依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜對(duì)糖尿病足潰瘍患者創(chuàng)面愈合及踝肱指數(shù)的影響

葉鐵良，雷小蕾，張帥虎，劉創(chuàng)

近年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率不斷增高，其中糖尿病足為易診斷卻難治療的糖尿病慢性并發(fā)癥之一［1］。糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）系糖尿病患者足部出現(xiàn)感染、潰瘍等［2］，可嚴(yán)重影響患者生活。西醫(yī)多采取綜合性治療手段，包括降糖、降壓、DFU 創(chuàng)面局部清創(chuàng)等，并強(qiáng)調(diào)“預(yù)防重于治療”［3］。依帕司他膠囊是一種醛糖還原酶抑制劑，可選擇性抑制醛糖還原酶［4］。臨床研究［5］、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［6］均表明依帕司他治療糖尿病神經(jīng)病變的療效較好，但單一應(yīng)用依帕司他膠囊治療DFU 的療效仍不夠理想。銀鋅霜為外用藥，有抑菌止痛、消腫抗炎的功效，1991 年某院創(chuàng)傷外科將其用于治療燒傷，結(jié)果顯示療效及安全性均良好，提示其可用于治療燒傷感染、潰瘍等［7］。銀鋅霜的主要成分為磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅和5%氮酮，其中銀離子能夠穿透上皮組織細(xì)胞并在組織液中持續(xù)發(fā)揮抑菌作用，且抗菌譜廣、不易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥；該藥可為創(chuàng)面修復(fù)提供必需的鋅離子，以刺激細(xì)胞趨化、加速血管重建、促進(jìn)細(xì)胞增生以及細(xì)胞外基質(zhì)的形成，加速傷口愈合［8］?；诖?，本研究采用依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜治療DFU 并觀察其應(yīng)用效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年6 月～2023 年6 月某院收治的86例DFU 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組43 例。對(duì)照組：男性24例（55.81%），女性19 例（44.19%）；年齡40～75歲，平均年齡（55.72±7.48）歲；病程1～24 個(gè)月，平均病程（5.46±2.21）個(gè)月。觀察組：男性22 例（51.16%），女性21 例（48.84%）；年齡40～73 歲，平均年齡（56.21±8.09）歲；病程1～22 個(gè)月，平均病程（5.21±2.08）個(gè)月。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：20200324），所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①綜合糖尿病患病情況、患者主訴癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等診斷［9］確診為DFU 者。②年齡＞18 歲者。③Wagner 分級(jí)［9］Ⅱ～Ⅲ級(jí)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能異常者。②合并精神疾患者。③需截肢者。④合并惡性腫瘤者。⑤合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予降糖、降壓、調(diào)脂、DFU 創(chuàng)面局部清創(chuàng)、抗血小板治療等常規(guī)治療［9］，包括：口服鹽酸二甲雙胍腸溶片（貴州天安藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H52020960，規(guī)格0.25g），根據(jù)血糖和尿糖情況調(diào)整劑量，一般1～1.5g/d；口服馬來(lái)酸依那普利片（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930062，規(guī)格5mg），根據(jù)血壓水平可逐漸增加劑量，一般有效劑量為10～20mg/d；口服阿托伐他汀鈣片［北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258，規(guī)格10mg（以C33H35FN2O5計(jì)）］，常用起始量10mg，qd；口服阿司匹林腸溶片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113013，規(guī)格100mg）100mg/d。

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用依帕司他膠囊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040840， 規(guī)格50mg， 批號(hào)：20200421、20221212）50mg/次，po，tid。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用銀鋅霜（自行研制，由本院藥劑科配制、提供，批號(hào)20200214），即先將適量銀鋅霜均勻涂抹在凡士林油紗布上，再外敷于已局部清創(chuàng)的DFU 創(chuàng)面，同時(shí)外層用無(wú)菌棉墊，患肢適度抬高、制動(dòng)，qd。兩組均治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）兩組患者創(chuàng)面愈合情況。記錄并比較兩組患者創(chuàng)面愈合時(shí)間、創(chuàng)面愈合率。

（2）兩組患者下肢皮溫、踝肱指數(shù)、下肢疼痛程度比較。于治療前后采用MC-306 多功能紅外線體溫儀（L-Tac Medicare Pte. Ltd.）檢測(cè)下肢皮溫；采用BV-520 超聲多普勒血流分析儀（深圳市貝斯曼精密儀器有限公司）檢測(cè)踝肱指數(shù)；以視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）［10］評(píng)估下肢疼痛程度。

（3）兩組患者下肢血管功能比較。于治療前后采用GE LOGIQ E8 超聲診斷儀（美國(guó)GE 公司）檢測(cè)收縮期峰值血流速度（peak systolic blood flow velocity，PSV）、 內(nèi)膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT）、血管彈性程度。

