糖尿病足潰瘍的治療與相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展

余明珠 周昕睿 李亞

基金項目：陜西省重點研發(fā)計劃項目（2022SF-162）

第一作者簡介：余明珠，女，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：內(nèi)分泌疾病的診療。E-mail：905044177@qq.com

▲通信作者：李亞。E-mail：liyali19@163.com

［本文引用格式］余明珠，周昕睿，李亞.糖尿病足潰瘍的治療與相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（3）：193-197.

［專家介紹］李亞，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師。陜西省內(nèi)分泌專業(yè)學(xué)會委員，陜西省性腺學(xué)會內(nèi)分泌分會常委，陜西省保健學(xué)會糖尿病專業(yè)委員會常委，陜西省保健兒童生長發(fā)育委員會常委，陜西省醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會委員，西安市內(nèi)分泌糖尿病學(xué)會常委。長期從事內(nèi)分泌疾病的臨床、教學(xué)及科研工作。近5年主持完成陜西省科技廳、西安市科技局等科研項目5項，發(fā)表高水平論文30余篇，獲陜西省科學(xué)技術(shù)二、三等獎各1項，西安市科學(xué)技術(shù)一等獎2項。榮獲“陜西省醫(yī)師節(jié)優(yōu)秀醫(yī)師”“西安醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀碩士研究生導(dǎo)師”及“優(yōu)秀黨員”稱號。主講內(nèi)科學(xué)、診斷學(xué)等課程，指導(dǎo)碩士研究生25名。

【摘要】? 糖尿病足潰瘍（DFU）是糖尿病最具威脅性的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量及生命健康，是臨床工作中亟待解決的重要問題。傷口愈合包括四個階段的動態(tài)過程：止血、炎癥、增殖和重塑，而在DFU的情況下，所有這些過程都受到干擾，導(dǎo)致愈合延遲，甚至下肢截肢。以往的研究主要在糖尿病周邊動脈阻塞性疾病、神經(jīng)病變和傷口感染三方面。而近年來，與糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合機制相關(guān)的信號通路已成為研究熱點，目前已有研究顯示部分藥物或治療方法通過不同的信號通路在傷口愈合中發(fā)揮作用。由于DFU治療失敗的發(fā)生率較高，且DFU的潛在分子機制仍不完全清楚，因此仍迫切需要去尋求治療DFU的有效方法。該文主要針對DFU治療相關(guān)的不同信號通路進(jìn)行綜述，包括PI3K/Akt通路、NF-κB通路、Nrf2通路以及其他相關(guān)信號通路，分別從炎癥、增殖、免疫等方面進(jìn)行介紹，從而闡明這些通路在糖尿病傷口愈合機制中的重要性，同時為糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的治療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】? 糖尿病足潰瘍；信號通路；傷口愈合；炎癥

中圖分類號：R587.2??? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A??? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.03.001

Research progress on the treatment of diabetic foot ulcer and related signal pathway

YU Mingzhu1， 2， ZHOU Xinrui1， LI Ya1▲

（1. Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical University， Xi'an 710077， Shaanxi， China;

2. Development of Graduate， Xi'an Medical University， Xi'an 710068， Shaanxi， China）

【Abstract】 ???Diabetic foot ulcer （DFU） is one of the most threatening chronic complications of diabetes， which seriously damages the quality of life and health of patients， and is an important problem to be solved in clinical work. Wound healing consists of four dynamic processes： hemostasis， inflammation， proliferation， and remodeling， all of which are disrupted in the case of DFU， leading to delayed healing and even lower limb amputation. Previous studies mainly focused on diabetes peripheral arterial occlusive disease， neuropathy and wound infection. In recent years， the signal pathways related to the wound healing mechanism of diabetes foot ulcers has become a research hotspot. At present， some studies have shown that some drugs or treatment methods play a role in wound healing through different signal pathways. Due to the high incidence of treatment failure in DFU and the incomplete understanding of its potential molecular mechanisms， there is still an urgent need to seek effective methods to treat DFU. This article mainly reviews different signaling pathways related to DFU treatment， including PI3K/Akt pathway， NF-κB pathway， Nrf2 pathway and other related signaling pathways， and they are introduced from the aspects of inflammation， proliferation， immunity， etc， so as to clarify the importance of these pathways in the mechanism of diabetic wound healing and provide new ideas for the treatment of diabetic foot ulcers.

