抗IgE 單克隆抗體聯(lián)合變應(yīng)原特異性免疫治療的應(yīng)用進(jìn)展

李淑嫻 劉金玲 何 靜綜述 陳志敏審校

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院呼吸科 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（浙江杭州 310052）

過敏性疾病包括哮喘、變應(yīng)性鼻炎、食物過敏、特應(yīng)性皮炎和嚴(yán)重過敏反應(yīng)，是兒童最常見的慢性疾病之一，通常會(huì)持續(xù)到成年，對(duì)家庭和社會(huì)產(chǎn)生一定影響，并明顯增加直接醫(yī)療費(fèi)用和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

過敏性疾病的治療方法包括回避變應(yīng)原、藥物對(duì)癥治療和變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen immunotherapy，AIT）。AIT是目前唯一可能改變過敏性疾病自然進(jìn)程的對(duì)因治療方法，主要通過在一定的周期內(nèi)反復(fù)接觸變應(yīng)原并逐漸增加劑量，最終達(dá)到免疫耐受的目的[2]。其誘導(dǎo)免疫耐受的機(jī)制與抑制固有免疫（DC2和ILC2細(xì)胞）和適應(yīng)性免疫（如Th2、Th2A和Tfh細(xì)胞）的各種促炎反應(yīng)，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性細(xì)胞（如DCreg、產(chǎn)生IL‐10的ILCs、Treg和Breg細(xì)胞）抑制效應(yīng)T 細(xì)胞反應(yīng)，誘導(dǎo)IgG 4 等阻斷抗體產(chǎn)生有關(guān)[3]。目前已成為變應(yīng)性鼻炎、哮喘、昆蟲毒素過敏、食物過敏的有效治療方法[2,4‐5]。但AIT 并非對(duì)所有患者均有效，且存在潛在不良反應(yīng)、治療時(shí)間長、依從性差等諸多弊端[2,4‐6]。因此，有必要開發(fā)更安全的方法，以降低風(fēng)險(xiǎn)并提高療效和患者依從性。

IgE 作為參與I 型變態(tài)反應(yīng)的核心環(huán)節(jié)，抗IgE治療已被先后用于多種IgE 介導(dǎo)的過敏性疾病?？笽gE 單克隆抗體是一種具有高度特異性及結(jié)合性的重組DNA來源的人源化單克隆抗IgE抗體，可特異性結(jié)合IgE Fc部分CH3結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致游離IgE顯著降低，阻止IgE 與效應(yīng)細(xì)胞（如：嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞）表面IgE的高親和力受體FcεRI結(jié)合，同時(shí)下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面FcεRI 的表達(dá)，進(jìn)而抑制IgE 介導(dǎo)的過敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而減輕過敏癥狀[7‐8]。近年來，抗IgE 單克隆抗體先后被批準(zhǔn)用于治療≥6 歲中至重度過敏性哮喘和≥12 歲慢性蕁麻疹患兒[7‐8]，同時(shí)其作為AIT 的輔助治療也受到廣泛關(guān)注，并顯示出良好的療效與應(yīng)用前景。

1 抗IgE單克隆抗體在皮下AIT中的應(yīng)用

變應(yīng)原皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)是AIT中最常用的一種方法。SCIT 治療變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、過敏性哮喘的安全性和有效性已得到證實(shí)，但并非100%患者均有效，多數(shù)需要數(shù)月的治療才能得到緩解，潛在的不良反應(yīng)亦不容忽視[6]，其嚴(yán)重程度受到給藥方案、個(gè)體易感性和變應(yīng)原提取物特征的影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全身不良反應(yīng)在常規(guī)SCIT 中發(fā)生的概率為0.1%，而在沖擊、集群SCIT 中發(fā)生顯著增加，甚至可以高達(dá)34%以上，劑量遞增階段比維持階段發(fā)生更頻繁[6]。為提高療效與安全性，許多臨床試驗(yàn)對(duì)抗IgE單克隆抗體在SCIT中的應(yīng)用進(jìn)行了研究[9‐16]。

