非HIV感染免疫功能抑制狀態(tài)者的預(yù)防性抗PCP治療的研究進(jìn)展

杜婷婷 彭麗

人類肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia, PCP)是一種由耶氏肺孢子菌(pneumocystis jirovecii, PJ)引起的機(jī)會(huì)性感染性疾病,多發(fā)生于免疫功能抑制狀態(tài)者[1],其病原菌在自然界中普遍存在,通過(guò)呼吸道傳播,也可在免疫功能正常的成年人肺部形成定植[2,3]。自20世紀(jì)80年代后,PCP作為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥在臨床上引起了廣泛關(guān)注和深入研究,PCP預(yù)防已成為HIV感染者的標(biāo)準(zhǔn)療法之一,隨之HIV感染人群中PCP的發(fā)病率出現(xiàn)大幅下降[4],但非HIV感染的免疫功能抑制狀態(tài)者的PCP發(fā)病率卻呈現(xiàn)上升趨勢(shì),這種現(xiàn)象可能與目前全球尚缺乏非HIV感染免疫功能抑制狀態(tài)者預(yù)防抗PCP的規(guī)范指南存在一定相關(guān)性[5]。本文就PCP在非HIV感染免疫功能抑制狀態(tài)者的發(fā)生發(fā)展和預(yù)防時(shí)機(jī)、方法、效果,以及不良反應(yīng)等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、PCP在非HIV感染者的發(fā)生

肺孢子菌肺炎幾乎可發(fā)生于所有動(dòng)物物種,但肺孢子菌具有不同的宿主特異性,比如:感染人的是耶氏肺孢子菌,感染大鼠的是卡氏肺孢子菌(pneumocystis carinii, PC)[1,6]。耶氏肺孢子菌在人類生存的環(huán)境中廣泛存在,有學(xué)者采用血清學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)幾乎100%的兒童在出生后兩年內(nèi)會(huì)感染PJ[7],健康的PJ攜帶者被認(rèn)為是PJ經(jīng)呼吸道傳播的主要環(huán)節(jié)[8],而經(jīng)胎盤(pán)途徑是另一種人傳人模式[9]。因此,PCP是發(fā)生于潛伏感染的重新激活還是獲得新的感染目前暫無(wú)明確定論[10]。PCP通常發(fā)生在免疫抑制人群中,二戰(zhàn)期間主要在歐洲孤兒院和急性淋巴細(xì)胞白血病兒童中發(fā)現(xiàn)[11],后來(lái)常發(fā)生于AIDS患者。隨著AIDS患者廣泛使用預(yù)防PCP藥物及高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,PCP 在HIV感染人群中的發(fā)病率較前明顯下降[4,12],而在器官移植、腫瘤、放化療、長(zhǎng)期使用大劑量激素或免疫抑制劑等無(wú)HIV感染的免疫功能抑制狀態(tài)者的PCP發(fā)病率及死亡率卻較前升高[5],并且已成為這類患者最常見(jiàn)的肺炎類型,有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的使用和細(xì)胞介導(dǎo)免疫的缺陷、化療方案、基礎(chǔ)疾病等均與PCP發(fā)生有關(guān)[13,14]。

