基于肝脾理論探討線粒體自噬與抑郁癥的關(guān)系*

孫艷秋,黃珍,門奕年,馮宏英,李宇盾,劉玥蕓,陳家旭

北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京 100029

抑郁癥是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的精神障礙性疾病,具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高致死率及高醫(yī)療成本等特點(diǎn)。深入了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,將為抑郁癥的防治提供更多途徑。線粒體是廣泛存在于真核細(xì)胞中雙層膜結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)細(xì)胞器,主要分布在細(xì)胞功能旺盛的區(qū)域。線粒體產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)為細(xì)胞提供能量,同時(shí)釋放活性氧(reactive oxygen species,ROS)。生理?xiàng)l件下,線粒體產(chǎn)生的ROS會(huì)被細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)消除,然而,受損的線粒體能夠產(chǎn)生大量的ROS,并發(fā)生氧化應(yīng)激損傷。ROS過度累積或氧化應(yīng)激損傷會(huì)誘發(fā)抑郁癥[1-2]。線粒體自噬可以清除細(xì)胞內(nèi)功能異常的線粒體,防止ROS過度累積,減輕氧化應(yīng)激損傷,對(duì)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展具有調(diào)控作用。抑郁癥可歸屬于中醫(yī)學(xué)“郁證” “癲證”等范疇。抑郁癥的中醫(yī)病位主要在肝,與脾密切相關(guān)。肝郁脾虛作為抑郁癥核心病機(jī),貫穿于疾病的始終,是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的主要因素。本文基于肝脾相關(guān)理論探討線粒體自噬與抑郁癥的關(guān)系,闡述抑郁癥肝郁脾虛證的分子生物學(xué)基礎(chǔ),有助于開辟中西醫(yī)結(jié)合防治抑郁癥的新思路。

1 對(duì)抑郁癥肝郁脾虛證的認(rèn)識(shí)

抑郁癥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名,根據(jù)其臨床表現(xiàn),中醫(yī)典籍載有其發(fā)病機(jī)制的相關(guān)認(rèn)識(shí)。朱丹溪《金匱鉤玄》曰:“郁者,結(jié)聚而不得發(fā)越也,當(dāng)升者不得升,當(dāng)降者不得降,當(dāng)變化者不得變化也。” 氣機(jī)郁滯,升降出入障礙,導(dǎo)致郁證發(fā)生?！毒霸廊珪ぐd狂癡呆》中明確闡述,氣逆痰滯與癲證密切相關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,氣機(jī)郁滯、濕濁痰瘀是抑郁癥主要發(fā)病因素,而這些要素的產(chǎn)生與肝脾二臟功能失調(diào)關(guān)系十分密切。正如隋唐時(shí)期楊上善所言:“肝藏足厥陰脈,主守神氣出入,通塞悲樂?！备闻K是調(diào)節(jié)情志的關(guān)鍵臟腑。然而,肝臟功能的正常發(fā)揮,離不開脾臟的幫助。清代吳達(dá)《醫(yī)學(xué)求是》曰:“肝木遂其疏泄之性,賴脾氣以上達(dá)?！备闻K調(diào)節(jié)情志功能失調(diào)與脾虛密不可分。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》將肝郁的病因歸納為“土虛不能生木”和“血少不能養(yǎng)肝”。脾虛致其“散精于肝”功能減弱,不能滋充肝體,肝臟失其濡養(yǎng),肝主疏泄功能不能正常發(fā)揮,最終引發(fā)肝郁。故抑郁癥主要病機(jī)可歸納為肝郁脾虛—?dú)鈾C(jī)郁滯—濕濁痰瘀,肝郁脾虛在前,導(dǎo)致氣機(jī)郁滯,產(chǎn)生濕濁痰瘀,內(nèi)擾神明,發(fā)為精神障礙。馬烈光教授、王彥剛教授根據(jù)自己多年臨床經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為抑郁癥與肝脾聯(lián)系密切,肝郁脾虛、肝脾不和是其主要病機(jī)[3-4]。熊霞軍等[5]基于數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)出肝郁脾虛證是抑郁癥最主要的高頻證候。

