免疫調(diào)節(jié)劑治療兒童反復呼吸道感染的進展研究

許之霖

（南京市六合區(qū)中醫(yī)院兒科，江蘇 南京 211500）

兒童反復呼吸道感染（Recurrent Respiratory Tract Infections，RRTIs）在臨床上并不少見，是指兒童在1年內(nèi)頻繁發(fā)生上呼吸道或下呼吸道感染，多發(fā)生于嬰幼兒及學齡前兒童（0 ～5 歲）[1]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，國外不足1 歲兒童RRTIs 發(fā)生率為25%，1 ～4 歲兒童發(fā)生率為18%。近些年隨著環(huán)境污染問題的加劇，兒童RRTIs 的發(fā)病率也呈逐年升高趨勢。RRTIs 患兒主要表現(xiàn)為打噴嚏、流涕、發(fā)熱、咳嗽、咳痰等，病情持續(xù)進展可能誘發(fā)哮喘、心肌炎、敗血癥等嚴重疾病，威脅患兒的生命安全[2]。對于兒童RRTIs，目前主要通過藥物治療，其中免疫調(diào)節(jié)劑是較為常用的治療藥物，可起到增強免疫力、強化免疫屏障的作用，能夠有效降低兒童RRTIs 的發(fā)作頻率，減輕患兒病情的嚴重程度。免疫調(diào)節(jié)劑可分為兩類：一類是免疫增強劑，主要用于抗感染，如胸腺肽、鹽酸左旋咪唑、卡介菌多糖核酸等；另一類是免疫抑制劑，主要用于治療自身免疫性疾病、抗移植排斥反應[3-4]。劉改燕[5]研究表明，對RRTIs 患兒在抗病毒及對癥治療的基礎(chǔ)上采用免疫調(diào)節(jié)劑，可在較短時間內(nèi)調(diào)節(jié)免疫功能，改善患兒的臨床癥狀，降低疾病復發(fā)率，保證兒童的健康生長和發(fā)育。本文將對免疫調(diào)節(jié)劑治療兒童RRTIs 的相關(guān)文獻進行整理，現(xiàn)綜述如下。

1 RRTIs 的病因

兒童RRTIs 發(fā)病率較高，病程較長且容易反復。根據(jù)感染部位不同，兒童RRTIs 分為反復上呼吸道感染和反復下呼吸道感染。兒童RRTIs 的病因很多，包括：（1）機體免疫功能低下。先天性免疫缺陷、慢性白血病、腎病綜合征、結(jié)核病、糖尿病等導致的繼發(fā)性免疫缺陷，使兒童機體免疫力低下，無法抵抗細菌、病毒、支原體等致病微生物的侵襲[6]。（2）微量元素缺乏。當兒童體內(nèi)缺乏維生素A、B、C、D，以及鈣、鋅、銅等微量元素時，其免疫屏障會出現(xiàn)障礙，繼而受病毒、細菌感染誘發(fā)RRTIs[7]。白英杰等[8]調(diào)查顯示，相較于健康兒童，RRTIs 患兒血清維生素A、維生素E 和維生素D 含量明顯下降。（3）先天因素。患兒存在先天性氣道發(fā)育異常、先天性肺實質(zhì)肺血管發(fā)育異常、先天性心臟畸形、先天性免疫功能缺陷、原發(fā)性纖毛運動障礙等，都會增加兒童RRTIs 的發(fā)病風險[9]。（4）環(huán)境因素。兒童長期吸入二手煙、刺激性煙塵、粉塵等，或呼吸道經(jīng)常受到各種病原菌入侵，導致呼吸道功能下降，也會引起RRTIs[10]。（5）抗生素濫用?？股厥侵委煾鞣N感染性疾病的首選藥物，隨著抗生素種類的不斷增加，濫用抗生素的問題也變得越來越嚴重，其不僅容易產(chǎn)生耐藥菌，還可能導致疲乏無力、惡心嘔吐等不良反應，影響患兒的健康，使呼吸道感染控制變得更為困難[11]。

2 免疫調(diào)節(jié)劑在兒童RRTIs 治療中的應用

免疫功能紊亂是兒童RRTIs 的主要誘因之一，因此調(diào)節(jié)免疫功能對防治兒童RRTIs 具有一定的臨床價值。按照來源不同，可將免疫調(diào)節(jié)劑分為化學合成劑、生物制劑、人和動物免疫系統(tǒng)產(chǎn)物等，其可有效改善患兒的免疫狀態(tài)和臨床癥狀，降低發(fā)病頻率，起到良好的治療效果。