二、非HIV感染PCP診治面臨的難題

PCP的臨床表現(xiàn)與患者是否感染HIV無(wú)關(guān),但有研究發(fā)現(xiàn)非HIV感染免疫功能抑制狀態(tài)者與HIV感染者相比,疾病發(fā)展更快(病程更短),病情更重(呼吸衰竭發(fā)生率更高)[15],盡管孢子菌檢測(cè)的載量低于非HIV感染者,但胸腔積液發(fā)生率、缺氧率、呼吸衰竭率和死亡率更高,并且影像學(xué)出現(xiàn)肺炎和接受治療之間的時(shí)間窗更長(zhǎng),提示非HIV感染者發(fā)生PCP時(shí)更容易被延遲診斷[16]。診斷延誤在一定程度上與目前尚無(wú)全球公認(rèn)的肺孢子菌體外培養(yǎng)方法和技術(shù),PCP的診斷仍依賴于臨床癥狀、影像學(xué)檢查及對(duì)下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行特殊染色尋找病原菌等相關(guān)。PCP的影像學(xué)特點(diǎn)為雙肺磨玻璃改變,在HIV感染者與未感染者之間沒(méi)有顯著區(qū)別[17]。診斷PCP的標(biāo)準(zhǔn)樣本是支氣管肺泡灌洗液,輔助排痰、口咽清洗液等也被用作診斷PCP的樣本,樣本的質(zhì)量和類型以及醫(yī)技人員對(duì)標(biāo)本的檢查能力對(duì)結(jié)果均有較大影響。未感染HIV的患者和曾經(jīng)接受過(guò)PCP化學(xué)預(yù)防的患者發(fā)生PCP時(shí)PJ載菌量通常較低,顯微鏡診斷常出現(xiàn)假陰性。近年出現(xiàn)了以肺部標(biāo)本為基礎(chǔ)的聚合酶鏈反應(yīng)、環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增法、宏基因組下一代測(cè)序等方法,但這些技術(shù)的成本、敏感度、特異度、對(duì)采樣技術(shù)的要求和對(duì)PJ定值的判斷尚未完全統(tǒng)一,故這些技術(shù)還未被大規(guī)模推廣使用[18,19]。

在AIDS患者中,PCP的死亡率為10%～30%,在非AIDS患者中,死亡率為40%～70%[20]。早期診斷和治療對(duì)于非HIV感染PCP患者的生存至關(guān)重要,治療的開(kāi)始不能因診斷程序而推遲[16,21]。有研究報(bào)道非HIV感染PCP患者的預(yù)后較HIV陽(yáng)性PCP患者預(yù)后差,淋巴細(xì)胞減少、治療期間輔助使用類固醇、并發(fā)氣胸、診治延誤與預(yù)后不良相關(guān)[16]。在此類人群中開(kāi)展早診早治,選擇合適的人群進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗PCP治療是降低非HIV感染PCP發(fā)病率、死亡率的關(guān)鍵措施。

三、PCP預(yù)防治療的相關(guān)因素

1. 預(yù)防對(duì)象選擇

PCP預(yù)防已成為標(biāo)準(zhǔn)HIV療法的一部分,而非HIV感染的PCP患者由于其原發(fā)疾病較多,同一種疾病不同時(shí)期用藥不同,使得除了AIDS外還需要對(duì)哪些疾病行PCP預(yù)防目前全球尚無(wú)明確定論。歷史上,醫(yī)療中心移植受者PCP發(fā)生率≥3%～5%被認(rèn)為是該中心所有移植患者預(yù)防抗PCP治療的閾值[22]。10年前Green等人認(rèn)為,為避免更多人群暴露于藥物的不良反應(yīng),非HIV感染的免疫功能抑制狀態(tài)者在整個(gè)免疫缺陷期間發(fā)生PCP的風(fēng)險(xiǎn)≥3.5%時(shí),才有必要行PCP預(yù)防[23]。Dunbar等在一項(xiàng)多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn),在HIV檢測(cè)和治療不受限制的地區(qū),PCP主要發(fā)生在非HIV感染的免疫功能低下人群中,而這類人群中80%以上的患者從未接受過(guò)預(yù)防性治療。為減少PCP發(fā)病率,迫切需要提高免疫功能低下患者和醫(yī)務(wù)人員對(duì)抗菌藥物預(yù)防指南的認(rèn)識(shí)[24]。

目前,一些專業(yè)學(xué)術(shù)組織已制定和發(fā)布了一些相關(guān)經(jīng)驗(yàn)及治療建議。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)在成人肺部和重癥監(jiān)護(hù)者的抗真菌治療聲明中建議,使用糖皮質(zhì)激素超過(guò)20mg/d持續(xù)大于1個(gè)月者應(yīng)預(yù)防性抗PCP治療[25]。美國(guó)血液和骨髓移植協(xié)會(huì)發(fā)布的指南中,異體移植的受者和免疫抑制顯著的自體移植受者均需行PCP預(yù)防[26],在澳大利亞皇家內(nèi)科醫(yī)學(xué)院編寫(xiě)的血液和實(shí)體惡性腫瘤的指南中,建議急性淋巴細(xì)胞白血病、異基因造血干細(xì)胞移植、接受長(zhǎng)期大劑量皮質(zhì)類固醇治療(16～25mg潑尼松龍或每天≥4mg地塞米松,持續(xù)≥4周)、使用T細(xì)胞消耗藥物、接受自體骨髓移植、接受某些高強(qiáng)度化療方案的血液系統(tǒng)疾病患者,接受含有每天 16～25 mg 潑尼松龍或≥4 mg 地塞米松化療方案持續(xù)≥4 周的實(shí)體瘤患者,以及因腦惡性腫瘤接受強(qiáng)化治療的患者,應(yīng)考慮 PCP 預(yù)防[27]。

