胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤診療與預(yù)后影響因素研究進(jìn)展

作者單位：310053" 浙江省杭州市，浙江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（金佳南）;樹蘭杭州醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（牟海波）

【摘要】" 胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤是在臨床上較為少見的胰腺外分泌腫瘤，主要發(fā)病于女性，目前其首選的治療方式為手術(shù)切除，但仍有部分患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，或者確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)。通過對(duì)近年來不可切除的胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤診療與預(yù)后進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為臨床診斷和治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】" 不可切除;胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤;診療;預(yù)后

中圖分類號(hào)" R735.9" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2024）08--04

Research progress in diagnosis， treatment and prognostic factors of solid pseudopapilloma of pancreas Jin Jianan， Mou Haibo. Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China

【Abstract】" Solid pseudopapillary tumor of the pancreas is a comparatively unusual exocrine tumor of the pancreas in clinical practice， mainly occurring in women. Currently， its preferred treatment is surgical resection， but some patients still experience postoperative recurrence or have lost the opportunity for surgery when diagnosed. The purpose of this article aims to systematically review the diagnosis， treatment and prognosis of unresectable solid pseudopapillary tumors of the pancreas in recent years， hoping to be beneficial to clinical work.with the hope of benefiting clinical work.

【Key words】" Non resectable; Solid pseudopapillary tumor of the pancreas; Diagnosis and treatment; Prognosis

1953年V. Frantz首次描述了胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤[1]。2010 年，世界衛(wèi)生組織將胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤定義為低度惡性上皮腫瘤。胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤患病率較低，不超過胰腺外分泌腫瘤的2%[2]。近年來，伴隨影像診斷技術(shù)的日益進(jìn)步，胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的報(bào)道也日益增多[3]。手術(shù)治療是胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的首選治療方式，但也有多項(xiàng)研究報(bào)道[2-4]，胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤經(jīng)手術(shù)治療后5年生存率高達(dá)97%，同時(shí)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。也有少數(shù)患者存在復(fù)發(fā)或者失去手術(shù)機(jī)會(huì)的情況，本文就不可切除的胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤診療與預(yù)后影響因素研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，望為臨床診治提供參考。

1" 胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的診斷

胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的臨床表現(xiàn)一般為非特異性癥狀，主要表現(xiàn)為腹部疼痛或者腹部不適，同時(shí)也有相當(dāng)一部分無癥狀患者[3]。另一方面，在其他腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中常表現(xiàn)為陽性的腫瘤標(biāo)志物，在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤中往往也處于正常的范圍[5-6]?？傮w而言，通過臨床癥狀這些特征診斷胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤具有一定難度。相比而言，在影像學(xué)方面，CT對(duì)胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的診斷更加敏感，胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤CT典型表現(xiàn)為邊界清晰的腫塊，包膜處偶有出血或鈣化[7]。MRI則在描述與胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤相關(guān)的出血、腫瘤包膜等方面優(yōu)于CT[8]。PETCT通過追蹤氟代脫氧葡萄糖（FDG）的攝取來用于腫瘤的分期、定位、診斷，有研究顯示[9]FDG的攝取與胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)、增殖指數(shù)或組織學(xué)惡性程度有關(guān)。但目前胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤PETCT方面FDG攝取的量化標(biāo)準(zhǔn)還未建立。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺是診斷胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤理想的診斷方法，在常規(guī)的影像學(xué)檢查無法起到診斷作用時(shí)，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺取出病理組織進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)等分析能為診斷提供極大的幫助[10]，有證據(jù)表明[11]CT、MRI/MRCP、EUS、EUS-FNA的正確診斷率分別為21.9%、28.88%、64.71%和88.24%。而使用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺則將正確診斷率提高到90%以上。

2" 胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的治療

2.1" 化療

化療是現(xiàn)在臨床最常用的抗腫瘤治療方式之一。但目前還未制訂標(biāo)準(zhǔn)的胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤化療方案。有研究者通過膠原凝膠液滴培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)（CD-DST）發(fā)現(xiàn)胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤對(duì)吉西他濱、表柔比星、多西紫杉醇、紫杉醇和絲裂霉素等藥物敏感性較高[12]。在可切除胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的術(shù)前新輔助化療中也已有很多應(yīng)用吉西他濱后腫瘤縮小的報(bào)道[13] ，也有1例不可切除患者經(jīng)吉西他濱治療后，腫瘤大小明顯縮小[14]。但是在其他化療藥物的療效方面，目前結(jié)果尚存在爭(zhēng)議，現(xiàn)多數(shù)報(bào)道描述患者在接受5-氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑等方案治療后臨床獲益較小[15-17]，不過也有患者經(jīng)5-氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素C治療3年后隨訪預(yù)后良好[18]。除上述化療方案之外，異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷此方案也常用于治療，且也有療效較好的病例報(bào)道[19-20]。另一方面，胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤作為一種常發(fā)生于中青年女性的疾病，現(xiàn)已有研究者發(fā)現(xiàn)該腫瘤存在雌激素受體[21]，一名懷孕患者腫瘤進(jìn)展迅速，以及一些患者他莫昔芬治療后取得成效的報(bào)道[22]證實(shí)了這一點(diǎn)。未來在這些方向值得研究者們更多關(guān)注。