從中醫(yī)臟腑理論及五行學(xué)說角度分析,肝脾密切相關(guān)。生理上,肝主疏泄,喜條達(dá)惡抑郁,調(diào)暢全身氣機(jī),助運(yùn)脾土;脾主運(yùn)化,喜燥惡濕,為氣機(jī)樞紐,榮養(yǎng)肝木。病理上,肝者多實(shí)多郁,脾者多虛多滯,肝易乘脾,肝郁脾虛易導(dǎo)致氣機(jī)郁滯,影響氣血津液輸布及化生,最終形成濕濁痰瘀等病理產(chǎn)物。而濕濁痰瘀反過來又影響肝脾功能,形成惡性循環(huán)。通過疏肝健脾,恢復(fù)肝脾功能,清除體內(nèi)濕濁痰瘀,可以緩解抑郁癥狀。因此,疏肝健脾法成為治療抑郁癥的常法。古代經(jīng)典名方中有許多以疏肝健脾為主要治法的方劑,其中逍遙散是代表方。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“土得木而達(dá)?！逼⒌倪\(yùn)化需要肝的疏泄?！陡登嘀髋啤吩?“肝氣不舒,久郁傷脾。”肝氣郁滯易傷脾臟。徐大椿《難經(jīng)經(jīng)釋》云:“補(bǔ)其脾氣,則能御肝,不受克賊也?！毖a(bǔ)益脾氣可以調(diào)肝。葉天士曰:“補(bǔ)脾必以疏肝,疏肝即以補(bǔ)脾也?！笔韪慰梢匝a(bǔ)脾,補(bǔ)脾可以疏肝。肝脾在生理上相互依賴,在病理上相互影響,通過肝脾同治,可有效緩解抑郁癥狀。

2 脾與線粒體的相關(guān)性

氣血是人生存的最基本物質(zhì),是機(jī)體的能量之源,正如《素問·調(diào)經(jīng)論》曰:“人之所有者血與氣耳?！逼⒅魃?通過將人體攝入的水谷精微轉(zhuǎn)化為氣與血,參與氣血生成,同時(shí)通過脾主統(tǒng)血功能調(diào)控氣血運(yùn)行,為生命活動(dòng)提供能量,并調(diào)控能量代謝。線粒體是機(jī)體能量生成與代謝中心,含有進(jìn)行食物氧化所需的酶,可以通過三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化等把人體攝入的糖類、脂肪、蛋白質(zhì)等轉(zhuǎn)化成ATP和血紅素,用于細(xì)胞實(shí)現(xiàn)各種功能活動(dòng)[6]。中醫(yī)學(xué)的氣血與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的ATP、血紅素都是機(jī)體的能量源泉,因此,在能量生成方面,線粒體與脾具有相似性。然而,脾化生氣血的功能與肝主疏泄的功能密切相關(guān),如《血證論·臟腑病機(jī)論》曰:“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木之氣以疏泄之而水谷乃化?！?肝脾功能正常是氣血化生輸布的關(guān)鍵,肝脾失調(diào),氣血怫郁,百病叢生。細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是維持細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能的必要條件。線粒體自噬是線粒體質(zhì)量控制機(jī)制的重要組成部分,能選擇性地分離功能異常的線粒體,通過自噬溶酶體將其進(jìn)行降解,避免受損的線粒體進(jìn)一步損害細(xì)胞[7],在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。水分是線粒體內(nèi)數(shù)量最多的一種成分,線粒體對(duì)體液環(huán)境敏感,體液穩(wěn)態(tài)的失調(diào)與線粒體功能障礙有密切的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn),異常的機(jī)體組織液成分(水濕)可導(dǎo)致組織細(xì)胞線粒體形態(tài)功能異常,通過“培土制水”方可以改善線粒體形態(tài)功能,促進(jìn)機(jī)體水液代謝[8]。脾是體內(nèi)水液代謝的主要臟器,通過運(yùn)化水濕促進(jìn)體內(nèi)水液代謝。因此,線粒體自噬通過調(diào)控線粒體質(zhì)量促進(jìn)體內(nèi)水液代謝的功用,與脾促進(jìn)水濕代謝的功用具有相似性,都有利于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。同時(shí)肝可疏泄脾土助其運(yùn)化水濕,疏利三焦通調(diào)水道。當(dāng)線粒體自噬不足或過度,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)受損線粒體不能及時(shí)清除而產(chǎn)生過多的ROS或能量產(chǎn)生不足。受損線粒體產(chǎn)生的ROS與肝郁脾虛產(chǎn)生的濕濁痰瘀都屬于病理性產(chǎn)物,引起機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)[9-10];線粒體產(chǎn)能不足,與脾化生氣血減少都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體功能活動(dòng)下降。由此可見,脾調(diào)節(jié)氣血水液功能與線粒體自噬功能具有相似性。肝脾功能失調(diào)往往伴有線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常改變,同時(shí)引起線粒體自噬功能失調(diào)。而通過疏肝健脾、調(diào)和肝脾,可以在一定程度上恢復(fù)線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu),促進(jìn)線粒體自噬。張旭[11]通過建立胰島素抵抗肥胖肝郁脾虛證小鼠模型,發(fā)現(xiàn)模型組小鼠線粒體結(jié)構(gòu)被破壞,自噬相對(duì)不足,而以疏肝健脾為主要治法的加味大柴胡湯通過激活線粒體自噬重要通路PINK1/Parkin,促進(jìn)線粒體結(jié)構(gòu)功能恢復(fù)。

