抗凝治療對重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者預(yù)后的影響

于 璐，周秀霞，劉敏星

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科，江蘇 蘇州 215006）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一[1]。相當(dāng)數(shù)量的患者會(huì)出現(xiàn)癥狀急性惡化，主要臨床特征為呼吸困難、咳膿痰、痰量增加。這種癥狀的急性惡化被稱為COPD 的急性加重（AECOPD）。非常嚴(yán)重的病情惡化患者需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU），甚至導(dǎo)致生存結(jié)局不佳。盡管通過多方努力確定了新的COPD 的治療方法和表型，但我們發(fā)現(xiàn)COPD 發(fā)病率和死亡率仍然在不斷增長，已成為全世界第三大死亡原因[2]。造成這種不幸情況的一個(gè)重要原因可能是血栓栓塞沒有得到充分評估和即時(shí)治療。接下來，本研究將針對MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅲ）中貝斯以色列醫(yī)療中心ICU AECOPD 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在研究抗凝治療對AECOPD 患者臨床結(jié)局的影響，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫

本研究病例資料來源于MIMIC- Ⅲ數(shù)據(jù)庫。MIMIC-Ⅲ整合了貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）2001 年至2012 年之間進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房患者的綜合臨床數(shù)據(jù)，并根據(jù)數(shù)據(jù)使用協(xié)議使其可供國際研究人員使用。該數(shù)據(jù)庫收錄了超過38 000 名成人患者49 000 余次的住院信息。本研究病例來源于公開匿名數(shù)據(jù)庫，免除知情同意。

1.2 病例資料

MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫中共有AECOPD 患者1198 例（ICD-9 code=49 121），僅納入AECOPD 為第一診斷的患者，剩余268 例。有多次住院記錄者，僅收集第一次住院信息，排除56例重復(fù)住院信息，另有1例缺乏ICU資料，予以排除，剩余211 例。住院過程中多次入住ICU 者，選擇第一次ICU 信息。排除6 例缺乏入ICU 當(dāng)天生命體征、血液常規(guī)和生化結(jié)果者。依據(jù)患者是否在ICU 期間使用抗凝藥分為抗凝組和非抗凝組，排除5 例抗凝治療不詳或有歧義者，最終共200 例患者納入研究。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者年齡、性別、合并癥、入ICU 當(dāng)天生命體征、入ICU 首次血液常規(guī)和生化結(jié)果、入ICU 當(dāng)天是否使用呼吸機(jī)、抗凝藥使用情況、院內(nèi)死亡率、28 天死亡率、住院時(shí)間、住ICU 時(shí)間等資料。其中合并癥包括高血壓、冠心病、充血性心衰、房顫。生命體征包括入ICU 當(dāng)天心率、收縮壓、呼吸、體溫、SpO2的平均值。血液常規(guī)和生化指標(biāo)包括：白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hemoglobin）、血小板（Platelet）、鉀（Potassium）、鈉（Sodium）、鈣（Calcium）、肌酐（Creatinine）、尿素氮（BUN）等?？鼓幇ǜ嗡兀℉eparin）、依諾肝素（Enoxaparin）、華法林（Warfarin），在ICU 期間明確足量使用抗凝藥者納入抗凝組，明確未使用抗凝藥（包括僅行肝素沖管）納入非抗凝組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata/MP 16.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料呈正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述；偏態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25，P75）描述，兩組比較分別用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。定性數(shù)據(jù)用例數(shù)（n）及百分率（%）表示，兩組比較用卡方檢驗(yàn)。缺失值用平均值或中位數(shù)值代替。首先單因素分析比較抗凝組和非抗凝組兩組統(tǒng)計(jì)的院內(nèi)死亡率、28 天死亡率和住院時(shí)間、住ICU時(shí)間等臨床結(jié)局的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示兩組院內(nèi)死亡率和28 天死亡率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 院內(nèi)死亡組和存活組兩組患者臨床資料單因素分析結(jié)果

所有收住ICU 的200 例AECOPD 患者中，存活組182 例，院內(nèi)死亡組18 例，死亡率9%。男性95 例（占47.5%），女性105 例（占52.5%），年齡（70.2±10.9）歲。最多的合并癥是高血壓86 例（43%），其次是充血性心衰73 例（36.5%），另外有40 例（20%）合并有房顫，38 例（19%）具有冠心病史。兩組性別、年齡、合并癥的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血液指標(biāo)中白細(xì)胞數(shù)院內(nèi)死亡組[10.95（9.3-16.8）K/ul]高于存活組[9.65（7.1-12.2）K/ul]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。生命體征中收縮壓存活組[121（114-133）mmHg]高于院內(nèi)死亡組[112（104-123）mmHg]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。使用呼吸機(jī)比例院內(nèi)死亡組（66.7%）高于存活組（33.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 院內(nèi)死亡組和存活組兩組患者臨床資料單因素分析結(jié)果

