從脾虛痰濕、瘀、毒論治胃癌前病變*

楊瀾,劉俊保,2

1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046; 2.河南省人民醫(yī)院,河南 鄭州 450003

胃癌(gastric cancer,GC)是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤。2020年世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示,我國胃癌新發(fā)47.9萬病例,死亡37.4萬例,分別占全球胃癌發(fā)病和死亡的44.0%和48.6%,發(fā)病率與死亡率均在惡性腫瘤中居第3位[1]。胃癌由多因素參與,多階段演變,過程漸進(jìn)漫長。公認(rèn)的演變規(guī)律為:正常胃黏膜-慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌[2]。胃癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)是癌變形成前的重要階段。PLGC是病理性概念,包括腸上皮化生(intestinal metaplasia,IM)和異型增生(dysplasia,Dys),常伴生存在于慢性萎縮性胃炎疾病(chronic atrophic gastritis,CAG)中,是胃癌發(fā)生的獨(dú)立高危因素[3]。于PLGC期逆轉(zhuǎn)細(xì)胞惡變,減少胃黏膜異型增生,干預(yù)阻斷CAG進(jìn)程是胃癌防治的重點(diǎn)。

PLGC臨床常見胃脘脹滿、嘈雜、疼痛、納差等癥狀,中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“胃痛”“呃逆”“癥瘕痞塊”等范疇。中醫(yī)在治療上以脾虛為本,結(jié)合痰、濕、毒等病因病機(jī)辨證論治,全面調(diào)節(jié)身體內(nèi)環(huán)境,改善胃微環(huán)境,調(diào)控抑癌基因,改善胃黏膜萎縮,甚至逆轉(zhuǎn)IM和Dys的病理變化,對(duì)防治PLGC有重要意義[4]。筆者結(jié)合導(dǎo)師劉俊保教授臨床經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為本病以脾虛為本,痰、濕、毒為其主要病因病機(jī),總結(jié)如下。

1 PLGC病因病機(jī)

1.1 正氣虧損,脾虛胃弱PLGC是由內(nèi)外因多種致病因素互相作用,逐漸進(jìn)展的復(fù)雜過程。在這一過程中,脾虛為致病的根本?！鹅`樞·本神》記載:“脾氣虛則四肢不用,五臟不安?！逼⑽富鷼庋?為機(jī)體提供后天營養(yǎng),使氣機(jī)升降得宜。脾氣受損則氣血虛少,納運(yùn)失常,不能濡養(yǎng)胃陰。同時(shí),“脾為之衛(wèi)”,具有祛邪外出、保衛(wèi)機(jī)體的作用,脾氣受損則邪氣居于陽明胃腑,傷伐胃陰,胃壁黏膜失于濡養(yǎng),皺襞黏膜變細(xì),腺體逐漸萎縮、腸化,上體內(nèi)瘤變等癌前病理性改變逐漸形成[5]。劉璐菘等[6]認(rèn)為,ATP合成受損與線粒體退行性變直接相關(guān),而脾虛胃弱會(huì)引起線粒體退變,細(xì)胞自噬水平降低,免疫因子表達(dá)下降,引發(fā)細(xì)胞壞死,最終導(dǎo)致惡變。

總體來說,脾氣虛衰,水谷精微運(yùn)化失常,后天營養(yǎng)不足,無法濡養(yǎng)于胃腑,灼傷胃陰,燥濕失濟(jì),胃壁黏膜受損,則胃的屏障保護(hù)功能下降,無力祛邪外出,從而引發(fā)癌前病變。