2. 預(yù)防時(shí)機(jī)

針對(duì)存在不同基礎(chǔ)疾病的情況,不同學(xué)術(shù)組織建議的預(yù)防時(shí)機(jī)有所不同,具體的預(yù)防建議(見(jiàn)表1)[28]。美國(guó)移植學(xué)會(huì)建議在器官移植后6～12 月進(jìn)行一般預(yù)防[22]。在抗排斥治療、劑量≥20 mg/天潑尼松龍或同等當(dāng)量的皮質(zhì)類固醇治療超過(guò) 4 周或長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少癥的情況下,應(yīng)延長(zhǎng)預(yù)防措施。建議對(duì)肺或小腸移植、慢性巨細(xì)胞病毒感染以及有 PCP發(fā)病史的患者進(jìn)行終身預(yù)防[29]。一些專家還建議心臟和肝臟移植患者也應(yīng)進(jìn)行終身預(yù)防PCP[22,30]。歐洲腎臟協(xié)會(huì)建議在腎移植后第3～4 月每天使用 TMP-SMX 進(jìn)行預(yù)防[31]。腎臟疾病改善全球指南建議在腎移植術(shù)后3～6月或6～12月期間預(yù)防性治療[29]。

表1 非HIV感染者的肺孢子菌肺炎預(yù)防的適應(yīng)證

然而,Goto等認(rèn)為上述指南僅建議移植后1年以內(nèi)的個(gè)體進(jìn)行預(yù)防,沒(méi)有對(duì)如何預(yù)防PCP爆發(fā)給出相應(yīng)的建議,他們主張對(duì)腎臟移植患者進(jìn)行終身預(yù)防以防止PCP爆發(fā)[32]。目前的指南建議在由于免疫抑制增加而導(dǎo)致PCP風(fēng)險(xiǎn)較高的時(shí)期進(jìn)行額外的預(yù)防,這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括:皮質(zhì)類固醇的使用(>20mg潑尼松當(dāng)量/天,持續(xù)2周或更長(zhǎng)時(shí)間)、巨細(xì)胞病毒感染、需要額外免疫抑制治療的排斥反應(yīng)發(fā)作和淋巴細(xì)胞減少癥(通常<500個(gè)/μL)[33,34]。

有關(guān)結(jié)締組織疾病采用PCP預(yù)防的策略和建議,除了使用類固醇(>20 mg/天潑尼松當(dāng)量×4周)需要預(yù)防PCP以外,對(duì)于哪些疾病或治療需要 PCP 預(yù)防幾乎沒(méi)有取得一致意見(jiàn),肉芽腫性多血管炎 (GPA) 誘導(dǎo)治療階段是廣泛認(rèn)可的唯一條件,對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎及ANCA相關(guān)性血管炎,則需要根據(jù)患者用藥及自身情況進(jìn)行預(yù)防,而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和硬皮病,暫無(wú)研究支持需要PCP預(yù)防[35]。目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏關(guān)于結(jié)締組織病患者或先天性免疫缺陷患者的PCP預(yù)防指南。

對(duì)于其他一些疾病的PCP預(yù)防存在不同的指導(dǎo)意見(jiàn),對(duì)于預(yù)防的最佳持續(xù)時(shí)間沒(méi)有普遍共識(shí)。對(duì)于原發(fā)性慢性呼吸系統(tǒng)疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)及可能需要長(zhǎng)期高劑量皮質(zhì)類固醇治療的隱源性機(jī)化性肺炎和間質(zhì)性肺病(定義為使用潑尼松中位日劑量30 mg或等效藥物,持續(xù)12周或更長(zhǎng)時(shí)間),無(wú)明確證據(jù)證明需要對(duì)此類患者進(jìn)行PCP預(yù)防,應(yīng)考慮相關(guān)的合并癥,如營(yíng)養(yǎng)不良[23]。

