運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)脂質(zhì)和脂蛋白的影響機(jī)制

魏維維

(余姚市衛(wèi)生進(jìn)修學(xué)校大內(nèi)科,浙江 余姚 315400)

心血管疾病是全球面臨的一個(gè)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題,在中國(guó)約有3.3億心血管疾病患者,需有效策略來(lái)管理心血管疾病并改善患者預(yù)后。脂質(zhì)和脂蛋白濃度低于理想水平是我國(guó)成年人的常見(jiàn)問(wèn)題,同時(shí)也是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要危險(xiǎn)因素。醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步、醫(yī)療管理的改善和生活方式的改變無(wú)疑促進(jìn)了心血管疾病的整體改善,在過(guò)去20年里,心血管疾病相關(guān)死亡率下降了23%,而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練,特別是與飲食調(diào)整相結(jié)合,已被證明可以改善心血管疾病的預(yù)后[1]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在表觀遺傳的調(diào)節(jié)、衰老、改善2型糖尿病患者血糖控制以及胰島素敏感性和抵抗、預(yù)防心血管疾病以及多發(fā)性硬化癥、肺疾病、帕金森病等方面具有重要意義。雖然運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)脂質(zhì)代謝的影響以前已有文獻(xiàn)和綜述,但運(yùn)動(dòng)對(duì)血脂和脂蛋白的長(zhǎng)期或短期影響尚未得到類(lèi)似的關(guān)注。本研究回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)中有關(guān)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)人類(lèi)血脂和脂蛋白產(chǎn)生的影響,并結(jié)合血脂在心血管疾病中可能發(fā)揮的作用。

1 脂質(zhì)和脂蛋白組成與分類(lèi)

膽固醇可以從飲食中獲得(外源性脂質(zhì)),也可以從頭合成(內(nèi)源性脂質(zhì))。在哺乳動(dòng)物中,肝臟是膽固醇合成的主要部位,血漿膽固醇和三酰甘油由脂蛋白運(yùn)輸。脂蛋白是一種大的球狀顆粒,含有非極性脂質(zhì)(膽固醇酯或三酰甘油)的油性?xún)?nèi)核,周?chē)橇字⒂坞x(即未酯化)膽固醇和載脂蛋白的極性外殼。脂蛋白最常根據(jù)其重力密度進(jìn)行分類(lèi),目前已發(fā)現(xiàn)六類(lèi)脂蛋白,其大小和密度不同,核心中三酰甘油和膽固醇酯的相對(duì)比例不同,表面載脂蛋白的性質(zhì)不同,這些類(lèi)別包括乳糜微粒、乳糜微粒殘留、極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)[2]。每類(lèi)脂蛋白都有一個(gè)或多個(gè)特定的合成和分解代謝組織,并與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中的特定作用有關(guān)。肝臟分泌的極低密度脂蛋白將三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)至脂肪組織和肌肉。在毛細(xì)血管中,三酰甘油通過(guò)脂蛋白脂酶(LPL)的作用從VLDL中去除,因此,VLDL尺寸減小并作為含膽固醇酯的IDL返回循環(huán),而IDL顆?？梢员桓闻K吸收,或者它們可以進(jìn)一步水解并轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。

2 脂質(zhì)、脂蛋白與心血管疾病

動(dòng)脈粥樣硬化是一種動(dòng)脈內(nèi)膜或內(nèi)膜疾病,首先出現(xiàn)脂肪條紋,隨后形成動(dòng)脈粥樣硬化,伴有膽固醇和膽固醇酯的積累,形成瘢痕和鈣化,動(dòng)脈粥樣硬化的重要表現(xiàn)包括心絞痛和心肌梗死。Ross在1986年對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程進(jìn)行了概述,該過(guò)程是一個(gè)多因素級(jí)聯(lián)事件,基于動(dòng)脈內(nèi)皮層初始損傷的假設(shè),成熟斑塊的形成涉及幾個(gè)步驟,最終會(huì)阻礙血流并導(dǎo)致阻塞遠(yuǎn)端組織缺血,血栓形成通常是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全閉塞并最終可致心肌梗死[3]。盡管LDL似乎在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起重要作用,但HDL的作用可能同樣重要。HDL可能通過(guò)清除外周組織和循環(huán)中的脂質(zhì)并將其運(yùn)送到肝臟進(jìn)行代謝來(lái)發(fā)揮其影響,而低血漿HDL水平與未來(lái)缺血性事件的危險(xiǎn)因素有關(guān),如高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、男性、肥胖和糖尿病[4]。有人提出,HDL的減少可能通過(guò)損害膽固醇從動(dòng)脈壁的清除而加速冠心病的發(fā)展。此外,血脂譜的改變有利于HDL的升高和LDL的降低,這似乎在冠心病的一級(jí)預(yù)防中是有效的。

