血管活性藥物評(píng)分對(duì)膿毒性休克患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值

鄭秋萍，王 奇，劉歡歡，張 泓

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 合肥 230022）

最近一項(xiàng)研究顯示，全球膿毒癥發(fā)病率約4900 萬例/年[1]，膿毒癥院內(nèi)死亡率約27%，在重癥監(jiān)護(hù)室（Intensive Care Unit,ICU）接受治療的膿毒癥患者死亡率高達(dá)42%[2]。膿毒癥是因感染引起的免疫反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致可危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克是膿毒癥引起的循環(huán)衰竭和細(xì)胞代謝異常，是指膿毒癥患者出現(xiàn)持續(xù)低血壓，在充分的液體復(fù)蘇后仍需使用血管活性藥物維持平均動(dòng)脈壓（Mean Arterial Pressure，MAP）≥65 mmHg及血乳酸水平＞2 mmol/L[3]。

優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)是搶救膿毒性休克的基石性治療，但患者的低血壓狀態(tài)單純通過液體復(fù)蘇很難糾正，這時(shí)合理使用升壓藥物就尤為重要。使用血管活性藥和正性肌力藥是優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)、避免過度液體復(fù)蘇的有效措施，可以改善組織器官的灌注，逆轉(zhuǎn)組織缺血缺氧。

實(shí)際臨床中，患者用藥劑量和種類常受醫(yī)生用藥習(xí)慣影響，其劑量量化標(biāo)化問題未能很好解決，而通過量化標(biāo)化可以減少不必要的復(fù)蘇液體量、改善預(yù)后。血管活性藥物評(píng)分（Vasoactive Inotropic Score,VIS）使用簡(jiǎn)單公式標(biāo)準(zhǔn)化不同藥物的劑量、客觀量化心血管的支持程度，最早且較常應(yīng)用于預(yù)測(cè)心臟病術(shù)后患者死亡率。近年來部分研究將VIS 應(yīng)用于危重癥患者，旨在探究其對(duì)臨床患者死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值，目前此評(píng)分應(yīng)用于成人膿毒性休克相對(duì)較少。本研究擬進(jìn)一步探究第1 個(gè)24 小時(shí)最大血管活性藥物評(píng)分（The first 24-hour Maximum Vasoactive Inotropic Score,VISmax24h）對(duì)膿毒性休克患者預(yù)后的評(píng)估能力。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為單中心、回顧性、隊(duì)列研究，收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案系統(tǒng)中的患者資料，共納入2020 年1 月至2022 年12 月入住ICU 的174 例膿毒性休克成人患者，隨訪28 天。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為膿毒性休克，符合2016 版膿毒癥和膿毒性休克管理國(guó)際指南（sepsis 3.0）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18 歲；（3）臨床資料完整；（4）確診膿毒性休克后24 h 內(nèi)使用血管活性藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲；（2）臨床數(shù)據(jù)不完整；（3）確診膿毒性休克后24 h 內(nèi)死亡；（4）失訪患者。

1.2 研究指標(biāo)

收集膿毒性休克患者的信息，包括基線指標(biāo)：性別、年齡、住院時(shí)間、ICU 滯留時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、持續(xù)性腎臟替代治療（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、總膽紅素、中性粒細(xì)胞百分比、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌酐、尿酸、估算腎小球?yàn)V過率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）、血漿凝血酶原時(shí)間（Prothrombin Time，PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（International Normalized Ratio，INR）、部分活化凝血酶時(shí)間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、MAP、高血壓病史、冠心病病史、糖尿病病史、慢性腎病、惡性腫瘤史、吸煙史。血管活性藥治療前指標(biāo) ：基礎(chǔ)乳酸值、入室24 h乳酸值、入室24 h 乳酸清除率。血管活性藥治療后指標(biāo)：治療24 h 乳酸值、治療24 h 乳酸清除率、VISmax24h、VISmean24h、治療24 h 入量、治療24 h 出量、治療24 hGCS。

1.3 VIS

公式：VIS[4-5]=多巴胺[μg/（kg·min）]+多巴酚丁胺 [μg/（kg·min）]+10×米力農(nóng)[μg/（kg·min）]+50×左西孟旦[μg/（kg·min）]+100×腎上腺素[μg/（kg·min）]+100×去甲腎上腺素[μg/（kg·min）]+10000×血管加壓素[U/（kg·min）]。將患者確診后使用的血管活性藥物情況代入上述公式，每個(gè)小時(shí)計(jì)算一次，計(jì)算第1 個(gè)24 h 最大VIS 記為VISmax24 h；計(jì)算第1 個(gè)24 h 總VIS 后，取平均值記為VISmean24h。

1.4 研究方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。使用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示；連續(xù)性變量的組間比較采用秩和檢驗(yàn)，分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行多因素Logistic 回歸模型分析，采用基于最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法進(jìn)行篩選。建立受試者操作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve,ROC）生成截?cái)嘀担?jì)算靈敏度、特異度，評(píng)估VISmax24h 對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值。再根據(jù)VISmax24h 截?cái)嘀祵?duì)高VIS 組、低VIS組進(jìn)行單因素分析。P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料單因素分析

除去臨床資料不全、使用血管活性藥物不足24 小時(shí)及失訪患者，共納入174 例膿毒性休克成人患者。根據(jù)患者預(yù)后情況分為存活組（114 例）、死亡組（60 例） ，兩組在年齡、性別、CRP 等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與存活組相比，死亡組的住院時(shí)間更短、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 VIS 及乳酸相關(guān)的單因素分析