1.2 脾胃濕阻,痰濁內(nèi)生中醫(yī)素有“百病皆由痰作祟”“怪病多痰”之說。脾屬陰,主運(yùn)化。脾虛失運(yùn),則水濕易生。濕邪重濁,纏綿難愈,稽留于胃,則清濁升降異常,津液內(nèi)停,化濕成痰。飲食偏嗜,過食辛辣味厚之品,長期吸煙飲酒等均可導(dǎo)致中焦?jié)裥皟?nèi)生,凝液成痰。脾胃之生理特性為“痰邪”內(nèi)生提供微環(huán)境。痰濁生成,壅阻脾胃,流竄經(jīng)絡(luò),進(jìn)一步損傷胃絡(luò)。痰有有形、無形之分,有形之痰是由喉中咳出,肉眼可見的病理性液體;無形之痰則變化多端,伏于體內(nèi)產(chǎn)生各種病理變化。本病多由無形之痰引發(fā),浸淫于胃腑,影響胃壁細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡,誘發(fā)胃部疾病。張慈安等[7]認(rèn)為,痰濁是癌細(xì)胞生存的主要不良環(huán)境之一。胃黏膜細(xì)胞代謝異常是疾病惡變的主要原因,細(xì)胞因子異常代謝產(chǎn)生的物質(zhì)即為痰濁。痰濁凝結(jié)積聚,構(gòu)成特殊的痰環(huán)境,促進(jìn)微血管生長,為腫瘤細(xì)胞供給營養(yǎng),為胃癌形成提供腫瘤微環(huán)境[8]。

濕邪損傷脾胃,使胃黏膜代謝異常,蘊(yùn)而成痰,痰濁又進(jìn)一步傷及胃絡(luò),為癌細(xì)胞形成提供環(huán)境,因此痰濁是GC形成的條件。痰隨氣行,變化多端,致病廣泛,因此痰濁又易損傷他臟,是GC轉(zhuǎn)移的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.3 外毒侵襲,毒瘀互結(jié)“毒”分為外毒與內(nèi)毒。外毒包括外感六淫邪氣、疫癘之氣、飲食藥物之毒或者幽門螺桿菌感染(Helicobacter pyler,Hp)等;內(nèi)毒指脾胃受損,內(nèi)生火、氣、血、痰等病理產(chǎn)物,膠頑難消,積而成毒。二者在致病時(shí)相互影響,相互轉(zhuǎn)化。外毒使臟腑功能受損,產(chǎn)生內(nèi)毒,內(nèi)毒反之耗損正氣,無力抵御外毒侵襲,加重病情。多種毒邪久稽體內(nèi),損傷胃絡(luò),絡(luò)道不通,氣血津液凝滯難行則形成瘀滯。瘀毒互結(jié),痹阻于胃,氣血運(yùn)行不暢,動(dòng)態(tài)平衡失和,復(fù)生他邪,諸邪積聚,彼消彼長,攻竄破壞胃黏膜表皮細(xì)胞,影響胃泌素分泌。胃泌素是由胃分泌的一種激素,可促進(jìn)胃蛋白酶原分泌和胃黏膜細(xì)胞的分裂增殖,是消化系統(tǒng)的重要激素[9]。毒瘀互結(jié)之微環(huán)境影響胃泌素分泌,胃蛋白酶原生成減少,促進(jìn)促炎因子升高,增強(qiáng)炎癥反應(yīng),加快炎-癌轉(zhuǎn)化[10]。

多種毒邪夾積成瘀,凝滯臟腑,降低胃黏膜的防御,影響胃分泌功能,使代謝異常,促炎因子升高,誘發(fā)消化系統(tǒng)疾病,加快細(xì)胞惡化,加速癌變進(jìn)程。

由以上對(duì)PLGC病因病機(jī)分析可以看出,脾氣虛衰,陰液受損為本病致病的根本,痰濕是發(fā)病的物質(zhì)基礎(chǔ),瘀毒是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵,故認(rèn)為脾虛痰濕、瘀毒互結(jié)是其主要病因病機(jī)。