3. 預(yù)防方法

目前,除非存在磺胺使用的明確禁忌證,復(fù)方磺胺甲噁唑(TMP-SMX)已被廣泛推薦治療 HIV 相關(guān)肺孢子菌機(jī)會(huì)性感染的一線療法[36]。針對(duì)HIV感染者的PCP預(yù)防推薦的劑量是每天服用一粒雙倍強(qiáng)度 (DS) 片劑(160 mg TMP 和 800 mg SMX)[37]。在Yang等人的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,每日單倍強(qiáng)度的TMP-SMX方案比每周三次雙倍劑量的TMP-SMX方案預(yù)防腎移植后6個(gè)月的PCP更有效[38]。Pereda等進(jìn)行了系統(tǒng)綜述,發(fā)現(xiàn)全身性自身免疫性風(fēng)濕病(SARD)在接受糖皮質(zhì)激素>20 mg/天期間每周三次使用單強(qiáng)度片劑或每天使用半強(qiáng)度(HS)片劑(40mgTMP和200mgSMX)均可有效預(yù)防PCP,但后者不良反應(yīng)率更低,耐受性更好[39]。

在Utsunomiya等人的開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,接受強(qiáng)的松龍 0.6 mg/kg/天的成年風(fēng)濕病患者,每天接受半強(qiáng)度劑量TMP-SMX的預(yù)防效果與單強(qiáng)度片劑的效果接近,但半劑量有更少的副作用和更低的停藥率[40]。Yamashita回顧分析了非HIV感染免疫功能抑制狀態(tài)需要行PCP預(yù)防但由于腎功能異常需行血液透析患者的資料,結(jié)果顯示使用標(biāo)準(zhǔn)劑量(≥6片/周)與低劑量(< 6片/周)兩種方案的預(yù)防效果無(wú)明顯差異,但低劑量組因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率更低[41]。上述研究探討了在某種或某些疾病中不同劑量TMP-SMX的預(yù)防效果,至于每種疾病的預(yù)防啟動(dòng)時(shí)間、最佳劑量和療程等問(wèn)題,還需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究對(duì)其進(jìn)行探討。

4. TMP-SMX預(yù)防PCP的不良反應(yīng)與處理

使用TMP-SMX預(yù)防PCP時(shí),藥物不良反應(yīng)相對(duì)常見(jiàn),但程度總體較輕。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括:胃腸道不適(惡心、嘔吐)、皮疹、發(fā)熱、頭痛、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常、高鉀血癥、血清肌酐升高、間質(zhì)性腎炎。少見(jiàn)不良反應(yīng)包括肝炎、無(wú)菌性腦膜炎、胰腺炎、低血糖和低鈉血癥。罕見(jiàn)不良反應(yīng)可引起嚴(yán)重和危及生命的反應(yīng),如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和骨髓抑制。由于TMP-SMX存在潛在的骨髓抑制,歐洲白血病感染協(xié)會(huì)建議在骨髓活體移植前期應(yīng)避免使用TMP-SMX[28]。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥患者使用TMP-SMX可能導(dǎo)致溶血性貧血。Leoung建議對(duì)非危及生命的不良反應(yīng)可使用抗組胺藥或止吐藥進(jìn)行癥狀管理,或者在更換治療方案前嘗試逐步脫敏[42]。在Otani等人的回顧性研究中,當(dāng)單強(qiáng)度劑量和半強(qiáng)度劑量對(duì)于PCP預(yù)防效果無(wú)差別時(shí),可通過(guò)降低TMP-SMX的劑量來(lái)提高耐受性[43]。