3 線粒體自噬與抑郁癥

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,氧化應(yīng)激與抑郁癥病因密切相關(guān),海馬是抑郁癥的重要病變部位。線粒體自噬在減輕氧化應(yīng)激損傷,保護(hù)海馬結(jié)構(gòu)功能方面發(fā)揮重要作用。

3.1 海馬異常與抑郁癥海馬是調(diào)節(jié)情緒、學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵區(qū)域,海馬神經(jīng)生成與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]。當(dāng)線粒體自噬不足,衰老或受損的線粒體不能及時(shí)被清除,會(huì)在大腦中過度累積對(duì)海馬造成損害[13],導(dǎo)致抑郁癥患者記憶力下降、反應(yīng)遲鈍。慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)模型是經(jīng)典的抑郁癥動(dòng)物模型。張潤(rùn)菡等[14]發(fā)現(xiàn)CUMS大鼠海馬細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)異常,在改善模型大鼠抑郁癥狀的同時(shí),其海馬細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)亦恢復(fù)正常。相關(guān)研究表明,重度抑郁癥患者的海馬體積減小,抗抑郁藥物可能使海馬體積正常化[15]。有氧運(yùn)動(dòng)可能是通過改善海馬功能預(yù)防CUMS誘導(dǎo)抑郁癥的有效策略[16]。多數(shù)抑郁癥患者同時(shí)伴有失眠,李莉等[17]發(fā)現(xiàn)失眠模型小鼠海馬組織和下丘腦中線粒體結(jié)構(gòu)損傷、數(shù)量減少,當(dāng)腦組織線粒體結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)正常后失眠癥狀可以緩解。慢性疲勞是抑郁癥患者的常見癥狀,而疲勞與海馬體積減小和海馬淀粉樣蛋白沉積有關(guān)[18]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)是海馬分布最多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,可以緩解神經(jīng)元萎縮,提高海馬神經(jīng)元數(shù)量,提高神經(jīng)元的興奮性,發(fā)揮抗抑郁作用[19-20]。張珍珍等[21]發(fā)現(xiàn)海馬內(nèi)注射BDNF對(duì)大鼠腦卒中后抑郁癥狀、海馬神經(jīng)元病理均有改善作用。

3.2 氧化應(yīng)激與抑郁癥ROS是機(jī)體內(nèi)一類具有較高活性的含氧化合物總稱,主要由線粒體產(chǎn)生。生理情況下,ROS的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)受損的線粒體不能被及時(shí)高效清除,就會(huì)導(dǎo)致ROS過度累積,使機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激,對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成嚴(yán)重?fù)p害。過量的ROS可以促進(jìn)抑郁的發(fā)生發(fā)展[1]。同時(shí),氧化應(yīng)激可誘發(fā)線粒體自噬。在氧化應(yīng)激的刺激下細(xì)胞的線粒體自噬增強(qiáng),增強(qiáng)的線粒體自噬可以抑制神經(jīng)炎癥[18],而神經(jīng)炎癥與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[22]。氧化應(yīng)激還可引起炎癥反應(yīng),在抑郁癥患者體內(nèi)存在炎癥狀態(tài),炎癥因子和抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān)[23]。王萌[24]發(fā)現(xiàn)通過上調(diào)CUMS大鼠海馬區(qū) PINK-1/Parkin 途徑介導(dǎo)的線粒體自噬水平,可以抑制 TLR4/NF-κB 通路和 NLRP3 炎癥小體活化,減少炎癥因子的釋放,改善抑郁癥狀?？拙S星[25]發(fā)現(xiàn)改良電抽搐治療抗抑郁療效肯定,其機(jī)制可能與激活線粒體自噬及減輕機(jī)體炎癥水平有關(guān)。

