苯并惡唑類化合物合成方法研究進(jìn)展

高冬梅，杜振亭

（1. 楊凌職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 楊凌 712100；2. 西北農(nóng)林科技大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院陜西省植物源農(nóng)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 楊凌 712100）

0 前 言

苯并惡唑是一類重要的N 雜環(huán)化合物，因其具有抗菌[1]、抗癌[2]、抗病毒等廣泛的生物活性而受到相關(guān)領(lǐng)域科研工作者極大的關(guān)注。該類化合物及其衍生物在生物、醫(yī)藥、高性能材料等方面具有獨(dú)特性能，然而其傳統(tǒng)合成方法通常需要高溫、強(qiáng)酸等苛刻的反應(yīng)條件，且容易產(chǎn)生環(huán)境污染，甚至人體傷害等問(wèn)題。因此開(kāi)展該類化合物合成方法研究，探索高效、溫和、低污染的合成方法具有非常重要的意義。綜述了近年來(lái)不同底物合成苯并惡唑類化合物的方法。

1 以鄰氨基苯酚為底物合成苯并惡唑類化合物

苯并惡唑類化合物的經(jīng)典合成方法之一，即以鄰氨基苯酚為底物，與羧酸及其衍生物、醛類化合物、醇類化合物等反應(yīng)，以不同的反應(yīng)機(jī)理獲得該類化合物及其衍生物。

1.1 鄰氨基苯酚與羧酸或其衍生物在多聚磷酸（PPA）催化下合成苯并惡唑

以鄰氨基苯酚與羧酸或其衍生物為原料，PPA為催化劑，合成苯并惡唑。該法應(yīng)用較為廣泛，但因PPA 的大量使用，該法存在腐蝕設(shè)備、后處理需要強(qiáng)堿中和等諸多問(wèn)題，同時(shí)PPA 在高溫下容易釋放氧化磷煙氣，容易造成環(huán)境污染，不符合綠色化學(xué)要求（式1）。

Dang T D[3]以鄰氨基苯酚與取代的對(duì)苯二甲酸為原料，PPA 催化，180 ℃加熱條件下合成了一系列芳香類苯并惡唑化合物，且進(jìn)一步合成了雙并惡唑化合物（式2）。

Omaima M[4]等人，以鄰氨基苯酚與哌啶甲酸為原料，PPA 催化，180 ℃下合成哌啶環(huán)取代的苯并惡唑化合物，收率84%（式3）。

1.2 鄰氨基苯酚與羧酸或其衍生物在其他催化劑作用下合成苯并惡唑

Sivakumar M[5]等人發(fā)現(xiàn)，將鄰氨基苯酚與4-甲基肉桂酸懸浮于POCl3中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，100 ℃加熱5 h，待反應(yīng)體系冷卻后，用水淬滅反應(yīng)，用NaOH溶液調(diào)節(jié)ph 值至7，二氯甲烷萃取粗產(chǎn)物，色譜純化，得到相應(yīng)苯并惡唑化合物（式4）。對(duì)化合物進(jìn)行X 射線單晶衍射與赫希菲爾德表面指紋計(jì)算，成功的表征了該化合物的結(jié)構(gòu)。

Hausner S H[6]等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鄰氨基苯酚與對(duì)氨基苯甲酸通過(guò)硼酸- 二甲苯體系，可成功環(huán)化合成苯并惡唑化合物，并可將芳環(huán)區(qū)的硝基在鈀碳- 氫氣條件下還原為氨基，后對(duì)接芳香酰氯，合成一系列酰胺取代的苯并惡唑化合物（式5），并發(fā)現(xiàn)該類化合物具有成為阿爾茨海默病(AD)相關(guān)淀粉樣斑塊成像探針的潛力。

1.3 鄰氨基苯酚與鄰位酯合成苯并惡唑

王帆[7]等報(bào)道了一種較為簡(jiǎn)便的方法，該法以取代的2- 氨基苯酚與正甲酸三甲酯混合均勻后在微波反應(yīng)器中，30 W，100 ℃反應(yīng)15 min，獲得一系列苯并惡唑化合物，產(chǎn)率均高于90%（式6）。

