小氣道功能在支氣管哮喘中的研究進(jìn)展

孫天生 宋慧慧 唐昊

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)是一種慢性炎癥性疾病,它的特點(diǎn)是可逆性的氣道阻塞以及氣道高反應(yīng)性,臨床上多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、胸悶和呼吸短促[1,2]。目前估計(jì)全球有超過(guò)3億人受哮喘影響,是引起疾病負(fù)擔(dān)的重要原因[3]。以往哮喘被認(rèn)為是主要發(fā)生在大氣道的疾病,因此成人和兒童呼吸道疾病診療的重點(diǎn)是關(guān)注大氣道阻塞和可逆性變化,而很少關(guān)注小氣道[4]。但逐漸地,小氣道被認(rèn)為是氣流阻塞的主要部位[5]。越來(lái)越多的研究表明,在哮喘的早期,小氣道的病變就已經(jīng)存在。本文主要就小氣道功能與哮喘關(guān)系、小氣道評(píng)估方法、小氣道功能障礙的治療進(jìn)展作一綜述。

一、小氣道功能與哮喘

小氣道通常是指直徑2毫米以下的氣道。小氣道以往被稱(chēng)為安靜區(qū),因?yàn)閷?duì)于小氣道功能異常,通過(guò)傳統(tǒng)的生理測(cè)量難以評(píng)估和治療[6,7]。但隨著評(píng)估這一區(qū)域的技術(shù)進(jìn)步,以及對(duì)遠(yuǎn)端氣道治療能力的提高,小氣道越來(lái)越受到關(guān)注。

小氣道功能障礙(small airways dysfunction,SAD)存在于慢性阻塞性肺疾病、哮喘等慢性呼吸道疾病,并且隨著疾病的進(jìn)展,小氣道的病理特點(diǎn)也呈現(xiàn)出進(jìn)行性變化。SAD的危險(xiǎn)因素眾多,Zhang[8]等通過(guò)單變量和多變量分析發(fā)現(xiàn)SAD的危險(xiǎn)因素有高齡、女性、呼吸系統(tǒng)疾病家族史、職業(yè)粉塵接觸史、吸煙史、寵物接觸史、O3接觸史、慢性支氣管炎、肺氣腫和哮喘。

氣流阻力與氣管半徑的四次方成反比,在健康人群中,小氣道氣管壁薄,氣流阻力很小[9]。哮喘患者近端氣道的炎性改變也發(fā)生在遠(yuǎn)端氣道。哮喘患者的小氣道增厚,氣管壁被分布的嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)。文獻(xiàn)報(bào)道,SAD在哮喘患者中的整體患病率約為50%～60%[10]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,通氣異質(zhì)性和SAD是哮喘發(fā)病的相關(guān)因素,是成人持續(xù)性哮喘的標(biāo)志[11]。并且,SAD與更嚴(yán)重的支氣管高反應(yīng)性、更差的哮喘控制和更高的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[12,13]。

O’Sullivan等[14]在一項(xiàng)研究中將哮喘分為3個(gè)組,分別為穩(wěn)定組(n=18)、易加重組(n=9)和已治療的加重組(n=12),發(fā)現(xiàn)哮喘加重的患者與沒(méi)有加重的患者相比,小氣道功能更差,在過(guò)去一年內(nèi)有哮喘發(fā)作史的患者的小氣道功能較差,而最近因哮喘發(fā)作接受治療的患者的小氣道功能與穩(wěn)定組相當(dāng)。Abdo等[15]通過(guò)研究誘導(dǎo)痰炎癥表型和痰細(xì)胞計(jì)數(shù)變化對(duì)肺功能的縱向影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性和混合性哮喘患者的所有SAD指標(biāo)均比少粒細(xì)胞性哮喘患者差。

二、小氣道評(píng)估方法

1. 肺量計(jì)測(cè)定法

肺量計(jì)測(cè)定法由于其相對(duì)容易和簡(jiǎn)單的特點(diǎn),在沒(méi)有非侵入性金標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)評(píng)估小氣道阻塞的情況下被廣泛使用[16]。

