急性胰腺炎藥物鎮(zhèn)痛研究進(jìn)展

劉雄 劉斯瑤 杜鵬輝 藺際龑

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診部，廈門 361000

【提要】 疼痛作為急性胰腺炎主要癥狀之一，與病情的進(jìn)展密切相關(guān)，因此緩解腹痛是胰腺炎治療的重要目標(biāo)。本文就急性胰腺炎疼痛機(jī)制及常見鎮(zhèn)痛藥物在急性胰腺炎應(yīng)用當(dāng)中的優(yōu)勢(shì)、不足及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

AP是消化系統(tǒng)常見的危重疾病，是指各種原因?qū)е乱让府惓＜せ疃鴮?duì)胰腺自身及周圍器官產(chǎn)生消化作用、引起以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，甚至導(dǎo)致器官功能障礙的急腹癥[1]。疼痛是AP的最主要癥狀，也是AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。97.3%的AP患者入院時(shí)伴隨不同程度的腹痛，患者出現(xiàn)精神煩躁、SIRS進(jìn)展、呼吸運(yùn)動(dòng)受限甚至不能配合治療，且劇烈的腹痛與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)，全身及局部并發(fā)癥發(fā)生率也更高[2]。因此緩解腹痛是AP臨床治療的重要目標(biāo)，明顯疼痛的AP患者應(yīng)在入院24 h內(nèi) 接受鎮(zhèn)痛治療。目前臨床上應(yīng)用較多的鎮(zhèn)痛藥物主要為阿片類和非甾體抗炎類，但由于有效性和安全性的證據(jù)有限，鮮見針對(duì)AP鎮(zhèn)痛治療的共識(shí)和指南。本文就AP疼痛機(jī)制及常見鎮(zhèn)痛藥物在AP應(yīng)用當(dāng)中的優(yōu)勢(shì)、不足及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、AP疼痛的相關(guān)機(jī)制

胰腺疾病的疼痛包括神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛和傷害性疼痛[3]，其發(fā)病機(jī)制涉及多種分子，包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)肽、蛋白酶活化受體、硫化氫、離子通道（如瞬態(tài)受體電位通道）和T型Ca2+通道等。也有證據(jù)表明，神經(jīng)免疫相互作用在胰腺炎或伴隨胰腺疼痛的發(fā)展中發(fā)揮了作用。

1.神經(jīng)性疼痛：神經(jīng)性疼痛是由于胰腺內(nèi)感覺神經(jīng)末梢受損以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性改變引起的。背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）作為初級(jí)神經(jīng)元，其遠(yuǎn)端分布于各種組織器官，負(fù)責(zé)接收來自身體感受器的所有神經(jīng)沖動(dòng)，并將它們傳輸?shù)郊顾琛Ｔ谘装Y過程中，DRG中的阿片受體被轉(zhuǎn)運(yùn)到炎癥部位的周圍感覺神經(jīng)末梢[4]。阿片受體主要有μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)和痛敏肽(NOR)4種類型，KOR屬于G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。近期國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)[5]，在AP小鼠中，KOR的表達(dá)明顯減少。AP可引起DRG的一氧化氮(NO)及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)分泌增加，激活NF-κB通路，導(dǎo)致疼痛因子大量釋放，引起疼痛。通過對(duì)DRG細(xì)胞的體外治療實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB可促進(jìn)KOR的形成，而NF-κB在KOR活化后沒有改變。此外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NO 供體增加了小鼠的疼痛反應(yīng)，而NO清道夫、NF-κB抑制劑或KOR激動(dòng)劑則可減弱這種反應(yīng)。這些結(jié)果均提示iNOS/NO/NF-κB/KOR可能是AP疼痛的一個(gè)重要機(jī)制。

