兒童大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體肺炎診療理念與實踐

殷 勇 陳健德

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心呼吸科（上海 200127）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎（community‐acquired pneumonia，CAP）的常見病原體。在兒童住院CAP中，肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）占10%～40%[1‐2]。MPP常見于學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童，但2023年7月開始的MPP高峰出現(xiàn)了新的流行病學(xué)特征，其在1～3 歲嬰幼兒中的比例明顯增高。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是指南推薦治療MPP的一線用藥[3]，然而，2023年MPP的另一個流行病學(xué)特征是，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥病例占比高，容易發(fā)展成重癥，出現(xiàn)黏液栓堵塞、塑形性支氣管炎、支氣管擴張、肺不張、大面積肺實變和壞死、胸腔積液、肺栓塞等并發(fā)癥，還可出現(xiàn)肺以外受累的表現(xiàn)。其中，肺動脈血栓（pulmonary embolism，PE）形成是最值得密切關(guān)注的MPP危重狀態(tài)。重癥MPP，尤其是合并PE 形成的病例增多是MPP 流行的又一重要特征。這些新的流行特征，為臨床帶來新的挑戰(zhàn)，需要我們探索并實踐新的診療理念。

1 肺炎支原體病原體及流行特征

MP是一種小型非典型原核病原體，體積比病毒大，但比細(xì)菌小，可以通過細(xì)菌過濾器，在光學(xué)顯微鏡下無法識別。MP基因組大約800kb，有700個蛋白編碼基因[4]。它可以在宿主細(xì)胞外生存并自我復(fù)制。MP通過飛沫在人與人之間進行傳播，尤其是住在一起的家人之間或者密切接觸的學(xué)生之間[5]，潛伏期4天～3周。受性別、年齡、遺傳背景和環(huán)境的影響，MP感染的臨床表現(xiàn)多樣，可從自限輕癥到重癥。病理機制主要包括固有免疫應(yīng)答的激活和黏附宿主細(xì)胞后產(chǎn)生局部細(xì)胞毒性效應(yīng)，由產(chǎn)生的社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征（CARDS）毒素導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及氣道功能失調(diào)[6]。MP感染可在1年中任何時候發(fā)生，但通常在夏季和秋初更容易流行，且每隔3～7年出現(xiàn)1個流行高峰[6]。2023年就是MP感染流行的1個高峰。既往MPP占兒童CAP的10%～40%[1‐2]，已是兒童CAP的常見類型。2023 年的兒童MPP 形勢更為嚴(yán)峻，住院CAP患兒中，同一天MPP占比最高可達100%。

2 肺炎支原體感染診斷

盡管培養(yǎng)是MP感染確診的金標(biāo)準(zhǔn)，然而MP的生長非常緩慢，培養(yǎng)需要6周的時間[7]。因此，MP感染在臨床并不適合用培養(yǎng)來確認(rèn)。IgM 抗體通常在疾病發(fā)病的1 周后被檢測到，IgG 抗體則在2 周后?？贵w水平在3～6 周達到高峰，隨后的數(shù)月甚至數(shù)年時間里逐漸下降[8]。前期研究表明，單獨使用IgM抗體檢測診斷MP感染的靈敏度（32.1%）和特異度（77.9%）均不理想[9]。因此，在發(fā)病的早期，檢測抗體通常是陰性；而單份血清的抗體結(jié)果不足以診斷MP急性感染。最準(zhǔn)確的MP感染血清學(xué)檢測是采集至少相隔2 周的配對血清，同時檢測IgM 和IgG，如滴度有4 倍以上增高，可以診斷MP 感染[8‐9]。但這顯然不適合早期診斷?？焖偾揖邆淞己渺`敏度和特異度的聚合酶鏈鎖反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）和實時PCR 技術(shù)應(yīng)被應(yīng)用到臨床診斷MP 感染中。16 S RNA 和P 1 基因分別被用作PCR 和實時PCR 的靶基因[10]。在既往研究中發(fā)現(xiàn)，就算接受大環(huán)內(nèi)酯類治療，患者的MP DNA陽性持續(xù)時間仍有5～7周[11‐12]。檢測MP DNA也分辨不出是活體還是死亡的菌株，且DNA結(jié)果容易受實驗室污染而呈假陽性。因此，用DNA 來診斷急性MP 感染有一定的限制。而MP RNA陽性的持續(xù)時間和急性期契合度高，且能分辨活體菌體，可能更適合用來診斷MP急性感染[13]。