值得注意的是，現(xiàn)對(duì)于胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤再次復(fù)發(fā)的支持手術(shù)指征患者，有研究者推薦使用細(xì)胞減縮手術(shù)加腹腔熱化療。腹腔熱化療作為一種新興的治療方式是將含化療藥物的灌注液在腹腔內(nèi)加熱達(dá)到抗腫瘤治療目的的一種治療方式。腹腔熱化療目前在治療復(fù)發(fā)卵巢癌、胃癌、腹膜癌等癌種方面已經(jīng)取得了不錯(cuò)的成果。也有兩項(xiàng)研究[5， 23]報(bào)道了兩名胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤復(fù)發(fā)的患者在接受細(xì)胞減少手術(shù)聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康（HIPEC）治療后，觀察到長(zhǎng)期無復(fù)發(fā)跡象。但是腹腔熱化療現(xiàn)臨床上在溫控設(shè)置、時(shí)長(zhǎng)等方面尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的治療上，熱化療輔助的用藥方案也未達(dá)成共識(shí)。未來仍需要進(jìn)行更多的研究以完善。

2.2" 放療

有研究者[3]將2385例患者納入研究發(fā)現(xiàn)，51.6%胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤臨床癥狀為腹部疼痛或腹脹不適，放療作為一種局部治療的策略，在緩解患者疼痛方面療效顯著，在療效方面，也有報(bào)道描述患者經(jīng)放療后腫瘤體積縮小[14， 24-25]。然而當(dāng)前胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤放射治療使用較少，且多為放療聯(lián)合化療[14， 25]。研究報(bào)道也多為敘事性研究，未來的研究需要更多的基礎(chǔ)性研究來探索放療對(duì)胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的作用，同時(shí)在放療的劑量臨床設(shè)置上也沒有形成共識(shí)，有2例患者分別經(jīng)40Gy、50.4Gy放療后病灶消退，也有1例患者經(jīng)50.4Gy放療后病灶無改變[14， 24-25]。在放療的具體方案上，有研究者[6]選用了質(zhì)子束放療取得了不錯(cuò)的療效，也有患者經(jīng)內(nèi)部放療后獲得更長(zhǎng)的生存獲益[26]，如何選擇合適的劑量和方案，在將來仍有待研究者們進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3" 預(yù)后影響因素

多項(xiàng)研究表明[27-28]，胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤存在廣泛的壞死、血管浸潤(rùn)、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等情況是預(yù)后的重要因素。在一項(xiàng)納入63例患者的回顧性研究中[5]，研究者發(fā)現(xiàn)胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤中位大小為7.0cm。在評(píng)估腫瘤大小與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性方面，Jingci Chen等[29]考慮腫瘤gt;9cm的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，Butte等[30]認(rèn)為腫瘤≥7.8cm與惡性腫瘤有更大的相關(guān)性，然而也有研究者[31]認(rèn)為大于8cm的腫瘤與復(fù)發(fā)之間存在相關(guān)性。目前腫瘤大小與復(fù)發(fā)關(guān)系的臨界值仍未確定。另一方面，在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的預(yù)后生物標(biāo)志物的研究中，目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)[10]，在病理診斷中具有特異性的β-連環(huán)蛋白、α-1-抗胰蛋白酶等病理現(xiàn)象也被報(bào)道與患者的生存率無關(guān)。或許Ki-67具有一定的參考價(jià)值，其免疫組化陽性預(yù)示著胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的不良結(jié)局[31-32]，但是目前關(guān)于Ki-67臨界值，研究者們尚未達(dá)成共識(shí)，有研究者認(rèn)為Ki-67指數(shù)≥4%與SPTP的存活率顯著相關(guān)[33]，Jingci Chen等人[29]則考慮Ki-67指數(shù)gt;1%是胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤預(yù)后的危險(xiǎn)因素。值得注意的是，炎癥作為腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，也有學(xué)者[34]報(bào)道了全身炎癥指標(biāo)如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

綜上所述，在診斷方面，超聲引導(dǎo)下的內(nèi)鏡穿刺是一種可靠的胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤診斷方法。在治療方面，化療藥物在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的治療總體上缺乏有力的證據(jù)，從已有的報(bào)道來看吉西他濱相比其他化療藥物療效顯著，未來增加更多療效對(duì)比的研究有助于確定有效的化療方案，同時(shí)他莫昔芬等雌激素受體拮抗劑在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的應(yīng)用也值得人們更多的討論與研究。需要關(guān)注的是，胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤雖然是一種惰性的腫瘤，但也存在轉(zhuǎn)移的可能，肝臟是其轉(zhuǎn)移最常見的部位[35]。對(duì)于發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，TACE治療、射頻消融、肝移植也許是值得考慮的治療方式[36]。另一方面，近年來，免疫治療和靶向治療大量被批準(zhǔn)進(jìn)入膽管癌、鼻咽癌等癌種的一線治療，也有許多臨床研究表明了這些治療與患者較好的臨床獲益有關(guān)。但目前在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的治療方面似乎并未有相關(guān)的報(bào)道。在這一方向上有必要做進(jìn)一步的研究。

除此之外，在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤預(yù)后方面，存在廣泛的壞死、血管浸潤(rùn)、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等情況是預(yù)后的重要因素，Ki-67的陽性免疫反應(yīng)似乎也預(yù)示著的胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤惡性潛能，但是現(xiàn)階段胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤預(yù)測(cè)研究的證據(jù)還是有限的，仍需要更多的醫(yī)學(xué)研究來尋找有效的預(yù)測(cè)因子。

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[2024-01-08收稿]