2.炎癥性疼痛及傷害性疼痛：炎癥性疼痛及傷害性疼痛是指各種傷害性刺激，如胰管阻塞致導(dǎo)管內(nèi)壓力增加、腹部外傷或化學(xué)作用（酒精等），導(dǎo)致腺泡細(xì)胞被破壞，消化酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶)釋放到周圍環(huán)境中，引起胰腺組織內(nèi)持續(xù)性炎癥，進(jìn)而作用于胰腺內(nèi)的痛覺感受器引起疼痛感受[3，6]。AP發(fā)病初期，胰腺腺泡中的胰酶被逐漸激活，使得胰腺自身形成消化現(xiàn)象。同時(shí)，局部炎癥使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)激活，導(dǎo)致大量炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子被釋放。炎癥遞質(zhì)TNF-α、IL-1b、IL-8等在AP胰周組織、門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)中的增加，被認(rèn)為是導(dǎo)致SIRS發(fā)展的原因[7-8]。活化的單核細(xì)胞是AP中全身炎癥和組織損傷惡化的核心，單核細(xì)胞激活的重要遞質(zhì)是損傷相關(guān)分子模式(damageassociated molecular patterns，DAMPs)，它在腺泡細(xì)胞壞死后被釋放[9]。DAMPs通過與免疫細(xì)胞上的不同受體結(jié)合來調(diào)節(jié)其作用，通過Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)激活NF-κB通路，繼而介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的基因表達(dá)，最終導(dǎo)致大量促炎細(xì)胞因子（TNF、IL-1β、IL-6、IL-18等）的產(chǎn)生。高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)是DAMPs結(jié)合受體之一[10]，細(xì)胞外的HMGB1通過激活晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，RAGE)和TLR4促進(jìn)炎癥反應(yīng)并參與炎癥性疼痛過程。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[11]，在AP早期HMGB1中和抗體能夠緩解小鼠疼痛過敏情況，而不影響炎癥反應(yīng)，因而認(rèn)為HMGB1在小鼠AP早期主要通過激活RAGE和CXCL12/CXCR4信號(hào)軸介導(dǎo)胰腺疼痛，而不是炎癥。

二、阿片類藥物在AP中的應(yīng)用

作為AP常規(guī)治療的一部分，阿片類藥物受到廣泛關(guān)注。與其他鎮(zhèn)痛方法相比，阿片類藥物可以減少對(duì)輔助鎮(zhèn)痛的需要[12]，且多數(shù)研究認(rèn)為阿片類藥物與其他鎮(zhèn)痛藥物在胰腺炎并發(fā)癥或臨床嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13-14]。但最近一項(xiàng)動(dòng)物研究指出[15]，嗎啡不僅通過增加腸道屏障通透性加重病情，甚至可能導(dǎo)致胰腺上皮細(xì)胞損傷后修復(fù)的延遲，并且這種效應(yīng)能夠在MOR基因敲除小鼠中或納洛酮的作用下被拮抗，因此推測(cè)嗎啡可能通過MOR增加AP的嚴(yán)重程度。同時(shí)對(duì)于那些反復(fù)發(fā)作的AP患者，阿片類藥物成癮風(fēng)險(xiǎn)也日益突出[16]。此外阿片類還存在引起Odis括約肌壓力升高誘發(fā)胰腺炎[17]，引起小腸麻痹以及呼吸抑制等風(fēng)險(xiǎn)。選擇性KOR激動(dòng)劑是近年來疼痛研究的熱點(diǎn)，其具有鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)KOR基因缺陷小鼠對(duì)內(nèi)臟疼痛刺激的反應(yīng)比野生型小鼠更加明顯，推測(cè)KOR與內(nèi)臟痛覺的緩解有關(guān)[18]。作為一種選擇性KOR激動(dòng)劑，納布啡能夠在激活KOR同時(shí)拮抗MOR[19]，研究指出納布啡在緩解疼痛方面與嗎啡[20]無顯著差異，但納布啡可以抑制MOR，從而減少由MOR興奮引起的惡心、嘔吐、瘙癢和其他不良反應(yīng)。此外納布啡對(duì)呼吸抑制也存在“天花板效應(yīng)”，因此在使用過程中更加安全。