【Keywords】? diabetic foot ulcer（DFU）; signal pathway; wound healing; inflammation

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病嚴(yán)重和治療費用高的慢性并發(fā)癥之一，通常表現(xiàn)為潰瘍、感染或足部組織破壞，重者可以導(dǎo)致截肢和死亡。中國糖尿病足防治指南的數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病足的發(fā)病率高達(dá)8.1%，年病死率高達(dá)11%，總截肢率更是高達(dá)19.03%。DFU不僅是導(dǎo)致殘疾和死亡的主要原因之一，也對患者及社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)［1-2］。因此，臨床上迫切需要有效的策略來治療DFU和促進(jìn)糖尿病傷口愈合。在糖尿病創(chuàng)面愈合過程中，首先是纖維蛋白溶解減少以及細(xì)胞因子失衡導(dǎo)致的傷口愈合發(fā)生變化；其次，高血糖水平通過多種機制導(dǎo)致血管生成減少、上皮再生延遲和持續(xù)性炎癥；最后，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重塑功能障礙也會導(dǎo)致傷口閉合延遲［3］。DFU的病理生理學(xué)特征包括屏障破壞、感染、氧化應(yīng)激、神經(jīng)病變、微血管并發(fā)癥和高血糖狀態(tài)引起的免疫反應(yīng)，DFU的主要問題是它們不遵循傷口愈合的正常過程，即包括四個階段的動態(tài)過程：止血、炎癥、增殖和重塑。然而，由于DFU的多因素病理生理學(xué)是復(fù)雜的、多方面的，如果治療不當(dāng)，DFU可能進(jìn)展為部分或完全下肢截肢［4］。因此，治療DFU仍然是一個巨大的臨床挑戰(zhàn)。目前針對DFU的治療包括標(biāo)準(zhǔn)的治療策略，如傷口清創(chuàng)，控制血糖和感染，但效果有限。高壓氧治療（hyperbaric oxygenation therapy，HBOT）、傷口敷料、負(fù)壓傷口治療（negative pressurewound therapy，NPWT）、生長因子治療以及干細(xì)胞治療等先進(jìn)療法已成為糖尿病足傷口愈合的潛在療法［5］。目前研究顯示，部分藥物或治療方法通過不同信號通路發(fā)揮作用。由于DFU治療失敗率較高，而DFU的潛在分子機制仍不完全清楚，因此急需尋求有效的治療方法。本文主要綜述與DFU治療相關(guān)的不同信號通路，以闡明這些通路在糖尿病傷口愈合機制中的重要性，并指導(dǎo)DFU的后續(xù)治療。

1? PI3K/Akt/mTOR相關(guān)信號通路

1.1? PI3K/Akt/mTOR通路的介紹

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是脂質(zhì)激酶家族的一種，一旦PI3K被募集到質(zhì)膜并被受體激活，就會催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3），PIP3是使磷酸肌醇依賴性激酶1（PDK1）和蛋白激酶B（Akt）相互作用的第二信使，它會與其下游因子Akt結(jié)合，隨后磷酸化Akt并激活A(yù)kt?；罨腁kt可以激活磷酸化哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mTOR），最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)的翻譯以及脂質(zhì)或核苷酸的合成［6］。PI3K/Akt/mTOR通路激活會促進(jìn)細(xì)胞增殖、生長和參與血管生成，并且有助于細(xì)胞增殖、分化、代謝和凋亡［7］，因此，該通路代表了一組潛在的藥物靶點。