2.2 抗凝組和非抗凝組臨床結(jié)局比較

抗凝組院內(nèi)死亡率和28 天死亡率（6.6%、10.2%）均低于非抗凝組（21.2%、27.3%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組住院時(shí)間和住ICU 時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 抗凝組和非抗凝組臨床結(jié)局比較

2.3 院內(nèi)死亡的多因素logistic 回歸分析結(jié)果

采用逐步向前法以院內(nèi)死亡為因變量，年齡、白細(xì)胞、心率、收縮壓、使用呼吸機(jī)、使用抗凝藥為協(xié)變量進(jìn)行二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示使用呼吸機(jī)（OR=4.354，95%CI：1.492-12.706，P=0.007）、心率升高（OR=1.044，95%CI：1.001-1.089，P=0.043）是患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而使用抗凝藥（OR=0.243，95%CI：0.081-0.727，P=0.011）是保護(hù)因素（見圖1）。

圖1 院內(nèi)死亡的多因素logistic 回歸分析結(jié)果森林圖

3 討論

AECOPD 是COPD 患者死亡的重要因素，大約50%～70%的AECOPD 由呼吸道感染引起，10%是由環(huán)境污染引起的，另有多達(dá)30%的COPD 加重沒有明確的病因[3]。研究表明COPD 患者血清1，25（OH）2D3、TNF-α 的水平與其病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4]，血液高凝狀態(tài)是導(dǎo)致AECOPD 患者死亡的重要原因之一，其主要表現(xiàn)為深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）[5-6]。尸檢研究表明，28%～51%死于COPD 的患者患有PE，而在肺心病患者中，88.9%的患者患有動(dòng)脈血栓和肺動(dòng)脈血栓?；加蠵E 的COPD 患者預(yù)后較差，死亡率和住院時(shí)間增加[7]。Hassen 等報(bào)道，入住ICU 有PE 的AECOPD 患者死亡率為44%，而非PE的AECOPD 患者死亡率為11%。在調(diào)整年齡后，有PE的AECOPD 患者的死亡概率增加了7 倍（OR: 7.1， 95%CI 0.0-24.9，P= 0.002）[3]。AECOPD 患者的血液高凝狀態(tài)不斷受到業(yè)界學(xué)者的關(guān)注。

AECOPD 患者肺部血管系統(tǒng)中直接形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)很大，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，概述如下：內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞被激活，隨后形成的微粒，可通過誘導(dǎo)組織因子（TF）觸發(fā)凝血系統(tǒng)[8]。凝塊的形成也源于中性粒細(xì)胞排出的中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）。研究發(fā)現(xiàn)即使在AECOPD Ⅰ級和Ⅱ級之間，炎癥指標(biāo)也無顯著差異，造成這一現(xiàn)象可能與非細(xì)菌感染有關(guān)[9]。即使是處于穩(wěn)定階段，COPD 也被認(rèn)為是PE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Rizkallah 等人此前的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在需要住院和不需要住院的COPD 患者中，PE 的患病率估計(jì)為19.9% （95% CI 6.7-33.0），同時(shí)他們提出，AECOPD患者中PE 的患病率可能有四分之一。AECOPD 與炎癥增加相關(guān)，因此血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。Aleva 等研究表明，在AECOPD 患者中PE 患病率為16.1% （95% CI 8.3-25.8），深靜脈血栓形成發(fā)生率為10.5% （95% CI 4.3 -19.0），合并PE 的患者預(yù)后較差，正如預(yù)期的那樣，死亡率增加，住院時(shí)間延長[10]。最近，Dentali 等對1043 例住院AECOPD 患者的研究結(jié)果表明PE 患病率為12.7% （95%CI 10.7 -14.8）[11]，疑似PE、深靜脈血栓形成發(fā)生率為6.4%（95% CI 5.0 -8.1）。盡管在一般人群中，DVT 的發(fā)生率通常是PE 的兩倍，但在AECOPD 患者中，PE 似乎是靜脈血栓栓塞癥（VTE）最常見的臨床表現(xiàn)。本研究回顧性分析大型三級護(hù)理醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室AECOPD 病例資料，結(jié)果顯示抗凝治療能夠顯著降低AECOPD 患者院內(nèi)死亡率和28 天死亡率；二元logistic 回歸分析結(jié)果顯示，抗凝治療確定為此類患者死亡的保護(hù)因素，進(jìn)一步闡述血液高凝狀態(tài)可能是AECOPD 患者預(yù)后較差的重要原因，對于血栓和抗凝治療的認(rèn)識(shí)不足可能是AECOPD 患者死亡率居高不下的原因之一。入住ICU 內(nèi)的AECOPD患者，存在高齡、多種合并癥與并發(fā)癥、制動(dòng)等諸多不利因素，此類患者存在更高危的凝血狀態(tài)以及更強(qiáng)栓塞傾向，抗凝治療對于改善患者預(yù)后有重要價(jià)值。