三、非甾體類抗炎藥在AP中的應(yīng)用

非甾體抗炎藥已經(jīng)被強(qiáng)烈推薦作為多模式鎮(zhèn)痛策略的組成部分，并已被證明可以減少無禁忌證患者大手術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的嗎啡用量[21]。研究證實(shí)，在圍術(shù)期接受非甾體抗炎藥的患者發(fā)生胰腺炎的可能性降低了64%，患中度至重度胰腺炎的可能性降低90%，表明非甾體抗炎藥在AP的預(yù)防及降低嚴(yán)重程度中起著一定作用[22]。AP以急性炎癥為特征，抑制或衰減促炎遞質(zhì)可以降低AP的嚴(yán)重程度，應(yīng)用非甾體抗炎藥可有效抑制環(huán)氧合酶和磷脂酶A2在AP炎癥反應(yīng)中的作用[23]。在大多數(shù)動(dòng)物研究中，采用非甾體抗炎藥治療AP都取得了一定的效果，包括淀粉酶、脂肪酶、促炎細(xì)胞因子水平下降，氧化損傷及組織病理學(xué)變化減輕和病死率下降等。臨床研究也證實(shí)，非甾體抗炎藥能有效抑制促炎細(xì)胞因子、緩解疼痛、改善系統(tǒng)性并發(fā)癥和降低死亡。在AP大鼠中[24-25]，研究人員觀察到COX-2過度表達(dá)的現(xiàn)象，而COX-1的表達(dá)基本保持不變；應(yīng)用COX-2受體抑制劑能夠減輕AP的嚴(yán)重程度，并改善腎功能和呼吸功能，推測(cè)與COX-2受體抑制劑通過抑制AP大鼠胰腺中NFκB的激活和TNF-α mRNA的表達(dá)[25-26]，致使血清TNF-α、IL-1、IL-6水平降低，最終減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)。塞來昔布作為選擇性COX-2受體抑制劑之一，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出強(qiáng)大的抗炎作用，相較于其他非甾體抗炎藥，其能夠顯著降低IL-1、IL-6水平。Wang等[27]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)塞來昔布治療后，AP患者IL-6、TNF-α水平顯著下降，而抗炎細(xì)胞因子IL-10水平顯著升高。但是目前仍需要更多關(guān)于非甾體抗炎藥的研究以評(píng)估其對(duì)IL-10水平的影響。Alhan等[28]觀察了塞來昔布對(duì)AP患者病死率的影響，發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量使用塞來昔布不影響患者病死率，但是在較高劑量(30 g/L)時(shí)，AP病死率顯著降低。與AP患者使用非甾體抗炎藥相關(guān)的不良事件很少被報(bào)道，不論是與安慰劑相比較還是與嗎啡相比，非甾體抗炎藥在治療過程中不良事件如胃腸道出血等發(fā)生率并沒有增加。相關(guān)薈萃分析指出[13]，在AP早期（24 h內(nèi)）應(yīng)用非甾體抗炎藥顯示出與阿片類藥物相似的止痛效果，且不良反應(yīng)類似，表明它是阿片類藥物的合理替代品，但是缺乏24 h以后的數(shù)據(jù)。

綜上所述，目前評(píng)估止痛藥物在AP患者中的療效和安全性的研究是有限的[17]，不同指南對(duì)AP鎮(zhèn)痛的推薦沒有定論。現(xiàn)階段尚缺乏關(guān)于阿片類藥物與非甾體類抗炎藥特別是COX-2抑制劑用于緩解AP患者疼痛的臨床對(duì)照試驗(yàn)；比較不同鎮(zhèn)痛藥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亦存在較高的偏倚和異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)。因此需在AP患者中進(jìn)一步進(jìn)行更嚴(yán)密的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以提供更多的證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突