濾泡性胰腺炎的研究現(xiàn)狀

于澤 魯天麒 朱宏 孫備

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科 肝脾外科教育部重點實驗室，哈爾濱 150001

【提要】 濾泡性胰腺炎是一種伴有生發(fā)中心大量淋巴濾泡浸潤為主的特殊類型的慢性胰腺炎，臨床病例罕見，研究較少，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，術(shù)前與胰腺癌鑒別困難。本文對既往報道的濾泡性胰腺炎患者進(jìn)行總結(jié)，以闡述濾泡性胰腺炎的發(fā)病機制、組織學(xué)特征、臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、治療和預(yù)后。

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的出現(xiàn)，使得人們對淋巴漿細(xì)胞炎癥性疾病的認(rèn)識不斷加深。AIP的病理特征包括層狀纖維化，導(dǎo)管周圍淋巴漿細(xì)胞浸潤，粒細(xì)胞上皮性病變和病變部位存在大量IgG4陽性漿細(xì)胞等。血清學(xué)上IgG4水平升高為AIP顯著特征[1]，部分患者伴有糖代謝紊亂[2]。濾泡性胰腺炎（follicular pancreatitis，F(xiàn)P）是一種特殊病理類型的以腫塊形成為主的慢性胰腺炎，曾被稱為“胰腺結(jié)節(jié)性淋巴樣增生”及“胰腺假性淋巴細(xì)胞瘤”。2012年，Zen等[3]首次提出FP的概念，并指出它具有與AIP相似的病理特征，胰腺導(dǎo)管周圍存在廣泛淋巴漿細(xì)胞炎癥，其內(nèi)含有大量伴隨著生發(fā)中心的淋巴濾泡，同時胰管內(nèi)可見以導(dǎo)管為中心的纖維化邊緣，并伴有濾泡間輕度纖維化改變和閉塞性靜脈炎。FP臨床病例罕見，研究較少，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，術(shù)前與胰腺癌鑒別困難。本文總結(jié)目前僅能檢索到的17篇文獻(xiàn)[3-17]共25例FP患者的臨床資料，就FP的發(fā)病機制、組織學(xué)特征、臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、治療和預(yù)后等方面進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步加深對該病的認(rèn)識。

一、發(fā)病率與發(fā)病機制

FP發(fā)病率的大樣本報道較少，多數(shù)為個案報道。17篇文獻(xiàn)所報道的25例FP患者，發(fā)病年齡為40～84歲，男性15例，女性10例，其中＞60歲的男性12例，約占48%。由此推測，該病可能好發(fā)于中老年男性，與2015年Gupta等[7]的結(jié)論大致相符。

FP發(fā)病機制的研究較少，2019年Ryota等[5]首次報道了FP發(fā)病機制，并對FP與AIP的免疫相關(guān)基因表達(dá)譜進(jìn)行了全面分析。他們發(fā)現(xiàn)FP表現(xiàn)出與IgG4相關(guān)的AIP不同基因譜，此外FP患者中輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）和輔助性T細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物CCR6、IL-23A、ICOS和LTA等的表達(dá)顯著高于IgG4相關(guān)患者。認(rèn)為FP形成過程復(fù)雜，Th17細(xì)胞為保障自身存活及增殖性能，首先接受由特異性樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL-23A產(chǎn)物，然后位于細(xì)胞內(nèi)部的CCR6產(chǎn)物開始表達(dá)并指導(dǎo)Th17細(xì)胞遷移至胰腺實質(zhì)，隨后Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化為濾泡輔助T細(xì)胞聚集在淋巴濾泡中，并在LTA作用下不斷促使其成熟與發(fā)展，最終形成FP。這些證據(jù)表明，F(xiàn)P的發(fā)展與Th17激活高度相關(guān)。Loos等[18]認(rèn)為Th17可能參與了Ⅱ型AIP的發(fā)病機制，特別是在粒細(xì)胞上皮性病變的AIP患者中Th17表達(dá)更為突出。但該項研究中免疫相關(guān)基因表達(dá)譜并不全面，因此無法判斷Th17在AIP與FP的發(fā)病機制中是否起了相同的作用。