也有科研工作者用雙鄰氨基苯酚與正甲酸三乙酯在回流條件下合成了雙苯并惡唑化合物（式7、式8）。

1.4 鄰氨基苯酚與醇類物質(zhì)在配位金屬催化下合成苯并惡唑

曾報(bào)道了一種通過(guò)釕配合物催化鄰氨基苯酚與醇，氧化環(huán)合，合成2- 取代苯并惡唑的便捷方法。在其研究中發(fā)現(xiàn)[RuCl2(PPh3)3]對(duì)鄰氨基苯酚與醇的氧化環(huán)合具有良好的催化效果（式9）。

Feng X[8]等人在研究了一系列Cu+-MOF 催化劑對(duì)醇的好氧催化反應(yīng)，設(shè)計(jì)了一種新型催化劑Cu+-CP。該催化劑是以為銅與H3SQPA 的酸根配合，分子式為{[Cu2(SQPA)2]·2H2O}n·2nH2O，SQPA 酸根與TEMPO 的結(jié)構(gòu)如下（式10）。

在氫氧化銫的乙腈溶液中，Cu+-CP 催化劑與TEMPO 聯(lián)用，對(duì)鄰氨基苯酚與醇氧化成環(huán)有較好的催化活性，獲得一系列2- 取代苯并惡唑衍生物（式11），收率良好，均在60%以上。

1.5 鄰氨基苯酚與醛類物質(zhì)在催化條件下氧化合成苯并惡唑

Layek S[9]等人，設(shè)計(jì)構(gòu)建了三種Ni 為配伍中心的新型催化劑（式12），并發(fā)現(xiàn)該類催化劑對(duì)鄰氨基苯酚與芳香醛氧化成環(huán)具有良好的催化效果。鄰氨基苯酚與芳香醛在[NiL1(PPh3)]催化下，80 ℃反應(yīng)3~4 h，苯并惡唑化合物收率可達(dá)90%以上（式12）。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，Ni 為配伍中性的新型催化劑對(duì)不同取代基的芳香醛或雜環(huán)醛均有良好的適應(yīng)性。

Hari A 等[10]報(bào)道了一種鉻- 錳氧化還原偶聯(lián)一鍋法合成苯并惡唑的方法，該法在DMF 與三甲基氯硅烷（TMSCl）存在下，采用鉻- 錳氧化還原偶聯(lián)，催化還原鄰羥基硝基甲酸甲酯，后與苯甲醛環(huán)合，形成苯并惡唑化合物（式13）。

1.6 鄰氨基苯酚在氰化試劑作用下環(huán)化合成2-氨基苯并惡唑

在Slachtová V[11]等人的工作中發(fā)現(xiàn)了一種綠色的氰化試劑，氰基- 苯基- 對(duì)甲苯磺酰胺(NCTS)，該氰化試劑是一種無(wú)害的親電氰化劑，具有無(wú)毒、應(yīng)用廣泛等優(yōu)點(diǎn)。以取代的鄰氨基苯酚為底物，使用強(qiáng)Lewis 酸BF3-Et2O 聯(lián)合NCTS 在1，4- 二惡烷中，-CN 對(duì)底物進(jìn)行親核攻擊，合成一系列2-氨基苯并惡唑化合物（式14）。

1.7 鄰氨基苯酚與芐胺及其衍生物氧化偶聯(lián)合成苯并惡唑

Endo Y[12]提出了一種取代芐胺與鄰氨基苯酚在多種催化劑存在下協(xié)同仿生氧化偶聯(lián)反應(yīng)合成苯并惡唑的合成方法，該法中鄰氨基苯酚為原料，與芳香芐胺在空氣中，以氯苯為溶劑，2,6- 二甲氧基鄰苯醌與鈷- 釕配位催化劑（CSC）聯(lián)合催化氧化環(huán)合，獲得苯并惡唑化合物，該法產(chǎn)率良好，底物適應(yīng)性廣泛（式15）。