2.1 化學合成劑

（1）鹽酸左旋咪唑。鹽酸左旋咪唑適用于變應性咳嗽、變應性鼻炎、小兒RRTIs 等，可誘導細胞免疫，提高機體免疫應答能力，興奮單核細胞吞噬作用，調(diào)節(jié)機體免疫功能，增強抗病能力[12]。張雷[13]在采取常規(guī)抗感染、抗病毒、止咳等基礎(chǔ)上對RRTIs 患兒采用左旋咪唑片聯(lián)合匹多莫德口服液治療1 個月，結(jié)果顯示患兒CD3+、CD4+、CD8+、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）水平較治療前均顯著改善，且生活質(zhì)量評分明顯提升，可以看出鹽酸左旋咪唑?qū)和疪RTIs 有一定的治療作用，能有效抑制病原菌，提高機體對疾病的防御能力，從而減少呼吸道反復感染。

（2）匹多莫德。匹多莫德是一種人工合成的口服免疫刺激劑，適用于免疫力低下人群，其可增強人體非特異性免疫，誘導樹突狀細胞成熟，增強中性粒細胞和單核巨噬細胞的吞噬活性，激活中性粒細胞趨化功能，還可增強特異性免疫，強化自然殺傷細胞功能，恢復CD4+/CD8+比值，誘導白介素、γ-干擾素分泌，從而以多種途徑提高患者的自身免疫力[14-15]。高海元等[16]以反復下呼吸道感染患兒為觀察對象，發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療聯(lián)合匹多莫德顆?？诜委熀蠡純后w液免疫指標IgA、IgM、IgG、肺功能指標以及炎癥因子水平改善效果均優(yōu)于單一常規(guī)治療組（P＜0.05），可見匹多莫德可以有效調(diào)節(jié)反復下呼吸道感染患兒的免疫功能，減輕機體炎癥反應，促進肺泡的修復，使患兒肺功能得以更快恢復，提升患兒預后效果。

（3）維生素D。楊鈺[17]對反復上呼吸道感染患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加維生素D，結(jié)果顯示患兒病情發(fā)作次數(shù)明顯減少，且血清抗菌肽LL-37 水平較治療前提升，C 反應蛋白（CRP）水平較治療前下降，說明反復上呼吸道感染患兒應用維生素D 治療對控制病情、減輕炎癥反應、減少病情發(fā)作次數(shù)有重要作用。

（4）羧甲淀粉鈉。在陳競建等[18]的研究中，對RRTIs 合并支氣管哮喘患兒采用羧甲淀粉鈉溶液和甘草鋅顆粒治療，治療后患兒的IgG、IgA、IgM、CD4+及CD4+/CD8+指標均得到顯著改善，其呼吸道感染頻率降低，支氣管哮喘發(fā)作時間、抗生素應用時間縮短，治療總有效率為96.43%，說明羧甲淀粉鈉溶液和甘草鋅顆粒治療兒童RRTIs 合并支氣管哮喘效果好。羧甲淀粉鈉溶液是一種陰離子淀粉醚，人體吸收后可轉(zhuǎn)化為一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的多糖類物質(zhì)，激活機體單核巨噬細胞，促使其發(fā)揮吞噬作用，通過體液免疫、細胞免疫共同作用來提升機體免疫力，提高患兒體內(nèi)免疫球蛋白濃度，從而減少兒童呼吸道感染和支氣管哮喘的發(fā)作次數(shù)，促進患兒更快康復[19]。

2.2 生物制劑

（1）泛福舒。泛福舒（細菌溶解產(chǎn)物）屬于生物制劑，由8 種常見呼吸道病原菌的凍干溶解物構(gòu)成，臨床作為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑使用。泛福舒對巨噬細胞和B 淋巴細胞有刺激作用，通過激發(fā)來源于黏膜的淋巴細胞活性，刺激淋巴細胞生成及促進唾液、氣管黏膜分泌分泌型免疫球蛋白，構(gòu)成金黃色葡萄球菌關(guān)鍵性防御屏障[20]。任春紅等[21]為了分析泛福舒在RRTIs 患兒中的治療效果，以60 例RRTIs 患兒為研究對象進行分組研究，對照組予以常規(guī)治療，觀察組聯(lián)合泛福舒治療，均連續(xù)治療12 周，結(jié)果顯示觀察組用力肺活量、第一秒用力呼氣容積、最大呼吸流速改善效果均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），且觀察組治療總有效率（93.33%）高于對照組（76.67%），P＜0.05。泛福舒可通過免疫刺激來促進免疫因子的產(chǎn)生，多途徑強化固有免疫和適應性免疫，增強機體抵抗力，使RRTIs 患兒的肺功能得到很好的改善，提升其臨床治療效果。

（2）卡介菌多糖核酸注射液?？ń榫嗵呛怂嶙⑸湟旱闹饕行С煞譃榭ń榫嗵呛秃怂?，可增強體內(nèi)巨噬細胞和自然殺傷細胞功能，提升機體抗病能力，此外其還具有抗過敏、平喘作用，被廣泛應用于慢性支氣管炎、上呼吸道感染、免疫功能缺陷、過敏性疾病的治療中[22]。樊榮榮[23]對RRTIs 患兒采用匹多莫德聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療，發(fā)現(xiàn)其可有效降低患兒上、下呼吸道感染次數(shù)，且不良反應發(fā)生率較低，有效性和安全性均較高。

