兒童腺病毒感染與肝臟損害的臨床病例及病因探討

張 穎綜述 許紅梅審校

國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒童感染免疫重慶市重點實驗室 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院感染科（重慶 400014）

兒童人腺病毒（human adenovirus，HAdV）感染為一種嚴重、可能危及生命的疾病[1]。自發(fā)現(xiàn)以來，HAdV感染遍布全球，四季均可發(fā)病，HAdV爆發(fā)在國內(nèi)外均被報道過[2]。近期出現(xiàn)多例聚集性發(fā)病的不明原因重癥肝炎病例，可能與HAdV感染相關(guān)。

1 基因型和流行趨勢

HAdV 是大型（150 MDa）、復(fù)雜、無包膜的雙鏈DNA 病毒[3]。如表1 所示，目前已發(fā)現(xiàn)HAdV 存在A～G共7個類別113種基因型（http://hadvwg.gmu.edu/）。HAdV最常見感染部位為呼吸道、角膜上皮和胃腸道，感染后出現(xiàn)癥狀和臨床表現(xiàn)很大程度上取決于HAdV基因型、宿主免疫狀態(tài)和感染部位[4]。

表1 人腺病毒類別、基因型及致病部位分布[4,13]

HAdV 感染可致結(jié)膜炎、胃腸炎和呼吸道感染等多種疾病。該病毒在患有急性下呼吸道感染的兒童中普遍存在，約占所有兒童肺炎的4%～10%[5]。HAdV 感染的罕見表現(xiàn)包括：腦炎、腦膜炎、心肌炎和心肌病、傳染性單核細胞增多綜合征、肺發(fā)育不良、肝炎、腸套疊和嬰兒猝死等[6]。如表1 所示，HAdV感染的臨床表現(xiàn)多與感染的類別相關(guān)，D型與結(jié)膜炎特異性相關(guān)，F(xiàn)和G型與胃腸道疾病相關(guān)，B、C和E型與呼吸道疾病相關(guān)[7]。

兒童腺病毒肺炎主要流行于春夏兩季，22%出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，20%為重癥病例[8‐9]。曾強等[10]回顧性分析2015 年1 月—2019 年12 月廣州婦女兒童醫(yī)療中心住院患兒咽拭子HAdV 結(jié)果，發(fā)現(xiàn)每年5～8月份是廣州地區(qū)流行季節(jié)，主要感染對象為6歲以下兒童，1～6月齡組危重癥比例顯著高于1～3歲、4～6歲、＞7歲年齡組（P均＜0.001）。

兒童HAdV 感染主要為HAdV‐C 型。50%以上的幼兒感染的HAdV 為HAdV‐1 和HAdV‐2 型[11]。據(jù)報道，相比于其他類別，HAdV‐C 更易引起重癥病例，嚴重危及幼兒和免疫功能低下患者的生命。HAdV‐B的HAdV‐3、HAdV‐7和HAdV‐14死亡率更高[8‐9,12]。我國最常見的類型為HAdV‐3和HAdV‐7型，HAdV‐7型更易引起重癥肺炎，6～24月齡的嬰幼兒感染后死亡率顯著高于其他基因型[8‐9,12]。

2 肝臟損害

2.1 僅肝酶異常

表2總結(jié)了22篇我國近10年發(fā)表的兒童HAdV感染的研究，自2011 年1 月至2020 年3 月共2 286例患兒的臨床資料，539例合并肝功能異常，占比為23.6%[15‐34]。大部分研究未報道肝酶異常的具體數(shù)值，僅李少寧等[23]的研究中天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）值為（103.64±26.59）U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為（96.94±22.16）U/L，另有1項研究使用了中毒性肝炎的診斷。僅1 項研究提及患兒出現(xiàn)肝脾腫大[24]，余研究未提及肝臟損害的患兒是否出現(xiàn)癥狀及相應(yīng)體征。22項研究均未提及患兒是否出現(xiàn)肝功能衰竭，部分患兒有基礎(chǔ)疾病，但大多數(shù)為免疫功能正常的無基礎(chǔ)疾病的兒童。50%（11/22）研究中報道了HAdV感染患兒合并其他病毒或其他病原菌的感染，2項研究未發(fā)現(xiàn)混合感染情況。