1.1 提高療效

抗IgE單克隆抗體聯(lián)合SCIT對(duì)改善患者癥狀具有顯著療效，可能與聯(lián)合治療阻斷IgE與B細(xì)胞表面的CD 23 分子結(jié)合，完全且持續(xù)抑制變應(yīng)原‐IgE 復(fù)合物的結(jié)合有關(guān)[17]。Kuehr 等[9]研究顯示在變應(yīng)性鼻炎患兒中聯(lián)合治療較單獨(dú)SCIT 組能顯著減輕癥狀負(fù)荷評(píng)分、癥狀嚴(yán)重程度、縮短過敏癥狀天數(shù)及使用緩解藥物天數(shù)。Kopp等[11]研究顯示，在變應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎合并哮喘的患者中聯(lián)合治療對(duì)改善鼻炎、結(jié)膜炎癥狀，控制哮喘和提高生活質(zhì)量均優(yōu)于單獨(dú)SCIT組。

1.2 提高安全性

研究表明聯(lián)合治療可減少SCIT 期間的局部及全身不良反應(yīng)，提高SCIT的耐受性。Casale等[13]在變應(yīng)性鼻炎患者中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療使SCIT 相關(guān)的不良事件的數(shù)量、范圍和嚴(yán)重程度均顯著改善，特別是使SCIT 沖擊治療引起的過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降低了5倍。同樣，Kamin等[10]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療使患者SCIT注射部位紅腫的發(fā)生率明顯降低。

1.3 擴(kuò)大適應(yīng)群體

對(duì)于中度至重度持續(xù)哮喘患兒，抗IgE 單克隆抗體治療有效，但其價(jià)格昂貴，療程尚不明確；雖然AIT 是目前唯一能夠改變過敏歷程且可獲得長期療效的方法，但為避免AIT 應(yīng)用中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，嚴(yán)重的或未控制的哮喘仍是其應(yīng)用禁忌癥之一。使用抗IgE 單克隆抗體控制中重度持續(xù)哮喘癥狀可為后續(xù)SCIT治療提供安全應(yīng)用的橋梁[14‐15，18]，擴(kuò)大了AIT的適應(yīng)群體。國內(nèi)有研究表明，抗IgE單克隆抗體與SCIT 聯(lián)合應(yīng)用可有效改善哮喘患兒癥狀、提高生活質(zhì)量、減少急性發(fā)作次數(shù)及減少吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）用量，對(duì)于共患病的改善也有一定療效，提高了SCIT的耐受性和依從性[16]，提示聯(lián)合治療可用于中重度持續(xù)哮喘及多敏或高度致敏患者。

2 抗IgE單克隆抗體在口服AIT中的應(yīng)用

食物過敏是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，困擾著全球4.8%～13.0%的人口[5]。目前標(biāo)準(zhǔn)的治療包括回避和針對(duì)急性反應(yīng)的藥物治療，但存在較大的局限性，急需有效且耐受性好的食物過敏治療方案。最新研究表明，食物口服免疫治療（oral immunotherapy，OIT）對(duì)牛奶、雞蛋、花生、小麥等過敏具有較好的前景，但在治療的任何階段仍有較大概率發(fā)生輕度到重度的過敏反應(yīng)，約10%～20%的受試者由于不良反應(yīng)(最常見的是慢性腹痛)而退出OIT 試驗(yàn)[5]。OIT 方案一般從初始口服食物激發(fā)(oral food challenge，OFC)開始，然后是初始劑量遞增(initial dose escalation，IDE)、積累和維持階段。因此亟待開發(fā)一種更安全、更方便的治療方案，其中研究最多的是使用抗IgE單克隆抗體[5]。

2003 年，Leung 等[19]首次利用抗IgE 單克隆抗體(TNX‐ 901，talizumab)開展隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照治療食物過敏的臨床試驗(yàn)，該研究表明，TNX‐901能將引起癥狀所需的花生劑量從178 mg 增加到2 805 mg。雖然TNX‐901沒有進(jìn)一步研發(fā)，但仍是一個(gè)重要的研究證據(jù)。此后陸續(xù)有抗IgE 單克隆抗體作為食物OIT輔助治療的研究報(bào)道[20‐31]。這些試驗(yàn)在研究設(shè)計(jì)、OIT劑量和抗IgE單克隆抗體劑量和持續(xù)時(shí)間方面存在差異。迄今為止，臨床試驗(yàn)主要集中于牛奶、花生和多過敏原OIT[5]。在此，我們回顧一些關(guān)鍵研究，這些研究驗(yàn)證了抗IgE 單克隆抗體在提高食物過敏原OIT的安全性和有效性方面的潛在益處。