3 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練被定義為任何形式的身體活動(dòng),專(zhuān)門(mén)針對(duì)身體各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行,包括力量訓(xùn)練、速度訓(xùn)練、有氧、無(wú)氧耐力訓(xùn)練、柔韌和協(xié)調(diào)訓(xùn)練等,可以提高心率和呼吸量,與藥物相比,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練更容易進(jìn)行,副作用也更少。對(duì)運(yùn)動(dòng)和血脂的多項(xiàng)薈萃分析得出結(jié)論,運(yùn)動(dòng)可以對(duì)癥狀和身體健康產(chǎn)生積極影響[5]。Ekelund等在2016年調(diào)查了運(yùn)動(dòng)和不運(yùn)動(dòng)對(duì)全因死亡率的影響,通過(guò)分析坐著和運(yùn)動(dòng)的持續(xù)時(shí)間,來(lái)分析運(yùn)動(dòng)與不運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管疾病死亡率的影響,與運(yùn)動(dòng)組相比,長(zhǎng)時(shí)間久坐的人死亡率高出12%～59%。因此,2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)建議,所有心血管疾病患者均應(yīng)盡自己所能至少運(yùn)動(dòng)150 min/w,5 d/w;或75 min的劇烈運(yùn)動(dòng),3 d/w。

3.1運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與高密度脂蛋白HDL-C:HDL的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)特性包括逆向膽固醇運(yùn)輸,抑制血管炎性反應(yīng)和減少氧化應(yīng)激。眾所周知,運(yùn)動(dòng)可以提高HDL-C水平,但它對(duì)其功能的影響尚不清楚。一些運(yùn)動(dòng)干預(yù)提供了改善HDL-C功能的證據(jù),包括膽固醇外排能力(CEC)、抗氧化和抗炎特性。逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)是HDL在外周接受膽固醇并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟排泄的途徑,其中巨噬細(xì)胞特異性膽固醇外排是逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的第一步,被認(rèn)為是HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵機(jī)制之一。大量動(dòng)物和人類(lèi)研究表明,CEC與CVD的發(fā)病率之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)關(guān)系,與HDL-C水平無(wú)關(guān)[6]。相反,HDL其他假定動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)功能的潛在臨床應(yīng)用尚未建立,并且由于缺乏可重復(fù)和有效的分析而受到限制。氧化脂質(zhì)對(duì)正常生理功能具有廣泛的危害作用。氧化LDL脂有助于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展。HDL顆粒具有多種抗氧化功能,可以防止氧化脂質(zhì)的影響。HDL通過(guò)代謝脂質(zhì)氫過(guò)氧化物并阻止其在LDL上的積累來(lái)抑制LDL的氧化和隨后的動(dòng)脈粥樣硬化LDL。此外,HDL可以吸收脂質(zhì)過(guò)氧化物,脂質(zhì)氧化的副產(chǎn)物,并將其運(yùn)輸?shù)礁闻K排泄。最近的兩項(xiàng)研究也證實(shí)了急性和慢性運(yùn)動(dòng)對(duì)HDL脂質(zhì)過(guò)氧化轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響,24名耐力運(yùn)動(dòng)員在跑步機(jī)跑步到精疲力竭后,氧化HDL的濃度顯著增加了24%,并在15 min的恢復(fù)期間保持升高,而氧化LDL的濃度下降了19%,導(dǎo)致氧化HDL與氧化LDL的比例在跑步機(jī)跑步后立即增加了55%,在15 min恢復(fù)后仍保持升高,結(jié)果表明急性運(yùn)動(dòng)可以提高脂質(zhì)過(guò)氧化轉(zhuǎn)移到HDL,并反向運(yùn)輸?shù)礁闻K進(jìn)行清除[7]。