1.2? PI3K/Akt/mTOR通路的相關(guān)治療

一項雙盲安慰劑對照試驗顯示，局部應(yīng)用胰島素乳膏會促進(jìn)IR/IRS/PI3K/Akt在傷口愈合組織中增加。研究表明，在糖尿病動物的傷口皮膚中，局部應(yīng)用胰島素乳膏可以顯著改善傷口愈合，逆轉(zhuǎn)了缺陷的胰島素信號傳導(dǎo)［8］，為糖尿病患者提供了一種有吸引力、經(jīng)濟(jì)且高效的輔助治療方法。另有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病傷口應(yīng)用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療后會促進(jìn)Akt/mTOR通路中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)增加。此外，GM-CSF還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，增加該途徑中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，以及成纖維細(xì)胞中增殖細(xì)胞核抗原和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，最終加速糖尿病傷口的閉合［9］。該研究是在糖尿病大鼠背部建立的皮膚切創(chuàng)模型進(jìn)行的，而非糖尿病大鼠足部傷口，但仍具有一定的指導(dǎo)意義。此外，有研究表明三七皂苷（Ft1）通過PI3K/Akt/mTOR信號通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成［10］，提示Ft1在DFU的臨床治療中具有潛在的應(yīng)用價值。另有研究表明人參的另一種天然產(chǎn)物20（S）-原人參二醇（PPD）通過PI3K/Akt/mTOR和Raf/MEK/ERK信號通路激活p70S6K，調(diào)節(jié)HIF-1α從而增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌，促進(jìn)血管生成［11］，表明PPD在DFU患者的臨床治療中具有潛在的應(yīng)用前景。

2? NF-κB相關(guān)信號通路

2.1? NF-κB通路的介紹

核因子-κB（NF-κB）是一種轉(zhuǎn)錄因子，與活化B細(xì)胞的免疫球蛋白κ輕鏈的增強子結(jié)合，控制細(xì)胞增殖與存活、腫瘤發(fā)生、炎癥和免疫反應(yīng)，并且它是許多炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)所必需的［12］。NF-κB存在于多種真核細(xì)胞內(nèi)，未激活時位于細(xì)胞質(zhì)中。NF-κB的活化是由病原體的相互作用、應(yīng)激信號的釋放免疫球蛋白κ輕鏈和促炎細(xì)胞因子觸發(fā)的，主要途徑包括經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑激活的關(guān)鍵步驟是IKK（IκB激酶）復(fù)合物的磷酸化依賴性活化，而非典型NF-κB僅通過少數(shù)腫瘤壞死因子（TNF）超家族受體激活，更具特異性［13］。

2.2? NF-κB通路的相關(guān)治療

一項研究首次提出證據(jù)：NPWT通過抑制IκB-α和NF-κB P65的表達(dá)，促進(jìn)ATF-3的表達(dá)，進(jìn)一步抑制促炎酶和細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α和iNOS）發(fā)揮抗炎作用，從而阻止NF-κB通路在糖尿病足傷口中的激活［14］。因此，NPWT通過NF-κB通路發(fā)揮抗炎作用，對DFU治療的成功起著重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)miR-146a可以通過抑制TLR4/NF-κB軸調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子以及銜接蛋白來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2極化，從而加速糖尿病潰瘍的傷口愈合［15］。該研究為miR-146a對糖尿病傷口愈合的調(diào)控提供了新的見解，但其中涉及miR-146a/TLR4/NF-κB軸的具體機制還需進(jìn)一步研究。此外有研究發(fā)現(xiàn)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor family， pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎癥小體是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，當(dāng)NLRP3炎癥小體被Toll樣受體以及線粒體激活后，會通過NF-κB促進(jìn)IL-1β、IL-18等促炎細(xì)胞因子釋放增多，阻礙糖尿病足傷口正常愈合［16］。未來可以進(jìn)一步研究NLRP3-NF-κB炎癥信號通路的靶向抑制劑，為糖尿病足潰瘍的治療增加新途徑。最近的研究表明，糖尿病足患者中多重耐藥金黃色葡萄球菌（SA）感染會激活創(chuàng)面組織中的NF-κB/JNK/PI3K信號通路介導(dǎo)的新生血管，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強［17］。因此，治療DFU的輔助方法可以考慮使用針對多重耐藥SA的抗生素。

3? Nrf 2通路

3.1? Nrf 2通路的介紹

作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）是細(xì)胞異生素和氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要協(xié)調(diào)者之一［18］。Nrf2抗氧化途徑是一種內(nèi)源性抗氧化途徑，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)各種參與消除氧化應(yīng)激的抗氧化酶。已證明Nrf2在維持人體健康方面發(fā)揮著重要作用，如對心臟、胃腸道、腎臟、神經(jīng)的保護(hù)作用［19-20］。在正常條件下，Nrf2無活性，但暴露于炎癥、氧化等應(yīng)激條件時，Nrf2會迅速被激活并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，與下游的抗氧化反應(yīng)元件 （ARE）等進(jìn)一步反應(yīng)。它誘導(dǎo)一系列細(xì)胞保護(hù)應(yīng)激因子的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化防御作用［18］。已知炎癥和氧化應(yīng)激在糖尿病及其發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，Nrf2/ARE活性的喪失會增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步加重糖尿病中發(fā)生的內(nèi)皮功能障礙和異常血管生成［21］。因此，Nrf2的潛在治療方法備受關(guān)注，包括Nrf2的活化、防御組織損傷的潛力以及促進(jìn)修復(fù)過程的作用。