最早,最大呼氣中段流量(maximum mid-expiratory flow, MMEF),即用力肺活量(forced vital capacity, FVC)的25%～75%之間的中段呼氣流量(forced expiratory flow at 25%～75% of FVC exhaled,FEF25%-75%),被推薦作為識(shí)別小氣道阻塞的最佳肺量計(jì)參數(shù)。目前FEF25%-75%、用力呼出50%肺活量的呼氣流量(forced expiratory flow at 50% of FVC exhaled, FEF50%)以及用力呼出75%肺活量的呼氣流量(forced expiratory flow at 75% of FVC exhaled, FEF75%)指標(biāo)多被應(yīng)用于評(píng)價(jià)小氣道阻塞程度。根據(jù)《成人肺功能診斷規(guī)范中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[17],SAD的典型表現(xiàn)為主要是FVC、1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)、FEV1/FVC正常,而FEF25%-75%、FEF50%、FEF75%指標(biāo)至少有兩項(xiàng)下降至正常預(yù)計(jì)值的 80% 以下。Qin等人研究[18],通過(guò)受試者工作特征曲線分析,發(fā)現(xiàn)與FEV1占正常預(yù)計(jì)值百分比(FEV1% pred)相比,FEF25%-75%能更敏感地反映哮喘患者的小氣道功能。

然而,Knox-Brown等[19]在一篇系統(tǒng)綜述中,納入了25項(xiàng)使用肺量計(jì)測(cè)定法識(shí)別小氣道阻塞的研究,分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于確定小氣道阻礙的最佳肺量計(jì)測(cè)定參數(shù)缺乏共識(shí),繼續(xù)使用肺量計(jì)測(cè)定法檢測(cè)小氣道阻塞的價(jià)值尚不清楚。如果患者的體型小于同身高、種族、性別和年齡的平均值,就可能得出氣流阻塞的錯(cuò)誤解讀;雖然使用正常值下限可以改善這種錯(cuò)誤解讀,但并不能完全消除[20]。此外,肺量計(jì)測(cè)定是用力依賴(lài)性的,需要配合用力呼氣,對(duì)于年幼、老年人或氣道重度阻塞的患者來(lái)說(shuō),相對(duì)來(lái)說(shuō)是比較困難的[21]。

2. 體積描記法

體積描記法在測(cè)定氣道阻力方面更有優(yōu)勢(shì),小氣道阻塞的特征包括氣道過(guò)早閉合和空氣滯留、區(qū)域異質(zhì)性和氣流限制的體積依賴(lài)性過(guò)大。因此,針對(duì)于這些特征的測(cè)試可以作為檢測(cè)和量化小氣道疾病的有效替代方法。在氣道過(guò)早關(guān)閉和空氣滯留的情況下,殘氣量(residual volume, RV)升高。常用于提示小氣道功能障礙的指標(biāo)主要有功能殘氣量(functional residual capacity, FRC)、RV以及RV/肺總量(total lung capacity, TLC),數(shù)值越高,代表小氣道阻力越大。然而,也有研究員使用閉合總量(closing capacity, CC)或閉合容積(closing volume, CV)指標(biāo),如CV/肺活量(vital capacity, VC)或CC/TLC增加可提示存在小氣道病變[22]。該評(píng)估方法的優(yōu)點(diǎn)是非侵入性、操作方便、變異性低,然而,因?yàn)樾枰獪y(cè)試期間坐在密閉艙中,對(duì)某些受試者來(lái)說(shuō)是相對(duì)困難的,可能會(huì)限制在臨床的應(yīng)用。在價(jià)值評(píng)估方面,文獻(xiàn)報(bào)道也不多。