3 大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體肺炎診斷

MP通過在23S rRNA基因的V結(jié)構(gòu)域中的核苷酸2063、2064及2617位點發(fā)生點突變，從而干擾大環(huán)內(nèi)酯與rRNA 的結(jié)合而產(chǎn)生耐藥。其中，2063 和2064點突變最常見且耐藥性高，而2617點突變產(chǎn)生的耐藥性較弱[14]。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MP 菌株已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)流行，尤其是在亞洲。在我國，形勢不容樂觀，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MP發(fā)生率超過50%，個別地區(qū)監(jiān)測到100%[15]。我國大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的流行率高可能與其使用頻率高有關(guān)[16]。大環(huán)內(nèi)酯耐藥基因的檢測技術(shù)在我國尚未被廣泛應(yīng)用，加上檢測費用偏高和耗時較長，臨床普及有一定的限制。然而，臨床盡早識別耐藥菌株至關(guān)重要。大環(huán)內(nèi)酯類無反應(yīng)性肺炎支原體肺炎（macrolide ‐unresponsive MPP，MUMPP）的診斷為臨床鑒別大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MP 提供了便利。MUMPP 定義為MPP 患兒經(jīng)過大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療72 小時，仍持續(xù)發(fā)熱，臨床征象及肺部影像學(xué)無改善或呈進一步加重的MPP[3]。盡早識別MUMPP 有助于減少大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MPP的危害。

4 大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體肺炎治療

由于MP缺乏細(xì)胞壁，因而靶向細(xì)胞壁合成的藥物如β內(nèi)酰胺類和多肽類等治療MPP是無效的。其他藥物，如氨基糖苷類、磺胺類、甲氧芐啶、利福霉類和噁唑烷酮類，對MP 也無效。因此，可供選擇治療MPP的藥物相對較少。大環(huán)內(nèi)酯類和酮內(nèi)酯類主要是抑菌劑，是對抗MP最有效的藥物，它們與50S細(xì)菌核糖體亞基23S rRNA結(jié)構(gòu)域Ⅱ和/或Ⅴ中的特定核苷酸結(jié)合，通過誘導(dǎo)肽基‐tRNA 與核糖體過早分離來阻止蛋白質(zhì)合成[8]。然而，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MP 的出現(xiàn)迫使我們舍棄一線用藥。如果沒有及時應(yīng)用合適的抗菌藥物治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MPP患者會導(dǎo)致病情加重或者病程延長，并出現(xiàn)更多的肺外并發(fā)癥[10]。幸運的是大環(huán)內(nèi)酯類藥物與其他類別的抗菌藥物（如四環(huán)素類和喹諾酮類）之間未發(fā)現(xiàn)交叉耐藥性。由于藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，喹諾酮類和四環(huán)素類藥物并不推薦在兒童群體中常規(guī)應(yīng)用；然而，它們對MUMPP具有明確的治療作用[17]。四環(huán)素由于可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，適用于8歲以上的兒童；8歲以下兒童需充分評估利弊[3]。前期回顧性研究表明，四環(huán)素中的米諾環(huán)素對MUMPP具有良好的治療效果和安全性[18]。也有回顧性研究提示多西環(huán)素的退熱作用及抗菌效應(yīng)更好[19]，且短期應(yīng)用不大可能造成可見的牙齒變色或牙釉質(zhì)發(fā)育不全[20]。喹諾酮類增加兒童軟骨損傷和肌腱斷裂的風(fēng)險，18 歲以下兒童需充分評估利弊[3]。左氧氟沙星或莫西沙星可以作為MPP的二線胃腸外用藥[10]，特別是重癥MPP難以耐受口服藥物的患者。米諾環(huán)素、左氧氟沙星和莫西沙星容易穿透血腦屏障，更適合大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MP 引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[21]。盡管目前缺乏相關(guān)的隨機對照試驗（RCT），我們?nèi)越ㄗh對MUMPP尤其是有重癥風(fēng)險的患兒應(yīng)盡早使用有效抗菌藥物。