3.2? Nrf2通路相關(guān)治療

芍藥苷（PF）通過激活Nrf2的表達(dá)，從而抑制氧化應(yīng)激，增加細(xì)胞增殖和遷移，減少細(xì)胞凋亡，增加VEGF和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的表達(dá)，有效改善足部傷口愈合［22］。因此，在未來進(jìn)一步研究后可以考慮應(yīng)用于DFU的治療。此外，HB搽劑增加了Nrf2水平及其下游抗氧化基團(tuán)，增強抗氧化能力，減少細(xì)胞凋亡和氧化損傷，還可提高TGF-β1水平和膠原蛋白生長，降低MMP-9水平，促進(jìn)HB介導(dǎo)的糖尿病傷口愈合。氧化應(yīng)激中的氧化藥物和細(xì)胞壽命可能在HB介導(dǎo)的傷口愈合中發(fā)揮重要作用［23］。基于Nrf2治療DFU是一種值得期待的方法。有研究發(fā)現(xiàn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）來源的外泌體circHIPK3可通過miR-20 b-5p/Nrf2/VEGFA軸促進(jìn)糖尿病潰瘍創(chuàng)面血管生成，在機制上，circHIPK3 miR-20 b-5p的一個小RNA，circHIPK3首先抑制miR-20 b-5p，再上調(diào)Nrf2和VEGFA，最后產(chǎn)生對細(xì)胞增殖、遷移和血管生成的促進(jìn)作用［24］。由此可見，HUVEC可能是治療DFU有前景的來源，外泌體circHIPK3甚至可以作為治療DFU的候選基因之一，但仍需要在未來的臨床樣本中做進(jìn)一步研究。

4? 其他相關(guān)信號通路

在DFU組織中，上調(diào)miR-203會通過調(diào)節(jié)IL-8表達(dá)而負(fù)面影響Akt活性，啟動IL-8/Akt通路，導(dǎo)致DFU上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程，限制DFU傷口愈合［25］。該研究進(jìn)一步揭示了DFU的臨床治療中一個潛在治療靶點，即特異性敲除miR-203。此外，長鏈非編碼RNA GAS5通過與TAF 15結(jié)合激活HIF 1A/VEGF通路，加速DFU的傷口愈合［26］，這一研究結(jié)果可能為治療DFU提供了一個新的治療靶點。有研究發(fā)現(xiàn)局部小檗堿（BBR）通過修復(fù)TrxR 1/JNK信號通路，從而抑制氧化應(yīng)激和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，下調(diào)MMP-9，上調(diào)TGF-β1和TIMP 1，促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合，增加ECM合成，避免ECM功能障礙［27］。因此，靶向TrxR 1在糖尿病傷口中可以減少氧化損傷，可作為DFU傷口愈合潛在的、有效的治療靶點。NPWT通過下調(diào)MAPK-JNK信號通路，顯著減輕糖尿病足患者的傷口炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合［28］，這對糖尿病足患者產(chǎn)生了很大的臨床受益。

5? 總結(jié)與展望

目前，DFU的治療仍然是醫(yī)療實踐中的一個巨大臨床挑戰(zhàn)。在DFU的愈合和治療過程中存在許多重要的信號通路，這為開發(fā)新型治療方法提供了新的角度，也為個體化差異治療提供了一定的理論支持和依據(jù)。然而，一些機制仍然不清楚，需要進(jìn)一步探討。未來需要深入研究分子機制，以發(fā)現(xiàn)對DFU更有用、更精準(zhǔn)的治療策略，并尋找更有效的靶向藥物，從而緩解DFU患者的痛苦。

參? 考? 文? 獻(xiàn)

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（收稿日期：2024-01-12? 修回日期：2024-02-04）

（編輯：梁明佩）