1.8 鄰氨基苯酚與不飽和C-C 三鍵裂解催化合成苯并惡唑

Xie H Z[13]等提出了一種鈀催化C-C 三鍵裂解，與鄰氨基苯酚反應(yīng)合成苯并惡唑衍生物的方法。該法以取代的鄰氨基苯酚與二取代乙炔為原料，以氯苯為溶劑，在PdCl2催化下回流生成2- 取代苯并惡唑衍生物（式16）。底物中若炔的兩個(gè)取代基不同時(shí)，會(huì)生成兩種不同的惡唑化合物（式16）。

Ge B L[14]等人以鄰氨基苯酚為底物，與取代炔在空氣中偶聯(lián)合成鄰氨基烯胺酮中間體，該中間體在三氟乙酸(TFA)催化下以二氯乙烷（DCE）為溶劑，在100 ℃下反應(yīng)12 h，合成苯并惡唑化合物（式17）。該反應(yīng)中，酸催化裂解了烯胺酮類的C-C 雙鍵，環(huán)合形成C-O 鍵，合成了苯并惡唑化合物。研究中發(fā)現(xiàn)具有供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)的烯胺酮都適合這種轉(zhuǎn)化，且得到了理想的產(chǎn)物，空間位阻對(duì)該反應(yīng)沒(méi)有顯著影響，含有雜芳基或烷基取代基的底物也同樣適用該反應(yīng)，但該法原子經(jīng)濟(jì)性不佳。

2 其他底物合成苯并惡唑類化合物

基于苯并惡唑類化合物在醫(yī)藥、生物、材料等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，科學(xué)研究者開(kāi)發(fā)出了除鄰氨基苯酚之外的多種底物，以不同的反應(yīng)機(jī)理合成系列苯并惡唑衍生物。

2.1 鄰硝基苯酚與苯乙酸或其衍生物在單質(zhì)硫作用下合成苯并惡唑

Gan H F[15]等人發(fā)現(xiàn)，單質(zhì)硫可催化鄰硝基苯酚與苯乙酸環(huán)合生產(chǎn)苯并惡唑化合物，且鄰硝基苯酚、苯乙酸芳環(huán)上有取代基時(shí)反應(yīng)仍能順利發(fā)生。該反應(yīng)以鮮有報(bào)道的鄰硝基苯酚為原料，硫磺為還原劑，合成系列苯并惡唑化合物（式18）。

2.2 鄰羥基芳香酮與疊氮配合物合成苯并惡唑

Nimnual P 小組[16]以鄰羥基芳香酮為底物與TMSN3原位生成疊氮中間體復(fù)合物，該中間體復(fù)合物通過(guò)氮擠壓效用，發(fā)生芳基遷移，然后進(jìn)行分子內(nèi)親核加成，獲得苯并惡唑化合物（式19），該法可能存在由于2,6- 二取代芳基酰胺重氮離子的空間位阻導(dǎo)致芳香環(huán)的共平面性難以達(dá)到而產(chǎn)生亞胺副產(chǎn)物的問(wèn)題。

2.3 鄰鹵代芳香酰胺分子內(nèi)交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成苯并惡唑

Hajipour A R[17]等人以鹵代苯胺合成酰胺，后在金屬納米催化劑Co-NPS（純鈷納米顆粒）或CoFe2O4-NPS（鈷氧化鐵納米顆粒）與堿K2CO3存在下，酰胺脫去鹵化氫，環(huán)合生成苯并惡唑化合物（式20）。該法反應(yīng)機(jī)理又稱為分子內(nèi)交叉偶聯(lián)反應(yīng)。通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)CoFe2O4-NPS 對(duì)該類反應(yīng)的催化效果較好。

