能及炎癥反應(yīng)的影響*

蘇曉燕 陳兆耀 張 林△

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210014；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

急性后循環(huán)腦梗死是臨床常見的缺血性腦血管病變，腦血管突然閉塞引起局部腦組織缺血缺氧，并引起腦組織繼發(fā)性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致神經(jīng)功能損害，患者遺留語言功能、運(yùn)動(dòng)功能、感覺功能等障礙［1］。目前西醫(yī)臨床治療急性后循環(huán)腦梗死一般以抗凝、抗血小板、調(diào)脂、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療聯(lián)合康復(fù)綜合訓(xùn)練為主，但整體療效欠佳，致殘率較高，患者的生活質(zhì)量和生活自理能力較差［2］。急性后循環(huán)腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”“暗痱”“偏枯”等范疇，其基本病機(jī)為元?dú)馓澨?、血瘀阻滯腦絡(luò)，治則以益氣活血、祛瘀通絡(luò)為法，使氣旺則血行，血行風(fēng)自滅［3］。通腦益氣方是由國醫(yī)大師周仲瑛教授腦梗死“痰熱瘀阻”理論創(chuàng)立的協(xié)定方。由補(bǔ)陽還五湯及滌痰湯組成，具有益氣化痰祛瘀的作用［4］。本研究觀察通腦益氣方對急性后循環(huán)腦梗死患者的療效及對腦血流灌注、神經(jīng)功能及炎癥反應(yīng)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：后循環(huán)腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］標(biāo)準(zhǔn)；4 周內(nèi)未使用過抗凝藥物者；不限性別，年齡＞18 歲且＜75歲；辨證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］中氣虛血瘀，痰瘀阻絡(luò)證標(biāo)準(zhǔn)；家屬知情同意且簽署同意書；經(jīng)筆者所在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：生命體征不穩(wěn)定者；對通腦益氣方成分過敏者；哺乳期、準(zhǔn)備妊娠或處于妊娠者；伴有腦外傷、腦寄生蟲病等其他腦部疾病者；伴有其他嚴(yán)重軀體疾病者；伴有精神疾病者。

1.2 臨床資料 選取2022 年1 月至2023 年9 月筆者所在醫(yī)院收治的急性后循環(huán)腦梗死患者80 例，采用完全隨機(jī)法分為對照組與觀察組各40 例。對照組男性24 例，女性16 例；年齡40～75 歲，平均（60.23±8.79）歲；病程6～48 h，平均（12.24±2.48）h；合并高血壓27例（67.50%），糖尿病19 例（47.50%），冠心病14 例（35.00%），高脂血癥8 例（20.00%）；伴有吸煙史者17 例（42.50%）。觀察組男性22 例，女性18 例；年齡42～75 歲，平均（58.94±9.74）歲；病程6～48 h，平均（12.33±2.37）h；合并高血壓24 例（60.00%），糖尿病21例（52.50%），冠心病11 例（27.50%），高脂血癥10 例（25.00%）；伴有吸煙史者18 例（45.00%）。兩組性別、年齡、病程等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組給予抗凝、抗血小板、控制血壓、調(diào)脂、營養(yǎng)神經(jīng)等基礎(chǔ)性對癥治療，觀察組在基礎(chǔ)性對癥治療外給予通腦益氣方：黃芪30 g，川芎6 g，赤芍10 g，地龍6 g，膽南星6 g，天麻10 g，鉤藤6 g，紅景天15 g。上方每日1 劑，加水浸泡30 min 后以武火煮沸，再用文火煎煮20 min，濾取藥液后藥渣再次煎煮，將兩次藥液混勻后分兩次早晚溫服。連續(xù)治療4 周后評價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo) 1）腦血流灌注：于治療前后采用超聲檢測兩組平均血流量、收縮期最大血流速度（Vmax）、舒張期最小血流速度（Vmin）升高，阻力指數(shù)（RI）等腦血流灌注指標(biāo)。2）神經(jīng)和炎癥相關(guān)因子水平。治療前后采集空腹靜脈血6 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）、S-100β 蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、CXC 趨化因子配體16（CXCL16）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）。另取一份血標(biāo)本檢測血常規(guī)，記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。3）中醫(yī)癥狀評分：半身不遂、舌強(qiáng)語謇、感覺減退等癥狀按程度計(jì)為0～6 分，面色白、氣短乏力、自汗出以癥狀程度計(jì)為0～3分。6項(xiàng)分值均與癥狀程度成正比［6］。4）NIHSS 評分：42 分滿分，共13 個(gè)項(xiàng)目，分值越高說明神經(jīng)缺損更嚴(yán)重［7］。5）BI評分：滿分100分，共10項(xiàng)，滿分表示患者生活獨(dú)立，不依賴他人，分值越低，獨(dú)立性越差，依賴性越大［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布并滿足方差齊的以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗(yàn)。等級資料行秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后腦血流灌注情況比較 見表1。兩組治療后平均血流量、Vmax、Vmin與治療前比較升高，RI則降低；且觀察組平均血流量、Vmax、Vmin與對照組比較更高，RI則更低（均P＜0.05）。