二、組織學(xué)特征

FP組織學(xué)特征主要表現(xiàn)為具有生發(fā)中心的反應(yīng)性淋巴濾泡存在于導(dǎo)管周圍區(qū)域和（或）以彌散性方式貫穿整個實質(zhì)及大量淋巴濾泡和膠原纖維組織沉積在導(dǎo)管壁。FP的膠原纖維化與IgG4相關(guān)疾病中特征性的層狀纖維化并不相同，同時在患者受累導(dǎo)管的上皮下區(qū)域可見纖維化邊緣，但未觀察到淋巴細(xì)胞浸潤到導(dǎo)管上皮，也無導(dǎo)管上皮細(xì)胞損傷的相關(guān)證據(jù)[5]。部分FP患者膽管也可見類似的炎癥反應(yīng)，淋巴濾泡浸潤較為少見，總體病變程度相較于胰管略輕；病變部位小靜脈偶爾存在炎癥，未發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)性疾病中較典型的閉塞性靜脈炎表現(xiàn)。FP胰腺實質(zhì)整體表現(xiàn)為腺泡萎縮、纖維化，輕度淋巴漿細(xì)胞浸潤，神經(jīng)纖維和小血管周圍偶有小淋巴濾泡[3]，且在胰腺小葉和周圍脂肪中存在許多反應(yīng)性生發(fā)中心以及中至重度的間質(zhì)纖維化[4]。

免疫組織化學(xué)染色顯示淋巴濾泡中存在大量IgG陽性漿細(xì)胞，浸潤的淋巴細(xì)胞由CD3+T細(xì)胞及CD20+B細(xì)胞組成，其中以CD20+B細(xì)胞為主。j鏈和k鏈原位雜交支持B細(xì)胞和漿細(xì)胞的多克隆性質(zhì)，IgG4陽性漿細(xì)胞僅可偶爾觀察到有少量局部聚集，每高倍鏡視野下數(shù)量波動于5～21個，IgG4/IgG的比值為2%～15%，遠(yuǎn)低于40%。生發(fā)中心內(nèi)存在CD21+的濾泡樹突狀細(xì)胞的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部可見Bcl-6表達(dá)陽性，Bcl-2未見明顯表達(dá)[3,7,12]。值得注意的是，部分FP患者淋巴濾泡的生發(fā)中心存在Podoplanin陽性淋巴細(xì)胞，這有別于AIP[5]。上述研究表明，F(xiàn)P既有與AIP相似的病理特征，又有自身的典型特點，因此FP是否為AIP以外的另一種慢性胰腺炎癥性疾病，尚需要進(jìn)一步論證。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于對FP認(rèn)知較少，臨床病例不足，目前國際上尚未有統(tǒng)一的FP診斷標(biāo)準(zhǔn)。1990年，Nakashiro等[8]報道了1例FP并以“胰腺局限性淋巴樣增生”命名，在此之前FP被稱為“假性淋巴瘤”。鑒別假性淋巴瘤和淋巴瘤的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是前者存在多形性細(xì)胞浸潤和保存良好的反應(yīng)中心，組織中常伴成纖維細(xì)胞反應(yīng)，區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)無淋巴瘤樣細(xì)胞。FP的特征與假性淋巴瘤類似。有專家提出，F(xiàn)P診斷基于胰腺導(dǎo)管周圍同時存在淋巴細(xì)胞浸潤及發(fā)生中心[7]。然而上述診斷中未對反應(yīng)性生發(fā)中心的數(shù)量進(jìn)行定義。后續(xù)報道病例中發(fā)現(xiàn)生發(fā)中心內(nèi)伴Bcl-6表達(dá)陽性、Bcl-2陰性，從而完善了FP的組織學(xué)特征。由于FP的特性，導(dǎo)致其在術(shù)前檢查中易與其他疾病尤其是胰腺癌鑒別困難，因此組織學(xué)檢查目前是FP診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，這也使得胰腺穿刺活檢具有特殊意義。