（3）轉(zhuǎn)移因子（脾氨肽）。王紅利等[24]以124 例RRTIs 患兒為研究對象，隨機分組予以不同治療方案，其中對照組予常規(guī)抗感染治療，研究組聯(lián)合脾氨肽口服凍干粉治療，連續(xù)治療3 個月后，研究組外周T 淋巴細胞亞群改善效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），研究組在治療過程中平均急性發(fā)作次數(shù)、再次發(fā)作間隔時間、急性發(fā)作時間均優(yōu)于對照組（P＜0.05），且研究組治療總有效率更高，由此認為脾氨肽口服凍干粉的應用很好地提升了RRTIs 患兒的臨床治療效果，調(diào)節(jié)了患兒體內(nèi)血清免疫球蛋白水平，提升了患兒抗病能力，從而更好地避免了患兒病情反復。脾氨肽是一種從健康新鮮動物脾臟中提取的新型免疫調(diào)節(jié)劑，含有多種人體需要的微量元素、氨基酸和免疫調(diào)節(jié)因子，可增強T 淋巴細胞的協(xié)同、增殖、殺傷等作用，起到雙向免疫調(diào)節(jié)、抗菌、抗病毒等作用[25]。

2.3 人和動物免疫系統(tǒng)產(chǎn)物

（1）胸腺肽。胸腺肽是胸腺產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)和多肽激素，從?；蜇i胸腺組織提取純化獲得，其可以誘導淋巴細胞分化、增殖與成熟，提高自然殺傷細胞的活性，增強巨噬細胞和樹突狀細胞的吞噬功能和活性，具有提高免疫力、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能等作用[26]。林艷[27]將呼吸科收治的100 例RRTIs 患者隨機分為對照組（50例）和研究組（50 例），分別采用常規(guī)治療、聯(lián)合胸腺肽輔助治療（皮下注射），結(jié)果顯示研究組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），研究組上、下呼吸道感染次數(shù)、免疫治療改善效果、呼吸道感染控制時間以及平均住院時間均優(yōu)于對照組（P＜0.05），且兩組腹脹、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），證實了胸腺肽對RRTIs 患者康復的積極影響。

（2）丙種球蛋白。丙種球蛋白即人免疫球蛋白，取自健康獻血者的新鮮血漿或保存期不超過2 年的冰凍血漿，具有抗體活性，主要成分為IgG（占95%以上）。為患者注射丙種球蛋白，其抗體將和抗原相互作用，直接中和毒素，殺死細菌和病毒，增強機體免疫力，起到抵御感染的作用[28]。

3 討論

兒童RRTIs 作為一種兒科常見病、多發(fā)病，其病因與發(fā)生機制比較復雜，病情反復遷延，造成惡性循環(huán)，此外炎癥會向周圍組織器官蔓延，引起頸部淋巴結(jié)炎、中耳炎、敗血癥等一系列并發(fā)癥，對兒童的身體健康造成嚴重損害，增加家庭以及社會負擔。減少呼吸道感染的頻率和次數(shù)是治療兒童RRTIs 的主要原則，可通過霧化治療、抗病毒藥物、抗生素等來抑制病原菌滋生，減輕患兒的臨床癥狀，但其病情復發(fā)情況無法得到有效控制。隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)在以上治療的基礎(chǔ)上應用免疫調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)患兒的免疫功能，提升自身抗病能力，對控制病情發(fā)展、縮短康復進程、改善呼吸功能、提升預后效果等均具有重要意義。本次研究對免疫調(diào)節(jié)劑在兒童RRTIs 治療中的應用展開綜述，發(fā)現(xiàn)治療本病的免疫調(diào)節(jié)劑分為化學合成劑（鹽酸左旋咪唑、匹多莫德、維生素D、羧甲淀粉鈉）、生物制劑（泛福舒、卡介菌多糖核酸注射液、脾氨肽）、人和動物免疫系統(tǒng)產(chǎn)物（胸腺肽、丙種球蛋白）等，并證實免疫調(diào)節(jié)劑能夠很好地提升患兒的免疫功能，預防和控制呼吸道感染的發(fā)生、發(fā)展，改善機體病理狀態(tài)，幫助患兒擺脫疾病困擾，恢復正常生長發(fā)育和學習生活。臨床用于治療兒童RRTIs 的免疫調(diào)節(jié)劑種類多種多樣，其作用機制不盡相同，為了保障用藥的合理性、安全性，最大程度地提升藥物治療效果，醫(yī)務人員在后續(xù)的治療工作中還應積極開展各項實驗室檢查，結(jié)合檢查結(jié)果以及應用指征來為RRTIs 患兒選擇最為適宜的免疫調(diào)節(jié)劑，以期提升患兒的預后效果。