死亡組的VISmax24h、VISmean24h、入室24 h 乳酸值、治療24 h 乳酸值均較存活組高，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。死亡組的入室24 h 乳酸清除率、治療24 h乳酸清除率、治療24 h 出量、治療24hGCS 較存活組低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組VIS 及乳酸相關(guān)資料比較

2.3 多因素Logistic 回歸分析

納入單因素有意義的變量，通過多因素Logistic 回歸分析，采用向前逐步回歸法進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)VISmax24h可增加成人膿毒性休克患者28 天死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.022，95%CI 1.012-1.032，P＜0.001）；較小的入室24 h 乳酸清除率、治療24hGCS、住院時(shí)間可增加成人膿毒性休克患者28 天死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表3。

表3 多因素Logistic 回歸分析

2.4 VISmax24h、入室24 h 乳酸清除率、住院時(shí)間、治療24hGCS 對(duì)成人膿毒性休克患者28 d 死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，174 例成人膿毒性休克患者的VISmax24h、入室24 h 乳酸清除率、治療24hGCS、住院時(shí)間對(duì)預(yù)測(cè)成人膿毒性休克患者死亡的曲線下面積（area under curve,AUC） 均＞0.5， 且P＜0.001。VISmax24h 預(yù)測(cè)成人膿毒性休克患者死亡的曲線下面積最大為0.838（95%CI 0.771 ～0.906），靈敏度0.733，特異度0.860，根據(jù)最大約登指數(shù)0.593，選擇VISmax24h 截?cái)嘀禐?1；入室24 h 乳酸清除率預(yù)測(cè)成人膿毒性休克患者死亡的AUC 為0.724（95%CI 0.640 ～0.809）；住院時(shí)間預(yù)測(cè)成人膿毒性休克患者死亡的AUC 為0.732（95%CI 0.655 ～0.809）；治療24hGCS 預(yù)測(cè)成人膿毒性休克患者死亡的AUC 為0.755（95%CI 0.682～0.829）。見表4、圖1。

圖1 膿毒性休克患者的ROC 曲線分析

表4 四種指標(biāo)對(duì)于膿毒性休克患者預(yù)后的判斷價(jià)值

3 討論

膿毒癥生存運(yùn)動(dòng)指南建議測(cè)量膿毒性休克患者的乳酸水平[6]，雖然乳酸受多種因素影響，但乳酸清除率可以監(jiān)測(cè)膿毒性休克患者乳酸的動(dòng)態(tài)變化指導(dǎo)液體復(fù)蘇[7]。本研究發(fā)現(xiàn)入室24 h 乳酸清除率越大，存活可能性越大。Nguyen 等[8]也發(fā)現(xiàn)，乳酸清除率較高的患者28 天死亡率降低。本研究顯示，較短的住院時(shí)間可增加成人膿毒性休克患者28 天死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，考慮死亡組患者病情較重短期內(nèi)容易死亡，而存活組患者治療反應(yīng)較好且從ICU 轉(zhuǎn)出后繼續(xù)治療所以住院時(shí)間較長(zhǎng)，此結(jié)果與一項(xiàng)影響膿毒性休克預(yù)后因素的研究[9]相似。本研究還發(fā)現(xiàn)較小的治療24hGCS 可增加成人膿毒性休克患者28 天死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可能由于死亡組患者昏迷程度更重。

VIS是根據(jù)應(yīng)用的血管活性藥物劑量計(jì)算的分?jǐn)?shù)[5]，反映患者在住院期間死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但有關(guān)VIS 不同的時(shí)間、適用疾病對(duì)危重癥患者生存期的預(yù)測(cè)能力尚無統(tǒng)一定論。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后24 小時(shí)內(nèi)的VISmax與1 年死亡率獨(dú)立相關(guān)。Haque 等人[11]的研究顯示，VIS 對(duì)兒童膿毒性休克死亡率具有較好的預(yù)測(cè)能力。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[12]和Musick 等[13]證實(shí)相較于VISmax48，VISmax24 能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)膿毒性休克患者的 28 天病死率。

有時(shí)臨床上患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)正常后，一些患者組織氧代謝仍然較差，可能是因?yàn)榇髣┝渴褂醚芑钚运帉?dǎo)致膿毒性休克相關(guān)的心血管功能障礙[14]，但還需進(jìn)一步研究合并癥等對(duì)膿毒性休克的病理生理學(xué)影響[15]。在充分復(fù)蘇后，應(yīng)及時(shí)將血管活性藥滴定到最小有效劑量，避免過量使用導(dǎo)致血管麻痹及其他損害。VIS 可以為治療劑量靶點(diǎn)提供參考，且具有現(xiàn)成的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，不需要實(shí)驗(yàn)室檢查、容易獲得。

目前VIS 較多用于術(shù)后患者及膿毒癥患兒，較少用于成人膿毒性休克。本研究結(jié)果顯示， VISmax24h 是成人膿毒性休克患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，VIS 越高預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)越高，且VISmax24h 曲線下面積最大，預(yù)測(cè)效能最好，與大多數(shù)研究結(jié)果一致。VISmax24h 為加強(qiáng)成人膿毒性休克的監(jiān)測(cè)提供了重要幫助，還可以更好地對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化管理以改善預(yù)后。

此項(xiàng)研究也存在不足，例如ICU 患者病情的復(fù)雜決定了給藥的多樣性，而本研究只計(jì)算了評(píng)分中包含的血管活性藥，有部分藥物未納入。本研究樣本數(shù)量較少，還需進(jìn)一步增大樣本量。

綜上所述，VISmax24h 能夠獨(dú)立、較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)膿毒性休克患者的28 天死亡率。