四、臨床特征

與AIP患者急性期波動性的梗阻性黃疸不同[19]，F(xiàn)P患者多無臨床癥狀。17篇文獻(xiàn)所報道的25例患者中，14例無明顯癥狀，行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺腫物，7例腹部疼痛不適，5例伴有皮膚鞏膜黃染，9例患者肝功能檢查顯示轉(zhuǎn)氨酶升高，2例患者自述發(fā)病以來體重減輕。體格檢查多數(shù)未見陽性體征。FP與AIP一樣，可累及胰腺外多處器官且受累器官組織學(xué)改變與胰腺相似，但目前尚未有理論依據(jù)支撐，僅1例FP患者曾因潰瘍性結(jié)腸炎行手術(shù)切除治療，其余患者并未有相關(guān)自身免疫性疾病病史。然而Zen等[3]的報道中，個別FP患者的確伴隨著部分膽管及膽囊相似性病理改變。也有學(xué)者提出FP可能是第3種類型的AIP[5]。兩者是否具有密切聯(lián)系，尚需進(jìn)一步探索。

五、實驗室檢查

目前并無針對FP的相關(guān)特異性實驗室指標(biāo)。25例患者中6例明確無血清IgG4水平升高，其他患者術(shù)前未行該檢查。FP是否與血清IgG4水平無關(guān)，因臨床病例較少，尚無法定論。當(dāng)FP病變累及胰頭及膽管時，可主要表現(xiàn)以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高，并伴有不同程度轉(zhuǎn)氨酶升高。23例患者中9例出現(xiàn)肝功能異常。此外，3例CA19-9高于正常值，其中2例同時伴有膽紅素升高，因此無法判斷CA19-9對于FP診斷是否有意義。對于其他腫瘤標(biāo)志物，大多數(shù)患者未見異常。

六、影像學(xué)檢查

FP在B超下可表現(xiàn)為胰腺局部不規(guī)則團(tuán)塊，多見于胰頭及胰尾部，多為單發(fā)，邊界不清，回聲明顯減低。彩色多普勒超聲檢查腫塊內(nèi)一般無血流信號分布。EUS顯示部分患者病變位于胰頭部，并伴有遠(yuǎn)端膽管狹窄及上段膽管擴張，胰管擴張及腹腔、胰腺周圍組織、腸系膜和主動脈旁區(qū)的淋巴結(jié)腫大則少見。EUS-FNA病理檢查結(jié)果多顯示為良性腺泡細(xì)胞簇、淋巴細(xì)胞等，少見異形細(xì)胞[3-4,6]。

CT下FP可表現(xiàn)出局限性腫塊形成、主胰管擴張、胰內(nèi)膽管梗阻3種病變形式[7]，以腫塊形成最為多見。平掃CT提示腫塊為等密度，增強CT動脈期腫塊呈低密度改變，而靜脈期及延遲期則呈現(xiàn)相對較高密度。FP這種延遲性強化特點與胰腺癌類似，因此術(shù)前通過CT檢查難以確定病變性質(zhì)。有學(xué)者認(rèn)為，淋巴濾泡之間輕度纖維化改變也可以使FP在圖像上表現(xiàn)出與胰腺癌類似的征象[6]。而Kondo等[12]報道的3例患者，超聲檢查及MRI均提示胰腺體尾部約2 cm腫塊性病變，但CT檢查卻未發(fā)現(xiàn)明顯異常，術(shù)中證實病變確實存在。因此CT對于FP的診斷價值，還需進(jìn)一步考證。

FP的MRI征象表現(xiàn)為T1像腫塊信號減弱，T2像腫塊信號略有增強[6]。伴有主胰管擴張及膽管梗阻的FP患者，行MRCP檢查對于病變位置的判斷可能更有意義。由于胰腺腫塊引起胰管擴張易被誤診為惡性腫瘤，故此類FP患者需聯(lián)合其他影像學(xué)檢查進(jìn)行判斷。對于FP引起膽胰管擴張原因，有專家解釋為“腫塊性效應(yīng)”結(jié)果[8-9]，它反映了胰腺局部淋巴樣增生，而與起源于導(dǎo)管細(xì)胞的胰腺癌不同，這恰恰提示了FP的組織病理學(xué)為良性。

PET-CT對FP定性診斷意義不大。Kondo等[12]將3例FP患者與17例胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value,SUV）進(jìn)行比較評估，發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者SUV值約為FP患者的2.1倍，這可能有助于術(shù)前鑒別兩者。