2.1 牛奶OIT

多項(xiàng)牛奶OIT研究表明，將抗IgE單克隆抗體加入OIT 可以更快速地增加劑量，減少劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，增加耐受性，縮短到達(dá)維持劑量所需的時(shí)間，但并不能完全避免不良反應(yīng)發(fā)生[20‐23]。Nadeau等[20]報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率為1.8%；Wood 等[21]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療與OIT單獨(dú)治療相比，兩組在第28個(gè)月10 g OFC 通過率及32 個(gè)月的10 g OFC 耐受率均無顯著差異；Martorell‐Calatayud 等[23]研究顯示60%的牛奶OIT和33%的雞蛋OIT在停止抗IgE單克隆抗體后出現(xiàn)不良反應(yīng)增加。

2.2 花生OIT

Schneider等[24]研究發(fā)現(xiàn)，所有花生過敏兒童都能達(dá)到500 mg IDE的目標(biāo)劑量，92%患兒在停用抗IgE單克隆抗體12周后耐受8 g花生。不良反應(yīng)雖有發(fā)生，但大多數(shù)是輕微的。隨訪研究顯示54%患兒在第72 個(gè)月食用了花生[25]。Brandstrom 等[26]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療使所有人都達(dá)到了2 800 mg花生蛋白的維持劑量，但只有39%患兒能夠在停用抗IgE 單克隆抗體12 周后耐受這一劑量。多數(shù)不良反應(yīng)為輕度，全身不良反應(yīng)發(fā)生率為0.3%(其中91%發(fā)生在停用抗IgE 單克隆抗體后)。52%的患者在停用抗IgE 單克隆抗體后癥狀復(fù)發(fā)，其中6例無法停用抗IgE單克隆抗體，6 例退出。同樣的，第一個(gè)關(guān)于花生OIT 聯(lián)合抗IgE 單克隆抗體的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，接受抗IgE單克隆抗體的患兒無論在IDE階段還是停用抗IgE 單克隆抗體后均能耐受更高劑量的花生[27]。

2.3 多種食物OIT

研究顯示高達(dá)45%食物過敏患者對(duì)多種食物過敏[5]。與單一食物過敏患兒相比，多種食物過敏患者面臨著更多的挑戰(zhàn)，這與其OIT 治療時(shí)間延長和發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此抗IgE 單克隆抗體聯(lián)合OIT 對(duì)多種食物過敏患兒獲益會(huì)更大[30]。一項(xiàng)多種食物OIT 聯(lián)合抗IgE 單克隆抗體的研究顯示雖然大約50%的患兒在IDE 期間有癥狀，但76%能夠耐受總食物蛋白1 250 mg的最大劑量；所有人在OIT 2個(gè)月時(shí)對(duì)過敏原的耐受性都增加10倍；不良反應(yīng)雖有發(fā)生，但94%是輕微的[28]。Andorf等[29]發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，抗IgE 單克隆抗體組能耐受更高的IDE中位劑量并更快達(dá)到維持。

3 抗IgE單克隆抗體在昆蟲毒素AIT中的應(yīng)用

在美國，昆蟲叮咬引起的全身反應(yīng)的發(fā)生率為0.5%～3.3%，在歐洲為0.3%～7.5%，而其中致命過敏反應(yīng)病例所占比例高達(dá)20%[32]。昆蟲毒素免疫治療(venom immunotherapy，VIT)是預(yù)防昆蟲叮咬過敏反應(yīng)最有效的方法，它適用于有昆蟲叮咬全身反應(yīng)史和皮膚或體外試驗(yàn)中存在毒素特異性IgE 的個(gè)體[32‐33]。但VIT 存在嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)與肥大細(xì)胞相關(guān)疾病、VIT劑量快速增加、基礎(chǔ)胰蛋白酶水平高和嗜堿性粒細(xì)胞活化有關(guān)[4]。當(dāng)VIT過程中反復(fù)出現(xiàn)不良事件時(shí)，可以考慮使用抗IgE單克隆抗體[4]。