（4）兩組患者內(nèi)皮抑素、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因 子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）比較。于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)相關(guān)因子水平。試劑盒均購(gòu)自上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司，部分試劑盒批號(hào)為20200315、20200324、20200410。

（5）兩組患者炎癥因子比較。于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平。試劑盒均購(gòu)自上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司，部分試劑盒批號(hào)為20200421、20200413、20200406。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料情況比較

兩組患者潰瘍面積、Wagner 分級(jí)、合并高血壓、合并高血脂等基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 兩組基線資料比較 n=43，n（%）

2.2 兩組患者創(chuàng)面愈合情況比較

觀察組的創(chuàng)面愈合時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），創(chuàng)面愈合率高于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者創(chuàng)面愈合情況比較 n=43，±s

表2 兩組患者創(chuàng)面愈合情況比較 n=43，±s

組別創(chuàng)面愈合時(shí)間（h）創(chuàng)面愈合率（%）對(duì)照組22.15±3.2940.22±10.64觀察組17.73±2.4764.35±16.35 t 值7.0458.111 P 值＜0.001＜0.001

2.3 兩組患者下肢皮溫、踝肱指數(shù)、下肢疼痛程度比較

治療后，兩組患者下肢皮溫、下肢疼痛程度均低于治療前（P＜0.05），踝肱指數(shù)高于治療前（P＜0.05）；觀察組下肢皮溫、下肢疼痛程度均低于對(duì)照組（P＜0.05），踝肱指數(shù)高于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者下肢皮溫、踝肱指數(shù)、下肢疼痛程度比較 n=43，±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b：P＜0.05。下同

組別下肢皮溫（℃）踝肱指數(shù)下肢疼痛程度（分）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組2.95±0.592.14±0.52a0.92±0.311.13±0.35a6.13±0.724.64±0.35a觀察組2.86±0.641.63±0.48ab0.88±0.281.32±0.33ab6.08±0.762.87±0.26ab t 值0.6784.7260.6282.5900.31326.621 P 值0.500＜0.0010.5320.0110.755＜0.001

2.4 兩組患者下肢血管功能比較

治療后，兩組患者IMT 均低于治療前（P＜0.05），PSV、血管彈性程度高于治療前（P＜0.05）；觀察組IMT 均低于對(duì)照組（P＜0.05），PSV、血管彈性程度高于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者下肢血管功能比較 n=43，±s

表4 兩組患者下肢血管功能比較 n=43，±s

PSV：收縮期峰值血流速度；IMT：內(nèi)膜中層厚度

組別PSV（cm/s）IMT（mm）血管彈性程度（cm/s）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組41.01±6.82 46.19±6.34a0.27±0.080.21±0.06a0.16±0.040.22±0.05a觀察組42.13±6.65 53.57±6.22ab0.26±0.070.15±0.04ab0.15±0.050.37±0.03ab t 值0.7715.4490.6175.4561.02416.869 P 值0.443＜0.0010.539＜0.0010.309＜0.001

2.5 兩組患者內(nèi)皮抑素、bFGF、VEGF 比較

治療后，兩組患者內(nèi)皮抑素均低于治療前（P＜0.05），bFGF、VEGF 高于治療前（P＜0.05），且觀察組內(nèi)皮抑素低于對(duì)照組（P＜0.05），bFGF、VEGF 高于對(duì)照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者內(nèi)皮抑素、bFGF、VEGF 比較 n=43，±s

表5 兩組患者內(nèi)皮抑素、bFGF、VEGF 比較 n=43，±s

bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

組別內(nèi)皮抑素（ng/ml）bFGF（ng/L）VEGF（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組62.57±7.79 50.03±6.96a52.04±7.02 68.49±7.35a90.34±11.13 103.74±10.46a觀察組63.95±7.61 39.32±6.14ab51.59±7.36 83.61±9.42ab88.59±10.49 136.17±13.78ab t 值0.8317.5670.2908.2980.75012.292 P 值0.408＜0.0010.772＜0.0010.455＜0.001

2.6 兩組患者炎癥因子比較

治療后，兩組患者CRP、TNF-α、IL-1β均低于治療前（P＜0.05），且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者炎癥因子比較 n=43，±s

表6 兩組患者炎癥因子比較 n=43，±s

CRP：C 反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-1β：白介素-1β

組別CRP（mg/L）TNF-α（μg/L）IL-1β（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組19.62±2.65 14.81±1.56a4.54±0.473.16±0.36a43.15±8.03 25.29±6.85a觀察組19.86±2.74 6.47±1.18ab4.65±0.492.42±0.27ab42.48±7.34 19.97±6.38ab t 值0.41327.9591.06210.7830.4043.727 P 值0.681＜0.0010.291＜0.0010.687＜0.001