表2 近10年我國22項兒童腺病毒肺炎/感染報道肝臟損害的匯總表

2.2 肝功能衰竭

約65%腺病毒肝炎病例是兒童，易感因素為肝移植史，其他危險因素包括干細胞移植、淋巴細胞白血病和實體惡性腫瘤化療等[34]。一項匯總了89例腺病毒肝炎個案報道的綜述中，43例為肝移植受者，19例為骨髓移植受者，11例接受過化療，5例患有嚴重的聯(lián)合免疫缺陷，4 例感染HIV，2 例進行了心臟移植，2例是腎移植受者；90%（46/51）的患者在移植后6 個月內(nèi)就診；43 例經(jīng)肝活檢確診，46 例經(jīng)尸檢確診，54例在其他部位分離出HAdV，24例存活；16 例免疫抑制降低，6 例再次肝移植，2 例接受西多福韋和靜脈注射免疫球蛋白[35]。

免疫功能低下患者并發(fā)腺病毒肝炎時，疾病常呈暴發(fā)性表現(xiàn)[35]。既往報道3例急性淋巴細胞白血病采用一線化療藥物的兒童并發(fā)重癥腺病毒肝炎，接受了積極的支持治療和靜脈注射免疫球蛋白治療后病情迅速惡化并死于暴發(fā)性肝功能衰竭[6]。斯坦福大學醫(yī)學中心1995—2016年病理數(shù)據(jù)庫中搜索發(fā)現(xiàn)12例腺病毒肝炎病例，其中兒童8例，7例接受了肝移植，1例為淋巴細胞白血病行化療治療[36]。

雖然病例數(shù)量較少，免疫功能正常的人群也可出現(xiàn)腺病毒肝炎。Matoq 等[37]報道了1 例23 月齡免疫功能正常的嬰兒出現(xiàn)繼發(fā)于HAdV 感染的急性非膽汁淤積性肝炎、低白蛋白血癥、全身水腫和全血細胞減少癥，入院前1 天有2 次非血性、非膽汁性嘔吐和數(shù)次非血性腹瀉，其面部、手臂和腿部均出現(xiàn)腫脹，AST 最高達889 IU/L（正常值區(qū)間10～60 IU/L），ALT最高達740 IU/L（正常值區(qū)間14～54 IU/L），經(jīng)積極治療后肝酶水平明顯下降，水腫消退后出院。免疫功能正常人群的腺病毒肝炎引起的肝功能衰竭出現(xiàn)不良治療結(jié)局的可能低于免疫功能低下的人群。

近期各國報道了不明原因重癥肝炎病例，部分病例中檢測出HAdV 感染。自2022 年1 月1 日以來，蘇格蘭公共衛(wèi)生部回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)共計13例年齡≤10歲的病因不明的重癥肝炎病例，排除了常見的病毒性肝炎原因，5 例患兒腺病毒PCR 陽性，3 例患兒轉(zhuǎn)診至英格蘭兒科肝臟病房行肝移植評估，其中1例患兒接受了肝移植手術(shù)[38]。病例回顧分析發(fā)現(xiàn)，診斷前幾周出現(xiàn)嘔吐、黃疸和高水平ALT，大多數(shù)兒童ALT 高于2 000 IU/L（正常值范圍為10～40 IU/L）[38]。2021 年10 月—2022 年2 月有9 例患有不明原因肝炎并伴有腺病毒感染的患兒，其ALT 為603～4 696 U/L，AST為447～4 000 U/L[39]。入院前癥狀分別為嘔吐（7/9）、腹瀉（6/9）和上呼吸道癥狀（3/9），入院時即出現(xiàn)鞏膜黃疸（8/9），肝腫大（7/9），黃疸（6/9），腦病（1/9）；所有患者均檢測到肝酶水平的升高（ALT603～4 696 U/L，AST447～4 000 U/L）[39]。以上病例可能由于新型HAdV‐41感染所致，另有研究推測可能與新型冠狀病毒感染后兒童體內(nèi)免疫反應(yīng)改變有關(guān)[40]。目前兒童急性重癥肝炎原因不明，是否與HAdV感染有關(guān)，仍待探究。