3.3 PINK1/Parkin信號(hào)通路與抑郁癥PINK1/Parkin線粒體自噬通路是目前研究最廣泛的一種線粒體自噬途徑。生理情況下,PINK1在線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶和線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶的作用下由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)至線粒體內(nèi)膜,經(jīng)過一系列的切割降解,PINK1的活性被抑制。線粒體損傷時(shí),線粒體膜電位的下降使線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶和線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶活性減弱,導(dǎo)致PINK1無法向線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)移,PINK1大量聚集在線粒體外膜,介導(dǎo)Parkin的募集與磷酸化,磷酸化的Parkin促進(jìn)線粒體外膜蛋白泛素化,Parkin 形成泛素鏈后,由自噬接頭蛋白 P62識(shí)別,通過P62與自噬體膜表面的微管相關(guān)蛋白1輕鏈 3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)等特異性連接,介導(dǎo)線粒體被自噬體膜包被,啟動(dòng)PINK1/Parkin[26]。在自噬過程中,Beclin1 參與自噬小體的組成,是啟動(dòng)自噬的標(biāo)志[27]。LC3B 在一系列泛素樣反應(yīng)后轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)C3B1,LC3B1 被水解形成 LC3B2,并穩(wěn)定于自噬體內(nèi)膜和外膜,因此LC3B2/1是檢測(cè)自噬活性的重要指標(biāo)[28]。P62是一種主要通過自噬降解的蛋白,可以通過其表達(dá)評(píng)估自噬溶酶體降解的水平[29]。王萌等[30]發(fā)現(xiàn)CUMS模型大鼠海馬PINK1、Parkin、Beclin1蛋白水平下降,LC3B2/1值下調(diào),P62蛋白水平上升。西羅莫司通過調(diào)控PINK-1/Parkin通路使CUMS大鼠海馬線粒體自噬的活性上調(diào),從而逆轉(zhuǎn)CUMS大鼠的抑郁樣行為。程文靜等[31]發(fā)現(xiàn)CUMS抑郁模型大鼠海馬組織中Parkin、LC3、P62蛋白水平顯著上升,針刺上星、風(fēng)府穴,可能通過PINK1-Parkin信號(hào)通路上調(diào)線粒體自噬水平發(fā)揮抗抑郁作用。上述研究表明,PINK1/Parkin信號(hào)通路異常,是導(dǎo)致線粒體自噬障礙和抑郁癥的重要原因,調(diào)控PINK1/Parkin信號(hào)通路以調(diào)節(jié)海馬線粒體自噬,有望為抑郁癥的治療提供新的思路和方法。但是,關(guān)于PINK1-Parkin信號(hào)通路上相關(guān)自噬蛋白表達(dá)水平與線粒體自噬水平確切的對(duì)應(yīng)關(guān)系尚不統(tǒng)一,需進(jìn)行深入研究。

4 結(jié)語

綜上所述,線粒體自噬與抑郁癥密切相關(guān)。線粒體自噬障礙會(huì)誘發(fā)抑郁癥,抑郁癥往往伴隨線粒體自噬障礙,通過恢復(fù)線粒體自噬功能可以改善抑郁癥狀。深入了解線粒體自噬在抑郁癥中的作用途徑,有利于更好地理解抑郁癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,也為其治療提供了更多潛在的靶點(diǎn),具有很大的研究潛力。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于抑郁癥的治療取得了重大進(jìn)展,但對(duì)許多重度抑郁癥患者來說,其治療方案仍存在不足和局限,需要新型治療方法。中醫(yī)藥有豐富的治療抑郁癥的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),但缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)科學(xué)證據(jù),不利于推廣。基于抑郁癥的肝脾相關(guān)理論,通過聯(lián)系脾與線粒體自噬之間的關(guān)系,探討如何運(yùn)用中醫(yī)藥調(diào)控線粒體自噬水平防治抑郁癥的新思路,可能會(huì)為未來中醫(yī)藥防治抑郁癥提供新的理論基礎(chǔ)。然而,脾與線粒體自噬的關(guān)系尚未得到充分的科學(xué)研究證明,需要進(jìn)行更深層次的探究,以便挖掘中醫(yī)藥防治抑郁癥的實(shí)驗(yàn)科學(xué)證據(jù),推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化。