中藥灌腸對急性期潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及腸道黏膜修復(fù)作用的Meta分析*

徐藝苑 張聰偉 劉金響 史 英 馬小兵

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種遷延性的腸道疾病，好發(fā)于直腸和乙狀結(jié)腸，急性期患者臨床癥狀主要有嚴(yán)重的腹痛、頻繁的腹瀉及黏液膿血便等，治療不及時(shí)可發(fā)展成為艱難梭菌感染，是消化科的疑難雜癥之一，目前尚無十分有效的治療措施［1］?？诜郎忱夯蛄沁拎ぴ谝欢ǔ潭壬峡梢跃徑獠∏椋毙云诨颊卟捎脝我坏闹委煼椒ㄐЧ邢?，因此在中西醫(yī)結(jié)合專家共識意見中推薦了聯(lián)合灌腸治療急性期UC 的方法［2-3］。目前臨床常用中藥湯劑灌腸，并有相關(guān)報(bào)道顯示其可以減輕患者癥狀，促進(jìn)腸道黏膜愈合，抑制炎癥反應(yīng)，為明確中藥灌腸法在急性期UC 中的治療效果，遂收集整理相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行Meta 分析，對比西醫(yī)常規(guī)治療，分析其對腸道黏膜損傷的修復(fù)、臨床癥狀的緩解及臨床療效的具體數(shù)據(jù)，為今后的研究提供一定的臨床證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腸鏡明確診斷為潰瘍性結(jié)腸炎的患者；研究中明確交代患者的基線信息，各項(xiàng)臨床癥狀參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》［4］；干預(yù)措施方面，對照組采用常規(guī)西藥口服或灌腸治療，觀察組的患者聯(lián)合中藥灌腸治療；結(jié)局指標(biāo)包括治療總有效率［總有效率=（顯效+有效）÷總例數(shù)×100%］、不良反應(yīng)發(fā)生率、黏膜組織評分、Baron腸鏡評分、炎性因子水平［白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）］、主要癥狀積分對比（腹瀉、膿血便）。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對照研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例對照、回顧性研究等；診斷不明、結(jié)局指標(biāo)不完整或評價(jià)方式不統(tǒng)一；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷，如隨機(jī)方法錯(cuò)誤、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)報(bào)告不完整；數(shù)據(jù)存在錯(cuò)誤或較大誤差的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“灌腸”“直腸給藥”“直腸透析”“炎癥性腸病”“潰瘍性結(jié)腸炎”“UC”為主題詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，篩選“中醫(yī)藥”研究；以“enema”“rectal administration”“inflammatory bowel disease”“Ulcerative colitis”英文主題詞在Pubmed、Embase 數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索時(shí)限均為建庫至今。

1.2.2 資料提取 提取的資料包括研究人員、發(fā)表時(shí)間、各組病例人數(shù)、所有治療措施、治療效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、納入研究評估指標(biāo)的具體數(shù)據(jù)、研究的發(fā)表偏倚因素等，并繪制成表格。所有信息均由所有作者確認(rèn)至少2次。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane handbook 進(jìn)行文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)［5］，內(nèi)容主要包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、患者研究者盲法、結(jié)果評價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用均數(shù)差（WMD）或者加權(quán)均數(shù)差（SMD）作為連續(xù)型數(shù)據(jù)效應(yīng)指標(biāo)；以相對危險(xiǎn)度（RR）為二分類數(shù)據(jù)的效應(yīng)指標(biāo)。以I2數(shù)值評價(jià)研究之間異質(zhì)性，若I2≤50%，異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，并尋找高異質(zhì)性研究，分析異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索各數(shù)據(jù)庫，共獲389 篇相關(guān)文獻(xiàn)，外文數(shù)據(jù)庫未檢索到相關(guān)研究，刪除重復(fù)研究后剩余262篇，經(jīng)查閱題目及摘要，初步納入27篇，排除235篇；詳細(xì)閱讀全文后，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入17 篇，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

所納入研究中，15項(xiàng)［6-19］報(bào)道了總有效率的對比，5 項(xiàng)［11-12，15，17-18］報(bào)道了腹瀉積分，6 項(xiàng)［11-12，15，17-18，20］報(bào)道了膿血便積分，5項(xiàng)［11，14-15，17，21］報(bào)道了黏膜組織評分對比，6 項(xiàng)［11-12，15，18，20-21］報(bào)道了Baron 腸鏡評分，3項(xiàng)［15，18-19］報(bào)道了IL-6 水平對比，3 項(xiàng)［15，18-19］報(bào)道了IL-10 水平對比，5 項(xiàng)［11，13，18-20］研究報(bào)道了TNF-α 水平。所納入研究一般情況見表1。