3 討論

依帕司他膠囊是已在我國(guó)獲批上市的一種醛糖還原酶抑制劑，其主要機(jī)制是能夠非競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，從而改善多元糖代謝，減少山梨醇蓄積，下調(diào)炎癥因子表達(dá)，緩解氧化應(yīng)激損傷，達(dá)到治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的目的［11］。銀鋅霜的成分為磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅、5%氮酮，兼具多重功效，例如抑菌、殺菌、修復(fù)等［12］。其中，磺胺嘧啶銀能起到抗菌作用，其中的銀離子可穿透上皮組織細(xì)胞，并在組織液中產(chǎn)生超強(qiáng)抑菌、殺菌作用［13］；磺胺嘧啶鋅不僅具有殺菌作用，而且能夠?yàn)閯?chuàng)面修復(fù)補(bǔ)充外源性鋅離子，鋅離子已被證實(shí)能促進(jìn)血管重建等，在創(chuàng)面修復(fù)、傷口愈合等方面具有積極意義［14］；5%氮酮為無(wú)毒、安全的助滲劑，可通過(guò)影響角質(zhì)層中的類脂質(zhì)等成分助力銀離子、鋅離子滲透皮膚［15］。

本研究中，觀察組的創(chuàng)面愈合時(shí)間、創(chuàng)面愈合率均優(yōu)于對(duì)照組，提示依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜可進(jìn)一步提高DFU 的創(chuàng)面愈合率，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間。分析原因可能是：依帕司他膠囊能可逆性抑制醛糖還原酶以防治DFU［16］，銀鋅霜中的磺胺嘧啶鋅可抑菌、促進(jìn)愈合等［17］，兩者相輔相成，共同作用促進(jìn)DFU 的創(chuàng)面愈合。

DFU 患者普遍伴下肢疼痛，且因血供障礙、血管損傷等影響，DFU 患者的下肢皮溫較正常人群高、踝肱指數(shù)較正常人群低，而下肢皮溫、踝肱指數(shù)持續(xù)異常又會(huì)加劇血管損傷等，進(jìn)而加重DFU 病情。因此，本研究評(píng)估了依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜對(duì)DFU 患者的下肢皮溫、踝肱指數(shù)、下肢疼痛程度的影響，結(jié)果顯示，觀察組下肢皮溫、下肢疼痛程度均低于對(duì)照組，踝肱指數(shù)高于對(duì)照組，提示依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜可進(jìn)一步改善DFU 患者的下肢皮溫、踝肱指數(shù)，緩解下肢疼痛。

IMT、PSV、血管彈性程度常用于評(píng)估下肢血管功能［18］。本研究中，治療后觀察組IMT 低于對(duì)照組，PSV、血管彈性程度高于對(duì)照組，提示依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜可進(jìn)一步改善DFU 患者的下肢血管功能。

在DFU 的創(chuàng)面愈合初期，巨噬細(xì)胞被激活，這種情況下VEGF、bFGF 等大量生成方能促進(jìn)創(chuàng)面愈合。其中，VEGF 可促進(jìn)血管新生［19-20］，bEGF 能促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)、再生［21］，但內(nèi)皮抑素水平過(guò)高將抑制新生血管生成［22］。本研究中，治療后觀察組內(nèi)皮抑素低于對(duì)照組，bFGF、VEGF 高于對(duì)照組，提示依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮抑素、bFGF、VEGF 水平促進(jìn)創(chuàng)面愈合，改善患者癥狀。

DFU 發(fā)生、進(jìn)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。CRP能影響吞噬細(xì)胞等，其表達(dá)水平在機(jī)體發(fā)生感染、組織損傷時(shí)異常增高［23］；TNF-α可參與炎癥、免疫調(diào)節(jié)等［24］；IL-1β能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)［25］。檢測(cè)上述3 項(xiàng)炎癥因子表達(dá)水平有利于輔助判斷DFU患者炎癥反應(yīng)程度。本研究中，治療后觀察組的CRP、TNF-α、IL-1β均低于對(duì)照組，提示依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子水平改善DFU 患者病情，這可能得益于銀鋅霜中的磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅的抑菌、抗炎作用［26］。

綜上所述，依帕司他膠囊聯(lián)合銀鋅霜可提高DFU 患者的創(chuàng)面愈合率，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，改善下肢皮溫、踝肱指數(shù)、下肢血管功能，緩解下肢疼痛程度，這可能與調(diào)節(jié)內(nèi)皮抑素、bFGF、VEGF及炎癥因子水平有關(guān)。但是，本研究為單中心研究，樣本量納入較少，后續(xù)仍需多中心、大樣本試驗(yàn)驗(yàn)證。