3 腺病毒感染合并肝臟損害的病因分析

3.1 病毒直接作用于肝臟

HAdV 感染后，兒童出現(xiàn)肝臟損害可能為病毒直接作用于肝臟所致。雖然肝組織活檢為診斷腺病毒肝炎的金標準，但使用核酸檢測肝組織的HAdV可提高診斷率。高達98%的腺病毒肝炎病例的組織病理學表現(xiàn)為局灶性凝固性壞死、炎癥改變、肝細胞內(nèi)的玻璃樣核內(nèi)包涵體；多數(shù)病例無炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，如有則很難確定炎癥反應(yīng)是針對病毒感染還是急性細胞排斥反應(yīng)，多數(shù)患者為治療HAdV 感染停用免疫抑制的肝移植受者[41]。

在12例合并基礎(chǔ)疾病的兒童和成人腺病毒肝炎病例中，組織學切片均顯示非區(qū)域性凝固性肝細胞壞死和特征性核內(nèi)包涵體，肝細胞壞死范圍從斑點到大塊，7例沒有相關(guān)炎癥[36]。1例患者出現(xiàn)位于肝臟內(nèi)的炎癥反應(yīng)，非靶向肝活檢結(jié)果缺乏HAdV 的組織學證據(jù)[36]。因此，HAdV 感染所致肝臟損害可能不都是由HAdV直接作用于肝臟所致。

3.2 非特異性反應(yīng)性肝炎

非噬肝呼吸道或胃腸道病毒感染導(dǎo)致ALT 和AST 水平升高而沒有肝功能衰竭的情況被稱為非特異性反應(yīng)性肝炎[42]。非特異性反應(yīng)性肝炎定義為由非嗜肝病毒引起的繼發(fā)性肝損害，無實質(zhì)性肝損害。非特異性反應(yīng)性肝炎在HAdV、腸道病毒和呼吸道合胞病毒感染患者以及年輕感染者中更為常見，與AST水平相比，ALT水平是非特異性反應(yīng)性肝炎嚴重程度的更好指標。ALT 或AST 升高的發(fā)生率在HAdV 感染中最高（6/24，25.0%），其次是腸道病毒（2/11，18.2%）和呼吸道合胞病毒A（21/131，16.0%）感染[42]。呼吸道病毒感染患者通常缺乏臨床表現(xiàn)，同時表現(xiàn)出ALT 或AST 水平升高，然后降至正常水平，感染改善后預(yù)后良好。

3.3 膿毒癥相關(guān)肝損害

膿毒癥相關(guān)肝損害分為膽汁淤積型肝損害、肝細胞型肝損害和缺氧性肝炎3 種類型[43]。該病的機制包括休克和復(fù)蘇引起的缺氧性肝損傷，以及由細菌中脂多糖激活的庫普弗細胞釋放的細胞因子和活性氧產(chǎn)物引起的肝細胞損傷[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，兒童腺病毒肺炎重癥死亡病例中肝臟損害的比例（37.5%，21/56）顯著高于存活者（90.9%，10/11，P=0.001）[20]。重癥腺病毒肺炎患兒臨床表現(xiàn)嚴重，并發(fā)癥多，重癥患兒AST等指標顯著高于非重癥患兒[44]。

3.4 藥物性肝損傷

HAdV 感染患兒早期多表現(xiàn)為發(fā)熱，病程中多次使用對乙酰氨基酚和布洛芬等退熱藥物，可能引起部分患兒出現(xiàn)藥物性肝炎。中草藥和抗生素的使用亦可引起該疾病，多數(shù)為自限性，停用藥物后可自行恢復(fù)。

3.5 其他原因

除以上原因外，HAdV 感染患兒合并遺傳代謝性基礎(chǔ)疾病或其他嗜肝病毒感染等原因均可能為患兒出現(xiàn)肝臟損害的原因，具體發(fā)病機制仍待探討。

4 結(jié)論

綜上，既往研究中23.6%的我國HAdV感染患兒出現(xiàn)了肝功能異常，多數(shù)無臨床癥狀及體征。雖具體肝酶異常數(shù)值不詳，多數(shù)患兒僅為輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)治療后多數(shù)好轉(zhuǎn)。免疫功能低下的兒童或成人病例中HAdV 肝炎常呈爆發(fā)性，病死率高。HAdV感染引起免疫功能正常兒童的重癥肝炎機制仍不明確，仍待更多研究探討相關(guān)發(fā)病機制。