大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MPP通常引發(fā)過激的宿主免疫應(yīng)答[22]，即使更換有效抗菌藥物也可能治療效果不佳，需要使用糖皮質(zhì)激素來抑制機體的過激應(yīng)答。糖皮質(zhì)激素是脂溶性的類固醇激素，它通過結(jié)合廣泛表達的糖皮質(zhì)激素受體對機體發(fā)揮多效性作用；而免疫抑制則是它對免疫功能最主要的作用[23]。糖皮質(zhì)激素可有效減輕MP 感染導(dǎo)致的臨床癥狀，特別是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[24]。它在治療MUMPP方面已經(jīng)受到了廣泛的關(guān)注，并且顯示出了良好的效果，尤其是與適當(dāng)?shù)目咕幬锫?lián)合使用時[25]。然而，應(yīng)用激素治療的時機和劑量值得探討?；純撼掷m(xù)發(fā)熱36～48小時或者病情持續(xù)進展，應(yīng)考慮啟動靜脈應(yīng)用甲基潑尼松龍[25]。常規(guī)應(yīng)用甲基潑尼松龍劑量為2 mg/(kg·d)，仍存在過強免疫炎癥反應(yīng)甚至細(xì)胞因子風(fēng)暴者可加大劑量[3]。研究表明，即使大劑量應(yīng)用甲基潑尼松龍（10～30 mg/kg），其安全性依然可靠[26]。

大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MPP 容易造成肺部大片實變、肺不張及黏液栓堵塞，及早應(yīng)用支氣管鏡治療可以縮短大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MPP 患兒的住院時間[27]。然而，值得注意的是，反復(fù)進行支氣管鏡治療會增加出血、繼發(fā)感染或者氣胸等并發(fā)癥的風(fēng)險[28]。此外，合并感染也是大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MPP不容忽視的問題。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MP 與腺病毒合并感染是發(fā)展成重癥MPP 的風(fēng)險因素[29]。在重癥病例中，MP 還可以和肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、呼吸道合胞病毒和流感病毒等共感染[18]。MP 合并細(xì)菌感染可聯(lián)用抗菌藥物，混合流感病毒可加用抗病毒藥物，而混合腺病毒感染的重癥MPP可靜脈注射免疫球蛋白G每次1 g/kg，qd，治療1～2天[3]。