表1 兩組治療前后腦血流灌注情況比較（±s）

表1 兩組治療前后腦血流灌注情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后平均血流量（cm/s）8.58±1.29 12.43±1.38*△8.47±1.21 10.52±1.31*Vmax（cm/s）37.05±2.99 44.89±3.75*△36.87±3.15 40.47±3.36*Vmin（cm/s）7.14±1.06 12.14±1.09*△7.09±1.12 9.58±1.21*RI 0.82±0.13 0.51±0.07*△0.83±0.10 0.65±0.08*

2.2 兩組治療前后神經(jīng)相關(guān)因子水平比較 見表2。兩組治療后NTF 水平與治療前比較升高，S-100β 蛋白、NSE水平則均降低；且觀察組NTF水平與對照組比較更高，S-100β蛋白、NSE水平則更低（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后神經(jīng)相關(guān)因子水平比較（±s）

表2 兩組治療前后神經(jīng)相關(guān)因子水平比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后S-100β蛋白（μg/L）1.44±0.26 0.50±0.21*△1.41±0.31 0.92±0.25*NSE（ng/mL）27.41±4.02 16.21±2.58*△27.86±3.89 21.56±3.05*NTF（pg/mL）47.41±3.82 85.74±6.08*△47.85±3.59 72.02±5.45*

2.3 兩組治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較 見表3。兩組治療后MMP-9、NLR、IL-6、CXCL16 水平與治療前比較均降低，且觀察組MMP-9、NLR、IL-6、CXCL16水平均低于對照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后MMP-9（μg/L）463.25±70.81 117.07±58.36*△458.95±74.25 189.65±64.12*NLR（%）3.35±0.53 1.82±0.31*△3.41±0.47 2.27±0.38*IL-6（pg/mL）27.01±4.52 12.77±3.23*△26.58±4.69 17.85±3.52*CXCL16（μg/L）2.78±0.76 1.55±0.49*△2.82±0.71 2.13±0.60

2.4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 見表4。兩組治療后半身不遂、舌強(qiáng)語謇、感覺減退、面色白、氣短乏力、自汗出評分與治療前比較均降低，且觀察組半身不遂、舌強(qiáng)語謇、感覺減退、面色白、氣短乏力、自汗出評分均低于對照組（均P＜0.05）。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后半身不遂4.47±0.93 1.61±0.35*△4.43±0.89 2.05±0.47*舌強(qiáng)語謇4.18±0.75 1.52±0.34*△4.24±0.76 1.95±0.41*感覺減退4.28±0.68 1.43±0.43*△4.33±0.62 1.87±0.50*面色白2.31±0.36 0.77±0.23*△2.36±0.34 1.44±0.30*氣短乏力2.09±0.36 0.71±0.23*△2.15±0.32 1.20±0.25*自汗出2.21±0.30 0.67±0.22*△2.23±0.27 1.04±0.24*

2.5 兩組治療前后NIHSS評分、BI評分比較 見表5。兩組治療后BI 評分與治療前比較升高，NIHSS 評分則降低，且觀察組BI評分高于對照組，NIHSS評分觀察組則低于對照組（均P＜0.05）。

表5 兩組治療前后NIHSS評分、BI評分比較（分，±s）

表5 兩組治療前后NIHSS評分、BI評分比較（分，±s）

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NIHSS評分14.06±2.45 4.52±0.78*△13.98±2.52 6.13±1.14*BI評分43.01±5.27 64.11±5.08*△42.85±4.95 58.96±5.36*