表1 納入研究基線信息表

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

在納入的研究中，崔景怡［11］采用隨機(jī)抽簽法分組，其他研究提到“隨機(jī)”或“隨機(jī)數(shù)字表法”字樣，均屬于“低風(fēng)險(xiǎn)”；張團(tuán)結(jié)［13］采用“隨機(jī)雙盲法”，在盲法及分配隱藏中評為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他研究均未交代盲法、分配隱藏等，評為“不清楚”；所有研究結(jié)局指標(biāo)完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)道的情況，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”，所有結(jié)果為交代其他偏倚來源，評為“不清楚”，所納入研究均屬于中低質(zhì)量研究，具體評價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究偏倚總結(jié)

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 見圖3。15 項(xiàng)［6-19］報(bào)道了臨床總有效率，試驗(yàn)組納入512例患者，對照組納入539例患者。各研究間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.96），以RR 為效應(yīng)指標(biāo)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：［RR=1.22，95%CI（1.15，1.28），P＜0.01］，見圖3,表明急性期UC中藥灌腸治療的效果優(yōu)于對照組。

圖3 兩組總有效率對比的森林圖

2.3.2 腹瀉積分 見圖4。5項(xiàng)［11-12，15，17-18］研究報(bào)道了腹瀉積分，共納入186 例患者，各組間異質(zhì)性較大（I2=85%，P＜0.01），以SMD 為效應(yīng)指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示［SMD=-1.38，95%CI（-2.00，-0.77），P＜0.01］；組間異質(zhì)性較高，經(jīng)剔除崔景怡［11］的研究后，同質(zhì)性顯著升高（I2=0%，P=0.94），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示［SMD=-1.09，95%CI（-1.35，-0.82），P＜0.01］，結(jié)論未發(fā)生顯著變化，為保證結(jié)果嚴(yán)謹(jǐn)性，保留崔景怡［11］的研究。

圖4 兩組腹瀉積分的森林圖

2.3.3 膿血便積分 見圖5。6項(xiàng)［11-12，15，17-18，20］研究報(bào)道了膿血便積分，試驗(yàn)組和對照組各納入221 例患者，各組間異質(zhì)性較大（I2=86%，P＜0.01），以SMD 為效應(yīng)指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示［SMD=-1.09，95%CI（-1.64，-0.53），P＜0.01］。

圖5 兩組膿血便積分的森林圖

2.3.4 Baron 評分 見圖6。6 項(xiàng)［11-12，15，18，20-21］研究報(bào)道了Baron 腸鏡評分，試驗(yàn)組與對照組各納入262例患者，各組間異質(zhì)性較大（I2=92%，P＜0.01），以SMD為效應(yīng)指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示［SMD=-1.38，95%CI（-2.05，-0.70），P＜0.01］。

圖6 兩組Baron評分的森林圖

2.3.5 黏膜組織評分 見圖7。5項(xiàng)［11，14-15，17，21］研究報(bào)道了黏膜組織評分，試驗(yàn)組納入205 例患者，對照組納入206例患者，各組間異質(zhì)性較大（I2=96%，P＜0.01），以SMD 為效應(yīng)指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示［SMD=-2.00，95%CI（-3.35，-0.66），P＜0.01］。

圖7 兩組黏膜組織評分的森林圖

2.3.6 炎性因子 3 項(xiàng)［15，18-19］研究報(bào)道了IL-6 水平，試驗(yàn)組納入119 例患者，對照組納入118 例患者，各組間異質(zhì)性較大（I2=98%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示［SMD=-3.11，95%CI（-5.71，-0.50），P=0.02］，見圖8。3 項(xiàng)［15，18，19］研究報(bào)道了IL-10 水平，試驗(yàn)組納入119 例患者，對照組納入118 例患者，各組間異質(zhì)性較?。↖2=42%，P＜0.01），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示［SMD=1.65，95%CI（1.35，1.95），P＜0.01］，見圖9。5 項(xiàng)［11，13，18-20］研究報(bào)道了TNF-α 水平，試驗(yàn)組納入215 例患者，對照組納入214 例患者，各組間異質(zhì)性較大（I2=82%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示［SMD=-1.93，95%CI（-2.48，-1.39），P＜0.01］，見圖10。