5 肺炎支原體感染相關(guān)肺動脈栓塞診斷及治療

MPP 誘發(fā)的血栓可以發(fā)生在身體的任何部位，比如肺部、心臟、大腦、頸部、腹部和四肢等[30]，其中發(fā)生在肺部最為多見。雖然沒有MPP 相關(guān)PE 的準(zhǔn)確發(fā)病率，但是從臨床和發(fā)表的文獻來看，由MP感染導(dǎo)致的PE屬于罕見情況[31]。然而，2023年流行的MP 感染，PE 病例增多，且病情較重。兒童PE 的嚴(yán)重病例可以致命，病死率可達26%[32]。MP感染相關(guān)的血栓形成的確切機制未知，可能跟內(nèi)皮細(xì)胞損傷、自身免疫反應(yīng)、凝血和抗凝失衡相關(guān)[33]。研究表明，MP感染引起的自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗磷脂抗體（aPL）和抗核抗體（ANAs）在血栓形成中起著重要作用[34‐35]。病例中觀察到的凝血因子Ⅷ升高，而蛋白C 或蛋白S 活性異常，可能是凝血和抗凝失衡的機制[33]。胸痛、咳血和呼吸困難是PE 的典型癥狀，但MPP 引發(fā)的PE 往往癥狀并不典型，需要一些實驗室指標(biāo)提示。有研究顯示D‐二聚體＞3.55 mg/L、肺實變（2/3 肺葉）和胸腔積液是MPP 兒童發(fā)生PE的獨立危險因素[36]。計算機斷層掃描肺血管造影術(shù)（CTPA）對于確診PE具有高度靈敏度和特異度[37]。當(dāng)MPP患兒懷疑并發(fā)凝血異常甚至高凝狀態(tài)時，應(yīng)注意監(jiān)測D‐二聚體、抗磷脂抗體、蛋白C、蛋白S等相關(guān)指標(biāo)，不僅有助于確定MPP并發(fā)血栓形成相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生機制，且有助于選擇特異性的預(yù)防和治療策略。美國血液學(xué)會指南小組制定的兒童靜脈血栓治療指南建議直接口服抗凝劑治療PE，但可能不適用于腎功能不全和中重度肝病等患兒；對PE合并血流動力學(xué)不穩(wěn)定的病例應(yīng)采用溶栓后接著抗凝治療而非單獨抗凝[38]。常用低分子肝素鈣每次100U/kg，q12h皮下注射，病情平穩(wěn)后改用口服華法林，療程3 個月左右[3]。兒童常用的抗凝藥華法林，優(yōu)點為口服有效、作用時間長，缺點是顯效慢、作用過于持久、不易控制，臨床使用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT，即國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來調(diào)整華法林的用藥劑量。近來新型口服抗凝藥利伐沙班逐漸在臨床應(yīng)用，藥效更強、起效更快、代謝快、使用更方便，不需要頻繁監(jiān)測凝血指標(biāo)，6 月齡至18 歲兒童患者可在接受初始非口服抗凝治療至少5 天后開始使用。目前報道的MPP誘發(fā)的兒童PE病例大部分采用抗凝治療，極少部分尤其是同時合并心臟血栓的病例采用溶栓，結(jié)局均良好[33,39‐41]。手術(shù)取血栓技術(shù)可能適用于個別極高風(fēng)險患兒，但更需充分評估。限于目前MPP引發(fā)PE研究的樣本量較小，其確切發(fā)生機制以及更優(yōu)的治療策略需要大樣本RCT的進一步探索。

6 結(jié)語

2023年兒童MPP的流行高峰，給臨床醫(yī)務(wù)工作者發(fā)出了強烈的警訊，雖然有COVID‐19疫情后“免疫債”的原因，也有MP 周期性流行的因素，但是大環(huán)內(nèi)酯類耐藥是一個不爭的事實。由于兒童的特殊性，幾乎陷入“無藥可用”的窘境。在2008—2012年，日本的MP 對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率不斷升高，2012年達到了81.8%，然而之后耐藥率卻開始不斷下降，耐藥率下降的原因之一就是從2013年開始優(yōu)化了抗菌策略。2012年8月1日，《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》正式實施，中華醫(yī)學(xué)會也曾制定中國兒童合理使用抗菌藥物行動計劃（2017—2020年），但從實施的效果看，遠(yuǎn)不如預(yù)期，抗菌藥物不合理使用的現(xiàn)象依然是常態(tài)，兒科更是重災(zāi)區(qū)。因此需要制定更嚴(yán)格的法規(guī)以及考核機制，遏制抗菌藥物不合理使用。

2023 年兒童MP 流行出現(xiàn)了新的特點，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MPP病例、重癥病例明顯增多，還有低齡化的發(fā)展趨勢。臨床診療中需要有新的診療理念和實踐。在門急診引入高敏感性、高特異性和快速的MP RNA檢測，有利于早期篩查疑似病例，早期治療。當(dāng)臨床治療效果不佳，尤其是高熱不退時，需要思考是否為MUMPP而考慮換藥，是否存在過激免疫應(yīng)答而需要糖皮質(zhì)激素，是否存在痰栓形成而需要氣管鏡介入治療，是否存在合并感染而需要加用抗菌藥物或免疫支持，是否存在PE需要抗凝治療。這些都需要臨床醫(yī)師縝密地思考，準(zhǔn)確地判斷和迅速地行動。