目前尚缺乏抗IgE 單克隆抗體聯(lián)合VIT 使用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及臨床研究，但已有兩者聯(lián)合使用的病例報(bào)道[34‐37]。Droitcourt等[34]報(bào)道了3例在VIT沖擊治療中經(jīng)歷嚴(yán)重過敏反應(yīng)青少年病例，但在抗IgE單克隆抗體預(yù)處理后再次行VIT沖擊治療均獲得良好耐受，并在VIT維持期不需繼續(xù)注射抗IgE單克隆抗體。Stretz 等[37]回顧性研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療使患者在停用抗IgE單克隆抗體后仍對(duì)VIT持續(xù)耐受，而單獨(dú)VIT組均因反復(fù)的全身過敏反應(yīng)不得不永久停止VIT?？赡艿臋C(jī)制是抗IgE單克隆抗體一方面通過減少血清游離IgE下調(diào)FcεRI從而減輕肥大細(xì)胞效應(yīng)，另一方面阻斷IgE 的結(jié)合促進(jìn)肥大細(xì)胞凋亡[4]。但也有個(gè)別報(bào)道未能從聯(lián)合治療中獲益[36]。

4 問題與挑戰(zhàn)

對(duì)于哮喘患兒，抗IgE 單克隆抗體的給藥劑量（75～600 mg/次）和給藥頻率（每2 周或 4 周給藥1 次）多由治療前血清總IgE 水平(IU/mL)和體重(kg)決定[7]。大多數(shù)抗IgE 單克隆抗體聯(lián)合AIT治療的研究根據(jù)哮喘指南確定了抗IgE 單克隆抗體的劑量[9‐10,12‐14,23‐24,28]，部分研究則使用了改進(jìn)方案[20‐21,27]。最近一項(xiàng)研究表明，在食物過敏OIT中，抗IgE 單克隆抗體應(yīng)根據(jù)體重進(jìn)行調(diào)整[31]。Brandstrom 等[26]則根據(jù)嗜堿性粒細(xì)胞變應(yīng)原閾敏感性(basophil allergen threshold sensitivity，CD‐sens)和癥狀決定抗IgE單克隆抗體給藥劑量。使用抗IgE單克隆抗體的限制除了成本之外，還與基于體重和/或總血清IgE有關(guān)[9,11,13,19,21,24,27]。迄今為止，上述大部分研究者都沒有具體說明其研究中采用的抗IgE單克隆抗體給藥標(biāo)準(zhǔn)排除了多少潛在的受試者，但毫無疑問，這可能會(huì)產(chǎn)生較大影響，甚至可能對(duì)嚴(yán)重的過敏患者產(chǎn)生最大影響，而這些患者理論上可能受益最多。例如，盡管使用了修改的給藥量表，Wood等[21]的研究仍剔除單次給藥劑量＞750 mg的受試者，而MacGinnitie等[27]的研究僅納入總IgE在50～2 000 IU/L的患者。

在持續(xù)時(shí)間方面，集群或沖擊SCIT 的應(yīng)用研究中采用將抗IgE 單克隆抗體在AIT 開始前幾周至幾個(gè)月作為預(yù)處理添加，并通過維持來繼續(xù)聯(lián)合治療[11‐15]；在常規(guī)SCIT應(yīng)用中則采用預(yù)處理或直接聯(lián)合治療[9‐10]。在食物OIT的應(yīng)用中，用抗IgE單克隆抗體先預(yù)處理，并維持至OIT劑量遞增階段結(jié)束[20‐29]。但無論是SCIT或食物OIT，不同的研究采用預(yù)處理的時(shí)間及維持的時(shí)間均不同，目前也缺乏統(tǒng)一的指導(dǎo)方案?！秺W馬珠單抗治療過敏性哮喘的中國專家共識(shí)(2021 版)》提出按AIT 階段不同，奧馬珠單抗聯(lián)合AIT方案及療程主要有以下兩種[38]：①在AIT啟動(dòng)之前的4～8周先使用奧馬珠單抗治療；在啟動(dòng)AIT后，奧馬珠單抗至少應(yīng)與AIT重疊治療3～12周，一般為8周，再進(jìn)行單獨(dú)AIT。②在AIT劑量維持階段根據(jù)患者的不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和合并過敏性疾病(如哮喘合并變應(yīng)性鼻炎)的發(fā)作程度聯(lián)合使用奧馬珠單抗，具體療程視哮喘和其他系統(tǒng)的過敏癥狀控制程度和時(shí)間而定，目前無統(tǒng)一意見。這與抗IgE單克隆抗體結(jié)合血清游離IgE，下調(diào)FcεRI 表達(dá)有一定的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)抗IgE 單克隆抗體能使血清游離IgE在數(shù)小時(shí)內(nèi)下降，F(xiàn)cεRI在8～12周后減少，12～16周后進(jìn)入臨床反應(yīng)平臺(tái)期；停用抗IgE單克隆抗體可使這些變化在28天～52周內(nèi)逆轉(zhuǎn)[39]。但上述方案是否適合于變應(yīng)性鼻炎、食物過敏、昆蟲毒液過敏的患者，仍值得探討。因此，考慮到抗IgE 單克隆抗體的成本，確定最佳的治療時(shí)間是至關(guān)重要的，以獲得最大的療效和最小的成本。