圖8 兩組IL-6的森林圖

圖9 兩組IL-10的森林圖

圖10 兩組TNF-α的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

見圖11?？傆行实纳Ⅻc(diǎn)圖結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究未能均勻分布在兩側(cè)，表明本研究存在一定的發(fā)表偏倚。

圖11 總有效率的散點(diǎn)圖

3 討 論

UC主要造成患者腸道黏膜的損傷，在中醫(yī)學(xué)理論中屬于“腸澼”“痢疾”“泄瀉”的范疇［24］。慢性期UC 主要通過口服藥物治療，急性期患者主要表現(xiàn)為頻繁的腹瀉、夾雜黏液膿血便，導(dǎo)致患者極度痛苦，單純口服藥物治療效果有限，因此有指南推薦中藥灌腸聯(lián)合治療UC，以有效緩解患者的各項(xiàng)癥狀［25］。灌腸法治療UC可以使得藥物直接作用于腸道損傷部位，通過腸道吸收，藥物更快發(fā)揮作用，并可以調(diào)控多種炎癥通路、抑制炎性因子釋放、調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)［26-27］，目前在臨床中已經(jīng)較為廣泛的運(yùn)用，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。筆者對中藥灌腸治療UC 的臨床研究進(jìn)行整理，從臨床療效、病理損傷修復(fù)、炎癥抑制等方面進(jìn)行評估。

臨床療效的評估方面，臨床總有效率可以體現(xiàn)本次治療的總效果，是對治療過程的整體評估，囊括多項(xiàng)指標(biāo)。本次評價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥灌腸的患者總效果是對照組的1.22 倍，表明聯(lián)合中藥灌腸的總療效優(yōu)于單藥治療；除總療效外，急性UC 患者最大的痛苦是腹痛腹瀉及頻繁的黏液膿血便，其病理機(jī)制與腸道黏膜損傷導(dǎo)致的出血有關(guān)，理論上中藥灌腸可以更好地發(fā)揮藥物療效，能否緩解以上癥狀是評價(jià)治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)。根據(jù)此次評價(jià)結(jié)果，中藥灌腸的患者腹瀉積分、黏液膿血便積分對比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥灌腸的療效值得肯定；中藥對臨床癥狀的緩解與腸道黏膜修復(fù)有關(guān)，腸鏡下Baron 評分與黏膜組織評分是評估腸道組織及黏膜損傷的指標(biāo)，評分越低，黏膜組織損傷越小，而中藥灌腸的患者以上兩項(xiàng)評分值均明顯低于對照組，表明其對腸道黏膜的修復(fù)作用更強(qiáng)，但由于納入的研究在用藥、治療周期、治療方式等方面均有較大差異，導(dǎo)致這兩項(xiàng)指標(biāo)的組間異質(zhì)性較大，可能需要進(jìn)一步評估；在抑制腸道炎癥方面，灌腸藥物通過特異性結(jié)合腸道相關(guān)受體，激活相關(guān)通路，抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放［28-29］；本次納入的指標(biāo)包括促炎因子IL-6、TNF-α，抑炎因子IL-10，結(jié)果顯示灌腸組的患者IL-6、TNF-α 的水平顯著下降，IL-10 的水平顯著升高，表明中藥通過灌腸可以有效抑制炎癥反應(yīng)；由于腸道炎癥反應(yīng)是造成腸道損傷的主要原因，抑制炎癥后腸道黏膜可以得到修復(fù)，Baron腸鏡評分及腸道黏膜組織評分佐證了這個(gè)觀點(diǎn)。

本次的創(chuàng)新點(diǎn)包括首次獨(dú)立評估急性期中藥灌腸的有效性及安全性，并對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)分析，為臨床使用提供參考，但仍有局限和不足：1）灌腸法的先天局限，灌腸深度有限，若UC的病位較高，灌腸可能無法達(dá)到潰瘍面，治療效果可能會不理想，并且頻繁灌腸還可能引發(fā)結(jié)腸水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥；2）納入的研究組間異質(zhì)性較高，結(jié)果可能存在較大偏倚，結(jié)果可靠度降低；3）灌腸治療雖符合中醫(yī)辨證論治的基本原則，但由于各研究所用的藥物、給藥方式、用量、療程差異較大，難以控制變量，是造成研究間較大異質(zhì)性的原因之一；4）中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對照研究質(zhì)量相對較低，仍需要進(jìn)一步改進(jìn)。

綜上所述，表明中藥灌腸可以有效提升治療的總有效率，有效緩解患者臨床癥狀，并通過抑制炎癥因子釋放，緩解炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸道黏膜愈合。