依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀對高膽固醇血癥患者血脂譜的影響及安全性分析

司維，王愛鳳

高膽固醇血癥是指血液中膽固醇水平異常升高的一類疾病，與遺傳、飲食、不良生活習慣有關(guān)。高膽固醇血癥尤其是低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C） 異 常升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，其水平升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病死亡率呈正相關(guān)，降低異常升高的LDL-C 可有效預防發(fā)生心血管疾病，并可降低死亡率［1］。生活方式干預及服用他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的主要方式，瑞舒伐他汀為一種β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A（β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA，HMG-COA）還原酶抑制劑，具有調(diào)節(jié)血脂的作用，常用于治療高脂血癥等，為臨床常用的調(diào)脂藥物。但長期服用他汀類藥物易發(fā)生橫紋肌溶解綜合征、肝損傷等不良反應，且部分患者經(jīng)強化他汀治療后血脂仍處于較高水平［2-3］。依洛尤單抗是人源性單克隆抗體，也是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的特異性抑制劑，進入機體后可與PCSK9發(fā)生特異性結(jié)合，阻止PCSK9 與低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）結(jié)合，進而降低LDL-C 水平［4-5］。研究表明［6］，在他汀類藥物調(diào)脂基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗治療高脂血癥臨床療效較好?；诖?，本研究選取經(jīng)飲食控制和非藥物治療（如運動、減肥等）后血脂水平仍不達標的高膽固醇血癥患者作為研究對象，探討瑞舒伐他汀聯(lián)合依洛尤單抗對患者血脂水平的影響及安全性分析，以期為臨床治療高膽固醇血癥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019 年1 月～2021 年5 月期間于某院住院治療的80 例經(jīng)飲食控制和非藥物治療（如運動、減肥等）后血脂水平仍不達標的高膽固醇血癥患者作為研究對象，根據(jù)治療方式不同分為對照組（n=30）和觀察組（n=50）。對照組：男性17 例，女性13 例；年齡45～70 歲，平均年齡（57.77±6.59）歲。觀察組：男性30 例，女性20 例；年齡43～68 歲，平均年齡（57.00±5.88）歲。兩組患者性別、年齡比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①相關(guān)實驗室檢查及其他臨床資料完整者。②符合《中國成人血脂異常防治指南》（2016 年修訂版）［7］中高膽固醇血癥診斷標準者。③經(jīng)飲食控制和非藥物治療（如運動、減肥等）后血脂水平仍不達標者。④年齡35～85 歲者。

排除標準：①入組前1 個月曾接受調(diào)脂藥物治療者。②肝腎功能不全者。③合并惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者。④妊娠期或哺乳期女性。⑤對本研究藥物過敏者。⑥同時參與其他研究項目者。

1.2 治療方法

對照組患者給予瑞舒伐他汀鈣片［AstraZeneca UK Limited，國藥準字HJ20160545，規(guī)格10mg（按C22H28FN3O6S 計）]10mg/次，qd，睡前口服治療，連續(xù)治療2 個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗注射液［Amgen Inc.，國藥準字SJ20180022，規(guī)格1ml：140mg（預充式自動注射筆）]140mg/次，皮下注射，每2 周1 次，連續(xù)治療2 個月。

1.3 觀察指標

（1）血脂相關(guān)指標。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血5ml，使用TD4 臺式低速自動平衡離心機（青島精誠儀器儀表有限公司，r=6cm）以3000r/min 于10℃～30℃下離心10min， 取血清。采用Cobas 8000 全自動生化分析儀（德國羅氏公司）檢測兩組患者血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、 甘 油 三 酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL-C 及載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）水平。

（2）臨床療效。于治療后評估兩組患者的臨床療效。①顯效：治療后患者臨床癥狀和體征基本消失，血脂相關(guān)指標水平均恢復正常。②有效：治療后患者臨床癥狀有所改善，血脂相關(guān)指標水平有所恢復但尚未恢復正常水平。③無效：未達到上述標準。治療總有效率（%）＝（顯效＋有效）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

（3）不良反應發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況，如肌酸激酶水平異常升高、肝功能異常、上呼吸道感染、鼻咽炎、注射部位紅腫等。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 20.0 軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血脂指標水平比較

治療前，兩組患者各項血脂指標水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，觀察組患者TC、TG、LDL-C、ApoB 水平均低于對照組（P＜0.05），HDL-C水平高于對照組（P＜0.05）；兩組患者治療前后ApoA1水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者血脂指標水平比較 ±s，mmol/L

表1 治療前后兩組患者血脂指標水平比較 ±s，mmol/L

TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；ApoA1：載脂蛋白A1；ApoB：載脂蛋白B。與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