當(dāng)確實(shí)無(wú)法耐受TMP-SMX時(shí),可嘗試使用二線預(yù)防方案。二線藥物包括:(1)氨苯砜:此藥與磺胺甲噁唑類似,有磺胺類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者應(yīng)避免使用。(2)阿托伐醌:是一種廣譜抗原蟲(chóng)藥物,可安全地用于G6PD缺乏癥患者。(3)噴他脒:作用機(jī)制尚不清楚,主要通過(guò)霧化形式預(yù)防。(4)克林霉素和伯氨喹:作用機(jī)制尚不清楚,目前較少用于預(yù)防。上述藥物的常用方案及劑量(見(jiàn)表2)[27,44]。需要說(shuō)明的是,目前所有二線藥物的預(yù)防效果均低于TMP-SMX,同時(shí)也存在一定的不良反應(yīng),具體使用應(yīng)根據(jù)患者自身情況和藥物的可及性決定[44]。

表2 目前常用于PCP預(yù)防的藥物

5. 預(yù)防效果

在Park等人的一項(xiàng)關(guān)于復(fù)方磺胺甲噁唑?qū)﹂L(zhǎng)期大劑量皮質(zhì)醇激素暴露的風(fēng)濕病患者的PCP預(yù)防效果的回顧性研究中,TMP-SMX的預(yù)防效果為93%[45],在Katsuyama等人開(kāi)展的一項(xiàng)接受了生物制劑治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的回顧性研究中,預(yù)防組沒(méi)有一例發(fā)生 PCP, 保護(hù)率為100%,非預(yù)防組中1.6%患者發(fā)生了PCP[46]。據(jù)報(bào)道,造血干細(xì)胞移植(HSCT)患者不進(jìn)行PCP預(yù)防,PCP的發(fā)生率為5%～16%[47];若進(jìn)行預(yù)防,PCP發(fā)生率則低于1%,其感染通常發(fā)生在移植過(guò)程后期或預(yù)防停止后,或在因并發(fā)癥(如移植物抗宿主病)而增加的免疫抑制期間[48]。在Stern等人的Meta分析中,血液惡性腫瘤、干細(xì)胞移植和器官移植患者使用TMP-SMX預(yù)防可將發(fā)生PCP的風(fēng)險(xiǎn)降低85%[30]。在Lee等人的回顧性研究中,使用R-CHOP方案治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者采用TMP-SMX預(yù)防后均沒(méi)有發(fā)生PCP,而未預(yù)防組PCP發(fā)病率為8.1%[49]。在實(shí)體器官移植受體者接受PCP預(yù)防可將PCP發(fā)生率從5%～15%降至1%左右。在現(xiàn)代預(yù)防性時(shí)代,實(shí)體器官移植6～12個(gè)月后常規(guī)預(yù)防性治療通常會(huì)中止,PCP往往是后期并發(fā)癥,也常發(fā)生在器官排斥和CMV共感染期間[33]。因?yàn)轭A(yù)防性治療常會(huì)出現(xiàn)藥物的不良反應(yīng),如何權(quán)衡效益和不良反應(yīng),還需要更多的研究及根據(jù)患者實(shí)際情況做出調(diào)整。

四、總結(jié)與展望

肺孢子菌肺炎是一種免疫力低下人群常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染。由于疾病、糖皮質(zhì)激素使用、化療方案更新等多種原因,非HIV感染免疫功能抑制狀態(tài)者的PCP患病率較前升高,而非HIV感染的PCP危險(xiǎn)因素和預(yù)防治療還未形成統(tǒng)一的共識(shí)。由于免疫功能抑制狀態(tài)者的基礎(chǔ)疾病較多,針對(duì)不同疾病有不同的PCP預(yù)防時(shí)機(jī)、方案和效果。復(fù)方磺胺甲噁唑被多個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體推薦為一線預(yù)防藥物,具有很好的預(yù)防效果,但也存在皮疹、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng),多個(gè)研究均提示不良反應(yīng)與藥物劑量相關(guān)。是否使用氨苯砜、阿托伐醌等二線藥物進(jìn)行預(yù)防,需考慮保護(hù)效率、藥物的可及性以及患者自身疾病狀態(tài)等因素。因此,在全球范圍內(nèi)還需開(kāi)展高質(zhì)量的臨床研究,對(duì)不同疾病導(dǎo)致的免疫功能抑制狀態(tài)者預(yù)防PCP的用藥對(duì)象、時(shí)機(jī)以及藥物種類、劑量和療程等重要因素進(jìn)行探討。