3. 脈沖震蕩法

1956年,一種使用強(qiáng)迫振蕩技術(shù)檢測(cè)呼吸功能的診斷工具被開(kāi)發(fā)出來(lái)。這種方法的一種改進(jìn)是脈沖振蕩法(impulse oscillometry, IOS),IOS是一種簡(jiǎn)單的、無(wú)創(chuàng)的方法,只需要患者極少的配合,特別適用于評(píng)估兒童、老年患者和那些不能進(jìn)行肺功能測(cè)定的患者[23]。在檢測(cè)SAD方面,IOS顯示出與肺量計(jì)相似甚至更高的敏感性[24],并且更有助于SAD的定性和指導(dǎo)治療[25]。脈沖振蕩測(cè)量在頻率5Hz-20Hz的阻抗,其中包括電阻和電抗。在5Hz測(cè)量時(shí),電阻(R)和電抗(X)分別被定義為R5和X5。低頻振蕩(如5Hz),通常向肺外周傳播更遠(yuǎn),并提供整個(gè)肺系統(tǒng)的指標(biāo),當(dāng)發(fā)生近端或遠(yuǎn)端氣道阻塞時(shí),R5和X5可能增加。更高頻率的振蕩(如20Hz),傳遞信號(hào)較近,主要提供有關(guān)中央氣道的信息,中央氣道阻塞將通過(guò)R20增加來(lái)反映[26]。振蕩測(cè)量法中,5-20Hz電阻(R5-R20)的非均勻性、X5或5Hz到諧振頻率之間的電抗曲線下的面積(reactance area, AX)、響應(yīng)頻率(resonance frequency,fres)等可用于評(píng)估小氣道。

Kraft等[27]使用ATLANTIS(哮喘小氣道參與評(píng)估)研究數(shù)據(jù),在已知的哮喘發(fā)作預(yù)測(cè)因素進(jìn)行的多變量分析中,研究者構(gòu)建的包括R5-R20的預(yù)計(jì)百分比、AX和X5的脈沖振蕩法復(fù)合評(píng)分能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)哮喘控制和哮喘發(fā)作。

4. 單次及多次呼吸氮沖洗試驗(yàn)

單次呼吸氮沖洗試驗(yàn)(single breath nitrogen washout test, SBWT)通過(guò)測(cè)量單次吸入純氧后的氮?dú)鉂舛茸兓?以研究肺結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系。方法是對(duì)Ⅲ相呼氣體積-濃度曲線的最佳擬合線進(jìn)行分析,計(jì)算出氮?dú)夥闻萜脚_(tái)相對(duì)于呼氣體積的斜率[9]。隨著肺清除率指數(shù)(lung clearance index, LCI)被認(rèn)為是肺部氣體混合異常的全局指數(shù),并且能反映小氣道疾病,多次呼吸氮沖洗試驗(yàn)(multiple breath nitrogen washout test, MBWT)重新引起了人們的興趣[28],并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MBWT可用于早期發(fā)現(xiàn)肺結(jié)構(gòu)改變,并且比常規(guī)肺功能檢查更敏感[29]。MBWT多通過(guò)傳導(dǎo)通氣異質(zhì)性指數(shù)(Second)和腺泡通氣異質(zhì)性指數(shù)(Sacin)來(lái)量化反應(yīng)氣道阻力的區(qū)域異質(zhì)性。

5. 影像學(xué)檢查

計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)檢查通常能詳細(xì)描述解剖結(jié)構(gòu),分辨率至少為200-300um,相當(dāng)于肺的7-9級(jí)支氣管。高分辨率CT (high-resolution CT, HRCT)可以直接評(píng)估大、中氣道(直徑>2-2.5 mm),也可以間接評(píng)估小氣道。由于遠(yuǎn)端通氣不足、空氣滯留和低血流量,小氣道的固定阻塞會(huì)導(dǎo)致密度的斑塊性差異[30]。小氣道疾病是由細(xì)胞性支氣管炎引起的,由炎細(xì)胞浸潤(rùn)或閉塞性細(xì)支氣管炎導(dǎo)致小氣道的纖維化。任何急性或慢性導(dǎo)致磨玻璃樣的原因都會(huì)導(dǎo)致馬賽克圖案[31]。肺馬賽克衰減區(qū)(吸氣CT)和空氣捕獲區(qū)(呼氣CT)被研究作為哮喘和COPD小氣道病變的標(biāo)志物。呼氣末CT掃描是評(píng)估空氣潴留的好方法,可以作為SAD的間接測(cè)量。