其他檢查如ERCP等目前在FP中應(yīng)用較少，僅在上述檢查無法判斷且高度懷疑惡性病變時輔以診斷。

七、治療及轉(zhuǎn)歸

對于FP，目前尚無明確的治療方法，現(xiàn)有文獻(xiàn)提供的多數(shù)病例均為術(shù)前無法排除胰腺癌的診斷而行手術(shù)切除治療。Nishino等[20]證實應(yīng)用激素治療對于AIP患者有效，治療2～4周癥狀可明顯改善。而Gupta等[7]報道的1例FP患者未采取手術(shù)切除，通過類固醇治療后（具體用藥時間及用藥劑量不詳），胰腺腫塊的體積較之前相比縮小一半，這是否提示FP與AIP類似，對于激素治療較為敏感，但相關(guān)研究過少而難以定論。同樣，Nakata等[10]報道的1例FP患者因胰腺多發(fā)腫塊計劃行全胰切除術(shù)，術(shù)中胰頭部腫塊病理報告為良性，因此胰體部腫塊被保留，術(shù)后1年行MRI檢查發(fā)現(xiàn)腫塊自行消退，提示FP可能為一種良性的自限性疾病。而該病的長期預(yù)后尚不清楚，大多數(shù)患者經(jīng)過術(shù)后長時間隨訪（最短1年，最長5年），并未提示復(fù)發(fā)或進(jìn)展為相關(guān)惡性腫瘤。但Kaneko等[13]報道的1例患者因考慮胰頭癌行手術(shù)治療，但術(shù)中冷凍病理檢查未發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞，考慮FP，故行膽總管空腸吻合，術(shù)后患者胰頭腫物逐漸縮小至消失。術(shù)后46、76個月，分別在患者左、右肝葉各發(fā)現(xiàn)1個圓形、低密度腫物，兩者均未經(jīng)治療自行消失。術(shù)后81個月復(fù)查，沿右前段肝內(nèi)膽管再次見1個界限清晰的腫物，行肝活檢顯示嚴(yán)重淋巴漿細(xì)胞浸潤，免疫組織化學(xué)檢測支持肝炎性假性腫瘤診斷。術(shù)后95個月，該腫瘤增大同時患者伴有高熱，因考慮良性病變未給予處置。術(shù)后102個月，腫瘤增大至10 cm，再次行多部位活檢取材，結(jié)果顯示，腫瘤內(nèi)外病理結(jié)果不一致，考慮為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并肝炎性假性腫瘤，該患者后續(xù)經(jīng)R-CHOP化療方案治療6個周期后，腫瘤體積縮小并消失，化療后12個月未見復(fù)發(fā)。因病例數(shù)少，F(xiàn)P后續(xù)是否可演變?yōu)楦窝仔约傩阅[瘤及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤尚不清楚。但研究者們認(rèn)為該患者復(fù)發(fā)性肝炎性假性腫瘤表現(xiàn)為沿肝內(nèi)膽管的異常腫瘤形成，可能是由于肝內(nèi)膽管炎伴膽管淤積或膽總管空腸吻合術(shù)后的反流所致。此外，F(xiàn)P的治療還應(yīng)從發(fā)病機制中考慮與Th17的關(guān)系，而Th17抑制劑地高辛及其衍生物等在Th17相關(guān)疾病中的臨床應(yīng)用目前尚未全面開展[21-23]，尚需進(jìn)一步探索它們在FP的治療作用[5]。

綜上所述，F(xiàn)P是一種以腫塊形成為主的CP，術(shù)前與胰腺癌鑒別困難，目前尚無敏感的血清學(xué)和免疫學(xué)標(biāo)志物可提示病變，影像學(xué)特征也不具有特異性，因此術(shù)前穿刺活檢的病理結(jié)果尤為重要。另一方面，F(xiàn)P是否如AIP一樣，可將類固醇作為一種治療性診斷，目前尚無定論。臨床上在考慮FP時，應(yīng)行多學(xué)科會診，從血清學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)等多維度進(jìn)行診斷，嚴(yán)格把握手術(shù)指征，從而最大限度地降低誤診、誤治的發(fā)生率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突