3.2運(yùn)動(dòng)與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C):血漿中LDL是運(yùn)輸內(nèi)源性膽固醇的主要載體,LDL通過(guò)結(jié)合其細(xì)胞膜上的LDL受體被降解和轉(zhuǎn)化。LDL受體功能缺陷總是伴隨血漿LDL-C清除能力降低,最終會(huì)造成動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣斑塊形成。LDL-C濃度與冠心病的發(fā)病率有明顯正相關(guān),LDL-C也成為評(píng)價(jià)個(gè)體冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素的一個(gè)重要指標(biāo),因此有必要明確運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)LDL-C的影響。一些研究表明,單獨(dú)的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不會(huì)改變空腹血LDL-C水平,除非這一時(shí)期研究對(duì)象的體重也發(fā)生了變化。此外,研究統(tǒng)計(jì)表明,每公斤體重減輕導(dǎo)致LDL-C降低約0.8 mg/dl。盡管目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)LDL-C反應(yīng)的結(jié)果并不一致,但研究仍然表明LDL-C亞組分可能具有重要的心臟保護(hù)功能[8]。根據(jù)顆粒大小和密度高低不同,可將LDL分為不同的亞組分,與心血管疾病直接相關(guān)的是形態(tài)更小、密度更大的LDL顆粒。研究人員發(fā)現(xiàn)在一些輕度至中度血脂異?；颊咧?運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練幾個(gè)月后,LDL-C無(wú)明顯變化,但致動(dòng)脈粥樣硬化的LDL顆粒濃度下降,顆粒平均尺寸增大。因此,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)LDL-C的影響可能還需要對(duì)LDL-C亞組分進(jìn)行關(guān)注。

3.3運(yùn)動(dòng)與三酰甘油:三酰甘油濃度與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)之間獨(dú)立關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)是模棱兩可的,其中一個(gè)重要混淆因素是富含三酰甘油的脂蛋白的異質(zhì)性:較大的富含三酰甘油的顆粒被認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān),而較小(和更密集)的顆粒被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因。運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠增強(qiáng)身體的代謝能力,加強(qiáng)身體對(duì)于脂質(zhì)的代謝和利用,合理的運(yùn)動(dòng)鍛煉,對(duì)于促進(jìn)三酰甘油轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL,加強(qiáng)三酰甘油的運(yùn)轉(zhuǎn)和消化,都是非常有益的做法。在健康的久坐男性中,阻力運(yùn)動(dòng)可降低乳糜微粒內(nèi)的三酰甘油和膽固醇,在超重/肥胖的糖尿病前期男性中,內(nèi)源性和膳食衍生的FA摻入乳糜微粒三酰甘油和富含三酰甘油的脂蛋白[9]。有氧運(yùn)動(dòng)和(或)阻力運(yùn)動(dòng)可降低總膽固醇和LDL,并增加HDL-C。其次,運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠減少內(nèi)臟脂肪,肝臟是膽固醇代謝運(yùn)轉(zhuǎn)的重要器官,而如果肝臟周?chē)霈F(xiàn)較多的脂肪堆積,會(huì)影響肝臟的脂質(zhì)代謝功能以及糖代謝能力,出現(xiàn)胰島素抵抗以及脂質(zhì)代謝異常等方面的問(wèn)題,運(yùn)動(dòng)鍛煉可以有益于改善肝臟周?chē)闹径逊e,改善和提高肝臟功能,從而加強(qiáng)三酰甘油的代謝能力。肌肉三酰甘油脂肪分解是由高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)刺激的,因此在高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后,雖然脂肪分解立即減少,但會(huì)增加游離脂肪酸釋放到血漿中,此外,一項(xiàng)研究顯示,馬拉松運(yùn)動(dòng)員在完成長(zhǎng)時(shí)間的耐力訓(xùn)練后,血三酰甘油降低和甘油濃度成比例升高,此外還報(bào)道了血糖濃度顯著升高、不飽和血FA延長(zhǎng)和(或)減少,以及氨基酸產(chǎn)生和血液釋放增加[10]。