組別TCTGHDL-C治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=30）4.50±1.10 3.71±1.64a2.16±0.941.92±0.791.12±0.301.11±0.36觀察組（n=50）4.48±1.35 3.22±1.50ab1.85±0.89 1.57±0.68ab1.00±0.35 1.25±0.16ab t 值0.0722.0621.4562.0181.6262.010 P 值0.9430.0430.1490.0470.1080.048組別LDL-CApoA1ApoB治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=30）2.80±0.94 2.21±1.05a1.03±0.291.10±0.300.91±0.300.79±0.23觀察組（n=50）3.04±1.02 1.76±0.67ab1.14±0.311.11±0.321.00±0.28 0.64±0.26ab t 值1.0712.1021.6010.1411.3312.689 P 值0.2880.0390.1140.8880.1870.009

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者治療總有效率（94.00%）高于對照組（73.33%，P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較 n（%）

2.3 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況比較

治療期間，對照組出現(xiàn)肌酸激酶水平異常升高、肝功能異常和上呼吸道感染各1 例，不良反應總發(fā)生率為10.00%；觀察組出現(xiàn)鼻咽炎3 例，注射部位紅腫2 例，肌酸激酶水平異常升高、肝功能異常、上呼吸道感染各1 例，不良反應總發(fā)生率為16.00%。兩組患者不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

血脂異常是動脈粥樣硬化斑塊形成、冠心病等心血管疾病的獨立危險因素［8］，脂代謝紊亂可刺激氧化修飾型低密度脂蛋白等毒性代謝產(chǎn)物增加，直接損害血管內(nèi)膜，同時還可促使血管平滑肌增殖和向內(nèi)膜中層遷移，進而導致動脈粥樣硬化斑塊形成，誘發(fā)多種心血管疾?。?］。在血脂異常的患者中，高膽固醇血癥為最常見的類型之一。瑞舒伐他汀鈣片屬于HMG-COA 還原酶抑制劑［10］，為臨床常用的調(diào)脂藥物。此外，其可穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，抑制血小板聚集和平滑肌細胞異常增殖，但仍有部分患者經(jīng)他汀類藥物治療后血脂水平仍未達標［11］。

依洛尤單抗為PCSK9 的特異性抑制劑，其可抑制由PCSK9 介導的LDLR 降解，增加肝臟LDLR 數(shù)量，促進LDL-C 代謝，進而降低外周血LDL-C 水平。臨床研究結(jié)果提示［12-13］，他汀類藥物調(diào)脂治療效果不佳的患者，增加PCSK9 抑制劑治療后可提高調(diào)脂效果。TC、TG、LDL-C 及HDL-C 均為臨床常用的血脂四項檢測指標，其中TC、TG、LDL-C 水平異常升高，可提示高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥或混合型高脂血癥的發(fā)生風險增加；HDL-C 水平異常降低，則提示動脈粥樣硬化風險增加，易誘發(fā)冠心病、腦卒中等多種心腦血管疾病。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，觀察組患者TC、TG 及LDL-C 水平均低于對照組（P＜0.05），HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05），且觀察組患者治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示在他汀類藥物常規(guī)調(diào)脂治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗可有效降低高膽固醇血癥患者血清TC、TG 及LDL-C 水平，升高HDL-C 水平，提高臨床整體治療效果，這與王星星等［14］、胡耀紅等［15］的研究結(jié)果相符。Bandyopadhyay 等［16］研究也指出，在現(xiàn)有調(diào)脂藥基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗，可使LDL-C 水平降低50%～70%。

ApoA1 為高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）顆粒的主要載脂蛋白，參與中性脂肪的運輸和調(diào)節(jié)，臨床常用該指標預測某些心腦血管疾病如冠心病的發(fā)生風險，低ApoA1 水平則提示心腦血管疾病的發(fā)生風險較高。ApoB 主要反映LDL 水平，與血清中LDL 水平具有一定的相關(guān)性，高ApoB 水平為冠心病發(fā)生的獨立危險因素［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清ApoB 水平低于對照組（P＜0.05），提示在他汀類藥物常規(guī)調(diào)脂治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗可有效降低高膽固醇血癥患者ApoB 水平，這與莊曉峰等［18］的研究結(jié)果相符。本研究并未觀察到依洛尤單抗對患者血清ApoA1 水平有顯著影響，分析原因為ApoA1是HDL 的主要結(jié)構(gòu)蛋白，但HDL-C 反映的是攜帶膽固醇的代謝狀態(tài)，ApoA1 則反映HDL 的顆粒數(shù)，其水平的升降不一定與HDL-C 呈正相關(guān)。此外，本研究中兩組患者不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），提示在他汀類藥物常規(guī)調(diào)脂治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗治療并未增加不良反應的發(fā)生風險。雒芳芳等［19］研究也提示，他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗治療LDL-C 水平不達標患者的耐受性良好。

綜上所述，在瑞舒伐他汀常規(guī)調(diào)脂治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗可有效降低高膽固醇血癥患者血脂水平，且未增加不良反應的發(fā)生風險。然而，本研究也有一定的局限性，如為單中心臨床研究，且納入的樣本量及考察時間有限。此外，本研究兩組病例數(shù)相差較大，對照組病例數(shù)相對較少，可能會對結(jié)果造成偏差，推測與患者傾向于聯(lián)合用藥有關(guān)，后續(xù)仍需擴大樣本量，縮小組間樣本差異，以減少偏差。