2.6 兩組安全性情況 兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

急性后循環(huán)腦梗死是急性腦梗死的臨床分型，約占急性腦梗死的20%～25%左右，變發(fā)病率約為18/10萬［9］。由于后循環(huán)包括大腦后動(dòng)脈、椎-基底動(dòng)脈及其分支，供血部位為腦干、小腦、丘腦、枕葉、部分顳葉及上段脊髓，當(dāng)該部位梗死發(fā)病后可引起頭暈、復(fù)視、構(gòu)音障礙、聽力損傷、吞咽困難、共濟(jì)失調(diào)、跌倒等癥狀［10］。梗死灶的細(xì)胞因缺血、缺氧而導(dǎo)致鈣離子超載，引起腦血管痙攣、腦內(nèi)微循環(huán)障礙，同時(shí)興奮性氨基酸、氧自由基大量生成，引起神經(jīng)元損害。在患者病情穩(wěn)定后應(yīng)及時(shí)給予藥物及康復(fù)治療，以改善患者預(yù)后［11］。但西醫(yī)治療的整體療效欠佳，越來越多的學(xué)者傾向于采用中醫(yī)藥進(jìn)行輔助治療。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，中風(fēng)多因稟賦不足、臟腑虛衰、過勞過欲、飲食不節(jié)、情志內(nèi)傷、外風(fēng)侵犯所致?！度数S直指方》指出“蓋氣者，血之帥，氣行則血行……氣有一息不通，則血有一息不行”，認(rèn)為氣虛則帥血無力，引起血瘀而致脈道不通［12］。通腦益氣方中重用黃芪為君，是因中風(fēng)者氣虧嚴(yán)重，非重用黃芪不能彌補(bǔ)；佐以赤芍活血散瘀、養(yǎng)血柔肝；川芎行氣活血、化瘀止痛；地龍、蟲類中藥具有竄走之性，搜風(fēng)通絡(luò)之力為最，可使藥力周遍全身。諸藥共奏益氣活血、祛瘀通絡(luò)之功效［13-14］。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組中醫(yī)癥狀評分、NIHSS 評分降低，BI 評分升高，且觀察組中醫(yī)癥狀評分、NIHSS評分，BI 評分均優(yōu)于對照組治療后，結(jié)果提示通腦益氣方治療急性后循環(huán)腦梗死有助于改善患者中醫(yī)癥候、減輕神經(jīng)功能缺損、提高生活自理能力，具有更好的臨床療效。這是由于通腦益氣方中黃芪所含的多糖、皂苷可促進(jìn)造血細(xì)胞分化、抑制血小板活化、降低血液黏稠度［15］。川芎所含的川芎嗪、阿魏酸可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗氧化、調(diào)節(jié)血脂，可增加腦組織血流灌注而有利于神經(jīng)元修復(fù)。川芎嗪還可激活細(xì)胞膜的鈣泵，抑制鈣離子內(nèi)流而抑制血管收縮［16-17］。赤芍所含的苷類成分可擴(kuò)張血管、增加纖溶作用，促進(jìn)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)［18］。地龍所含的蚓激素具有較強(qiáng)的抗凝、溶栓作用，可促進(jìn)血栓溶解，恢復(fù)腦組織血供，對神經(jīng)元具有保護(hù)作用［19-20］。

腦血流灌注量下降是引起神經(jīng)元損害的重要原因，并與繼發(fā)性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)［21］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組平均血流量、Vmax、Vmin升高，RI降低，且觀察組平均血流量、Vmax、Vmin更高，RI 更低。這一結(jié)果提示，通腦益氣方治療急性后循環(huán)腦梗死可改善患者腦血流灌注，這是其治療急性后循環(huán)腦梗死的重要機(jī)制之一。這與通腦益氣方中活血化瘀類中藥擴(kuò)張腦血管、降低血黏度、改善血流變等藥理作用有關(guān)。

NTF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)神經(jīng)元生長、分化以及受損的神經(jīng)元修復(fù)。S-100β 蛋白是參與神經(jīng)元分化及軸索生長的重要因子。NSE 是腦細(xì)胞烯醇化酶二聚體同工酶，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元增殖、凋亡。正常情況下血清S-100β 蛋白、NSE 含量極微，而在神經(jīng)元損害、血腦屏障破壞時(shí)大量釋放入血而致血清水平升高［22］。MMP-9 可損傷血腦屏障、干擾細(xì)胞-基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，與腦實(shí)質(zhì)損傷密切相關(guān)［23］。NLR 是最近研究比較熱門的炎癥指標(biāo)，其水平升高時(shí)提示血中中性粒細(xì)胞激活、淋巴細(xì)胞減少，組織炎性浸潤，神經(jīng)元損害加劇。IL-6 是經(jīng)典的促炎因子，可與其他炎癥介質(zhì)相互促進(jìn)，引起炎癥反應(yīng)擴(kuò)大。CXCL16 是一種炎癥趨化因子，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞向病變部位聚集而加重炎性損傷［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組NTF 升高，S-100β蛋白、MMP-9、NLR、IL-6、CXCL16、NSE 降低，且觀察組NTF 更高，S-100β 蛋白、MMP-9、NLR、NSE、IL-6、CXCL16 更低。這一結(jié)果提示，通腦益氣方治療急性后循環(huán)腦梗死可更好地減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)。這是由于通腦益氣方可抗自由基、抗炎、抑制興奮性氨基酸分泌、保護(hù)血腦屏障，可更好地保護(hù)神經(jīng)元。其活血作用可改善血液流變性、改善局部微循環(huán)，促進(jìn)炎性滲出物吸收和代謝。

綜上所述，通腦益氣方治療急性后循環(huán)腦梗死可調(diào)節(jié)神經(jīng)和炎癥相關(guān)因子表達(dá)，改善腦血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。