盡管胸部CT有助于描述局部肺功能、肺內(nèi)空氣含量和肺氣腫,小氣道成像仍然面臨著挑戰(zhàn)。其中一些限制如下:靜態(tài)圖像不能提供對(duì)肺功能和功能障礙的必要信息,肺結(jié)構(gòu)的臨床CT掃描分辨率有限,以及將其發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為治療時(shí)面臨較大的困難[30]。新的成像設(shè)備和分析方法,包括超高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(ultra-high-resolution CT, U-HRCT),以及吸氣和呼氣CT掃描的非剛性配準(zhǔn),使得評(píng)估主要由小氣道疾病引起的非肺氣腫性空氣捕獲成為可能[32]。簡(jiǎn)化定量CT (quantitative CT, QCT)作為臨床環(huán)境中的實(shí)用工具,能夠準(zhǔn)確地、可重復(fù)地識(shí)別和量化肺的異常區(qū)域,對(duì)于哪種QCT方法或圖像生物標(biāo)志物對(duì)不同肺部疾病的小氣道疾病的評(píng)估是最準(zhǔn)確、可靠的,還需要進(jìn)一步研究來(lái)確定[33]。

6. 其他

2型哮喘患者呼氣中的NO水平增加,呼出氣中一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)濃度是2型哮喘患者氣道炎癥的一個(gè)中等程度的客觀的生物標(biāo)志物[34,35]。根據(jù)不同流速下(50 mL/s和200mL/s)的FeNO,通過(guò)雙室模型計(jì)算的肺泡NO (concentration of alveolar NO , CaNO)濃度是反映外周小氣道炎癥的指標(biāo),可能與反映小氣道功能異常的參數(shù)有關(guān)。Wang等[36]將144例控制良好的穩(wěn)定哮喘患者,分為69例小氣道功能正常的患者(正常組)和75例小氣道功能障礙的患者(異常組),發(fā)現(xiàn)異常組CaNO顯著高于正常組,CaNO與FEF25%-75%占正常預(yù)計(jì)值百分比、FEF50%占正常預(yù)計(jì)值百分比、FEF75%占正常預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān)。CaNO的ROC曲線下面積為0.875,診斷小氣道功能障礙的最佳閾值為5.3 ppb,其敏感度為72%,特異度為92%。陳文麗等[37]納入160例研究對(duì)象(哮喘組80例,非哮喘組80例),發(fā)現(xiàn)CaNO和FeNO越高,小氣道功能越差。CaNO對(duì)小氣道功能障礙的診斷價(jià)值,尚需進(jìn)一步研究探索。

鑒于在部分國(guó)家的初級(jí)保健條件下呼吸功能檢測(cè)的可及性有限,Kocks等[38]基于ATLANTIS研究的數(shù)據(jù),開(kāi)發(fā)包括小氣道功能障礙工具(small airway dysfunction tool, SADT)問(wèn)卷?xiàng)l目、患者基本特征和呼吸測(cè)試的簡(jiǎn)易檢測(cè)SAD工具,發(fā)現(xiàn)SADT項(xiàng)目中“當(dāng)安靜地坐著或躺著時(shí)有時(shí)會(huì)喘息”,以及患者特征年齡、哮喘診斷年齡和體重指數(shù)可以很好地預(yù)測(cè)SAD (AUC 0.74, LR+ 2.3)。加入肺量計(jì)測(cè)定法(FEV1% pred指標(biāo))和脈沖振蕩法(R5-R20和AX指標(biāo))后,診斷能力提高。

三、小氣道功能障礙的治療進(jìn)展

吸入療法可以將藥物直接輸送到氣道中,為了確保藥物的氣道沉積率,設(shè)備應(yīng)提供高比例的細(xì)顆粒,易于使用,并提供恒定和準(zhǔn)確的活性物質(zhì)劑量[39]。然而,盡管不同吸入器的藥物顆粒大小模式可能有顯著差異,但傳統(tǒng)的壓力定量吸入器(pressurized metered dose inhaler, PMDI)和大多數(shù)干粉吸入器(dry powder inhaler, DPI)釋放的藥物顆粒太大,無(wú)法有效直達(dá)氣道。設(shè)備工程和藥物配方的技術(shù)進(jìn)步導(dǎo)致新一代吸入器以較慢的速度釋放小顆粒藥物氣溶膠,如氫氟烷烴驅(qū)動(dòng)的PMDI,增強(qiáng)氣溶膠的肺部沉積和更有效的肺周滲透[40]。