此外，目前與聯(lián)合治療的長期療效和安全性相關(guān)的研究證據(jù)十分有限，有報(bào)道認(rèn)為獲益僅限于聯(lián)合治療期[12]，抗IgE 單克隆抗體輔助OIT 的持續(xù)脫敏效果最好通過OIT 維持劑量來進(jìn)行維持，而不是停止OIT[30]，因此仍亟待更多高質(zhì)量的長期隨訪研究來了解聯(lián)合治療是否能改善長期療效，特別是如果治療前的生物標(biāo)志物能夠被篩選和鑒定出來，以更好地識(shí)別那些將從抗IgE 單克隆抗體加入AIT 治療中獲益的患者。歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)（EAACI）將AIT 的生物標(biāo)志物分為7 個(gè)領(lǐng)域[40]：①血清IgE（tIgE、sIgE和sIgE/tIgE比值）；②血清IgG亞類（sIgG1、sIgG4，包括sIgE/IgG4比值）；③血清IgE 抑制活性（IgE‐BF 和IgE‐FAB）；④嗜堿性粒細(xì)胞激活；⑤細(xì)胞因子和趨化因子(Th 1/Th 2/regulatory CK，CCR，ECP...)；⑥細(xì)胞標(biāo)志物（Treg、Breg 和樹突狀細(xì)胞）。⑦體內(nèi)生物標(biāo)志物，包括激發(fā)試驗(yàn)。其中，sIgG 4、sIgE/tIgE和IgE‐FAB 被認(rèn)為具有做作為預(yù)測(cè)療效候選生物標(biāo)志物的潛力[40‐41]。從聯(lián)合治療的作用機(jī)制出發(fā)，這些指標(biāo)也可作為聯(lián)合治療的生物標(biāo)志物，但仍需進(jìn)一步更深入的研究來確認(rèn)和解釋生物標(biāo)志物與臨床反應(yīng)之間的可能聯(lián)系。

5 結(jié)語

雖然目前尚無指南或?qū)＜夜沧R(shí)明確指出抗IgE單克隆抗體聯(lián)合AIT 治療的適應(yīng)證，但現(xiàn)有證據(jù)表明[5,7,37‐38]。其潛在獲益和適應(yīng)證包括：①縮短AIT起效時(shí)間和達(dá)到維持劑量的時(shí)間，增加最終耐受的維持劑量，強(qiáng)化AIT的療效，縮短AIT的療程；②減少AIT 過程中的不良反應(yīng)，特別是集群治療和沖擊治療的不良反應(yīng)，保障AIT安全性；③為食物過敏頻繁發(fā)作或曾發(fā)生過嚴(yán)重過敏反應(yīng)的高危人群改善癥狀；④幫助重度哮喘患者成功開啟AIT?？笽gE單克隆抗體作為AIT 的輔助治療目前仍受到高成本、缺乏長期療效和安全性數(shù)據(jù)的限制，且其作為AIT 輔助治療的抗IgE 單克隆抗體最佳劑量和持續(xù)時(shí)間尚不清楚。因此，還需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來更好地了解安全性和有效性，更好地識(shí)別哪些患者將從聯(lián)合治療中獲益最多，并明確長期療效，以及最佳劑量、治療時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間。