曾有報(bào)道，用鄰鹵代酰胺的分子內(nèi)光催化取代合成系列2- 取代苯并惡唑化合物的方法。鄰鹵代酰胺在150 W 單波長(zhǎng)汞燈照射下，以CH3CN-NaOH體系為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)生分子內(nèi)偶練，合成苯并惡唑化合物（式21）。該法存在光催化還原反應(yīng)副產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)氧的存在能夠抑制光催化還原反應(yīng)，但沒(méi)有抑制光催化取代反應(yīng)，堿的存在能加速光催化取代反應(yīng)，減緩光催化還原反應(yīng)。

2.4 菲醌亞胺與噻吩甲醛合成苯并惡唑化合物

Aleksandrov A A[18]等人用9，10- 菲醌亞胺于噻吩甲醛在哌啶- 乙醇體系中回流反應(yīng)11 h 合成了一種2- 取代惡唑化合物，又通過(guò)修飾反應(yīng)構(gòu)建了一系列含2- 取代惡唑結(jié)構(gòu)母核的惡唑衍生物（式22）。

3 苯并惡唑優(yōu)勢(shì)合成方法

Patra A[19]等人介紹了N- 雜環(huán)卡賓（NHC）與DKT 聯(lián)合催化2- 氨基酚和芳香醛的分子內(nèi)環(huán)化生成芳香酰亞胺，該亞胺在溫和條件下合成2- 芳基苯并惡唑（式23）。該反應(yīng)通過(guò)亞胺和NHC 生成aza-Breslow 中間體，在氧化條件下形成咪胺基偶氮唑，隨后分子內(nèi)環(huán)化生成產(chǎn)物。該反應(yīng)耐受廣泛的官能團(tuán)，產(chǎn)物一般收率較好。

Su S K[20]等人提出了一種利用多米諾反應(yīng)通過(guò)2- 異氰苯氧基丙烯酸酯與鄰位取代芳烴合成苯并惡唑的方法。在氟化銫催化下，乙腈為溶劑，80 ℃條件可快速合成苯并惡唑化合物（式24）。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有使用任何催化劑以及良好的底物適用范圍，具有深入研究的價(jià)值。

Shi W M[21]等人報(bào)道了一種使用酰胺肟與二芳基碘鎓鹽基于選擇性優(yōu)化σ- 芳構(gòu)化和[3,3]- 順序重排合成苯并惡唑的方法，該方法可以從酰胺肟與二芳基碘鎓鹽中制取多種功能化的2- 取代苯并惡唑，在沒(méi)有堿性物質(zhì)存在下用3? 分子篩合成酰胺肟，再通過(guò)三氟乙酸（TFA）介導(dǎo)分子內(nèi)環(huán)化兩步反應(yīng)合成苯并惡唑（式25）。該法優(yōu)點(diǎn)是有效地避免了強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的使用帶來(lái)的環(huán)境污染問(wèn)題。

Yan D Y[22]等人提出以N- 氧乙酰胺作為一個(gè)多功能基團(tuán)，通過(guò)克萊森[3,3]-σ 鍵轉(zhuǎn)移重排反應(yīng)合成苯并惡唑的新方法，該小組通過(guò)用含有sp- 雜化碳原子的化合物處理N- 苯氧乙酰胺(Ph-ONHAc)來(lái)快速合成苯并惡唑（式26）。該法的優(yōu)點(diǎn)是合成時(shí)間短、效率高。

4 結(jié) 論

綜上，現(xiàn)有苯并惡唑類化合物的合成方法大都存在環(huán)境污染、催化劑昂貴、收率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)溫度高等特點(diǎn)。然而，苯并惡唑類化合物作為一種含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性以及其他多方面的應(yīng)用，具有重要的研究?jī)r(jià)值。隨著化學(xué)的不斷發(fā)展，改進(jìn)現(xiàn)有合成方法，引入綠色化學(xué)新方法、新技術(shù)、開(kāi)發(fā)新試劑到苯并惡唑類化合物的合成中，實(shí)現(xiàn)該類化合物的高效綠色化生產(chǎn)是未來(lái)亟待解決的問(wèn)題。