與可能無(wú)法充分滲透小氣道的局部吸入器治療不同的是,針對(duì)下游細(xì)胞因子和上游上皮抗警報(bào)素因子的生物制劑的全身治療可能提供有希望的SAD解決方案[41]。目前可用于哮喘治療的生物制劑主要有抗免疫球蛋白E (IgE)單抗、抗白介素-5 (IL-5)單抗、抗白介素4/13 (IL-4/IL-13)單抗、抗胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)單抗等。

一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)敏性哮喘成年患者的回顧性隊(duì)列研究[42](n=110)顯示,在52周內(nèi),奧馬珠單抗(Omalizumab)可顯著改善FEF25%-75%。一項(xiàng)真實(shí)世界研究[43]中,共收集了105例嚴(yán)重嗜酸性哮喘患者在基線時(shí)以及美泊利珠單抗(Mepolizumab)治療6、12和18個(gè)月后的數(shù)據(jù),隨著美泊利珠單抗治療帶來(lái)的臨床和肺功能參數(shù)的預(yù)期改善,FEF25%-75%值呈現(xiàn)顯著、漸進(jìn)和持續(xù)的上升,并與18個(gè)月時(shí)的ACT評(píng)分相關(guān)(r=0.566;P<0.001),表明美泊利珠單抗顯著改善小氣道功能。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[44],嚴(yán)重嗜酸性哮喘患者(n=20)美泊利珠單抗治療26周后,LCI和Sacin有較快的改善。一項(xiàng)3期研究發(fā)現(xiàn)[45],相較于安慰劑組,病情控制不佳伴有血嗜酸性粒細(xì)胞增多的哮喘患者接受瑞利珠單抗(Reslizumab)16周治療(3.0 mg/kg,每4周給藥1次)后,FEF25%-75%升高(233 mL/s)且具有臨床意義。一項(xiàng)納入137名嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者多中心的觀察性研究[46],以及一項(xiàng)納入22名的嚴(yán)重嗜酸性哮喘患者的真實(shí)世界研究[47]中,經(jīng)過(guò)24周的本瑞利珠單抗(Benralizumab)治療后,FEF25%-75%有顯著的改善。在3期LIBERTY ASTHMA QUEST試驗(yàn)中[48],在未控制的中重度哮喘患者中,與安慰劑相比,度普利尤單抗(Dupilumab)治療組的FEF25%-75%在總體人群和高T2型亞組中均有顯著改善(P<0.01),在基線嗜酸性粒細(xì)胞和/或FeNO升高的高T2型患者中,度普利尤單抗與安慰劑相比,FEF25%-75%的改善最大。

多項(xiàng)根據(jù)臨床相關(guān)的SAD程度預(yù)先選擇患者而進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),表明使用生物制劑能適當(dāng)?shù)馗纳菩獾拦δ躘41]。小氣道功能測(cè)量可能有助于選擇適合抗T2生物治療的患者,也可作為評(píng)估患者對(duì)生物治療的反應(yīng)性的標(biāo)志物[49]。

四、展望

綜上所述,SAD存在于大多數(shù)哮喘患者中,并與疾病控制較差相關(guān),需要引起臨床的高度重視,將小氣道評(píng)估作為哮喘患者管理的一部分。盡管有多種檢測(cè)SAD的方法,并且通過(guò)不同無(wú)創(chuàng)技術(shù)的聯(lián)合使用可更加準(zhǔn)確檢測(cè)出小氣道功能,但目前小氣道功能障礙尚未有金標(biāo)準(zhǔn),仍有待于檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)一步提高。得益于現(xiàn)代工業(yè)及科技的發(fā)展,吸入裝置的改進(jìn)很大程度上對(duì)小氣道功能的改善起到了顯著作用。隨著研究人員對(duì)哮喘機(jī)制的進(jìn)一步揭示,以生物制劑為主的靶向治療發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用,相信在不久的未來(lái),小氣道功能評(píng)價(jià)工具及治療手段更加豐富,從而有利于盡早發(fā)現(xiàn)小氣道異常和優(yōu)化哮喘治療。