3.4運(yùn)動(dòng)與血脂水平:目前已有研究證實(shí)總膽固醇與冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)系密切。一項(xiàng)針對(duì)40～55歲中年男性的研究顯示,隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加,跑步運(yùn)動(dòng)降低血脂的效果趨于減弱,中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)(達(dá)最大耗氧量的30%～60%)降低血脂的效果好于高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)(達(dá)最大耗氧量的61%～75%)。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的快走或慢跑運(yùn)動(dòng),訓(xùn)練者血液中總膽固醇水平明顯下降。研究顯示,鍛煉時(shí)有效運(yùn)動(dòng)時(shí)間達(dá)到30～60 min/次,鍛煉1次/d,鍛煉5 d/w,采用這個(gè)強(qiáng)度進(jìn)行鍛煉,鍛煉的有效運(yùn)動(dòng)時(shí)間達(dá)到}即可起到有效改善血脂異常的作用,有效運(yùn)動(dòng)時(shí)間達(dá)到60 min時(shí)改善血脂異常的效果更好。另一項(xiàng)研究表明,運(yùn)動(dòng)顯著改善了絕經(jīng)后婦女的總膽固醇指標(biāo),并發(fā)現(xiàn)水上運(yùn)動(dòng)是改善總膽固醇水平的最佳運(yùn)動(dòng),并且可以顯著改善血脂異常人群的總膽固醇水平[11]。水上運(yùn)動(dòng)改善總膽固醇水平的機(jī)制可能與以下因素有關(guān):運(yùn)動(dòng)時(shí),人體對(duì)能量物質(zhì)的消耗和代謝產(chǎn)物的排泄比安靜時(shí)要高。由于水環(huán)境的特殊性,在水中運(yùn)動(dòng)的阻力比在陸地上運(yùn)動(dòng)要大,在水中進(jìn)行同樣速度的運(yùn)動(dòng)所消耗的能量大約是在陸地上運(yùn)動(dòng)的6倍?？偰懝檀贾笖?shù)的顯著改善也可能與LDL-C的降低有關(guān),LDL-C在總膽固醇中所占比例較高,本研究表明運(yùn)動(dòng)可以顯著改善絕經(jīng)后婦女LDL-C,因此,LDL-C的降低可能是總膽固醇降低的另一個(gè)原因。

4 潛在機(jī)制

脂蛋白脂肪酶(LPL)是三酰甘油脂蛋白分解代謝的關(guān)鍵酶,因此,LPL被認(rèn)為促進(jìn)脂質(zhì)從乳糜微粒和VLDL向HDL的轉(zhuǎn)移。LPL是一種毛細(xì)血管結(jié)合酶,可水解循環(huán)乳糜微粒和VLDL中的三酰甘油,使游離脂肪酸(FFA)可被周?chē)M織吸收。盡管LPL存在于大多數(shù)身體組織中,但LPL活性最高的組織是氧化(心臟和骨骼肌)和酯化(脂肪組織)大量FFA的組織。因此,LPL在調(diào)節(jié)血清三酰甘油、脂肪細(xì)胞脂質(zhì)儲(chǔ)存和肌肉燃料供應(yīng)方面是重要的。陳文祥等[12]發(fā)現(xiàn)通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠急劇增加LPL的活性,此外,LPL活性的增加可能介導(dǎo)了三酰甘油的降低和HDL的增加,而且進(jìn)一步觀察到HDL升高是由于HDL顆粒的脂質(zhì)富集增加,而不是主要HDL載脂蛋白的增加。因此,LPL似乎是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)引起的血脂和脂蛋白譜變化的機(jī)制之一。

膽固醇酯的合成主要發(fā)生在血漿中,通過(guò)C-2脂肪酸從卵磷脂轉(zhuǎn)移到游離膽固醇,這個(gè)反應(yīng)是由一種叫做卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)的血漿酶催化的。由于LCAT被載脂蛋白A激活,大部分膽固醇酯是由HDL上的游離膽固醇形成的,因?yàn)樵擃w粒上有大量的載脂蛋白A。隨著攝取膽固醇酯的增加,HDL的大小逐漸增加然后形成HDL3,再逐漸演變?yōu)镠DL2。因此,LCAT活性的增強(qiáng)可能會(huì)增加HDL水平,特別是HDL2亞組分。

肝三酰甘油脂酶(HTGL)似乎參與了HDL和LDL通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)時(shí)膽固醇的清除,有研究表明,運(yùn)動(dòng)后HTGL活性的降低會(huì)導(dǎo)致HDL水平升高,有學(xué)者報(bào)道過(guò)類(lèi)似的結(jié)果。但在一項(xiàng)研究中,訓(xùn)練組和未訓(xùn)練組男性進(jìn)行周期幾何運(yùn)動(dòng)后,在校正血漿體積變化后,未觀察到HTGL活性變化。因此,需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)發(fā)現(xiàn)HTGL在短期運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的血漿脂質(zhì)和脂蛋白反應(yīng)中可能發(fā)揮的作用。

綜上,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能對(duì)改善血脂和脂蛋白水平有效,且運(yùn)動(dòng)對(duì)于心血管疾病患者至關(guān)重要,應(yīng)提倡與傳統(tǒng)藥物治療同時(shí)進(jìn)行,或在某些情況下代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物治療。然而,大多數(shù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究中存在的方法學(xué)問(wèn)題限制了就運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)不同性別、不同種族人群血脂和脂蛋白水平的影響得出基于證據(jù)的有效結(jié)論,未來(lái)應(yīng)該對(duì)此進(jìn)行更深入的研究,以確認(rèn)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和總能量消耗對(duì)血脂和脂蛋白水平變化的相對(duì)重要性的研究。