2 中醫(yī)治療

2.1 益氣固本,補(bǔ)腎滋陰PLGC始見脾虛,遷延不愈,后期氣陰兩傷,傷及腎本。脾腎為先后天之本,腎陰提供先天之精,脾胃功能得以正常運(yùn)行;脾胃為腎提供后天氣血充養(yǎng),二者相互滋生、相輔相成。脾腎失調(diào)則津液運(yùn)化失常,傷及胃陰,胃喜潤惡燥,陰液受損則出現(xiàn)陰虛熱證。因此在治療上應(yīng)以益氣固本、補(bǔ)腎滋陰為根本。益氣固本重在健運(yùn)脾胃,使脾氣得復(fù),脾氣得復(fù)則全身氣血津液的生成輸布可正常進(jìn)行,從而滋養(yǎng)胃腑,腐熟水谷精微,以溫養(yǎng)機(jī)體,修復(fù)自身。補(bǔ)脾藥多采用甘淡之品,以達(dá)滋而不膩之效。補(bǔ)腎藥應(yīng)選用滋陰益精之品,補(bǔ)腎益氣的同時(shí)上寄于胃,濡養(yǎng)胃陰,復(fù)其通降之性。胃陰得固則燥濕相濟(jì)、納運(yùn)有常。臨床常用黃芪、白術(shù)、沙參、石斛。黃芪是補(bǔ)氣藥之首,可以補(bǔ)虛益精,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪可以增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞增殖作用,提高巨噬細(xì)胞吞噬能力,提高NK細(xì)胞活性,從而提高免疫力,其提取物黃芪多糖可抑制癌細(xì)胞侵襲,有明確的抗腫瘤,抗氧化作用[11]。白術(shù)多糖和內(nèi)酯類成分可以改善腸胃功能,調(diào)節(jié)JAK-STAT信號(hào)通路的基因表達(dá),減少病理損傷[12]。石斛多糖可以促進(jìn)益生菌生長,刺激T細(xì)胞活性,增強(qiáng)吞噬能力,激活抗氧化酶HO-1和NF-κB信號(hào)通路,抑制HelaS3細(xì)胞水平,減輕炎癥反應(yīng),改善胃腸功能,調(diào)節(jié)免疫水平,抑制腫瘤細(xì)胞的生長增殖[13]。

2.2 健脾理氣,祛濕化痰“濕去則脾運(yùn)有權(quán),脾健則濕邪得化”,“治痰先理氣,氣順則痰消”。飲食、氣候、環(huán)境等都可引起濕邪入侵?！夺t(yī)碥》中提到“胃者,津液之海也,故痰聚焉”,說明內(nèi)外濕相合而入里生痰,治療上應(yīng)健脾理氣、利濕祛痰。施俊[14]常用消痰和胃方辨證施治,方由柴胡、法半夏、茯苓、黃連、白花蛇舌草、蒲公英、桂枝、酒大黃、白芍、炙甘草等組成。研究表明,消痰和胃方可降低癌基因p65的表達(dá),升高Caspase-3表達(dá)指數(shù),干預(yù)Notch-1通路,恢復(fù)細(xì)胞增殖與凋亡的動(dòng)態(tài)均衡,從而逆轉(zhuǎn)PLGC[15]。半夏降逆止嘔、行氣化痰,可抑制胃酸分泌,保護(hù)胃上皮黏膜,改善胃腸運(yùn)動(dòng),抑制胃癌細(xì)胞的增殖分裂[16]。黃連清熱利濕、抗菌消炎,減緩黏膜萎縮[17]。全方氣痰并治,健脾利濕化濁,可有效改善痰濁形成的炎性微環(huán)境,減少胃癌細(xì)胞的黏附,抑制腫瘤間質(zhì)細(xì)胞,臨床療效顯著。

2.3 活血化瘀,解毒抗癌毒邪病因多樣,病機(jī)復(fù)雜,纏綿難愈,長居胃腑,損傷血絡(luò)而致血瘀。其與瘀血膠著,相兼為患,是本病致病的關(guān)鍵。在解毒抗癌的基礎(chǔ)上,不忘活血化瘀,是祛邪實(shí)的核心要點(diǎn)。張聲生認(rèn)為,解毒化瘀是阻斷癌變的重要防線,在治療上常采用白花蛇舌草、藤梨根、蒲公英、半枝蓮以解毒化瘀、抗癌散結(jié),丹參、川芎、當(dāng)歸等補(bǔ)血活血化瘀[18]?；鼋舛痉娇梢陨险{(diào)PGI、G-17、IL-6、sIL-6R的表達(dá)水平,以緩解炎癥,增強(qiáng)細(xì)胞免疫,降低STAT3、VEGF 等因子的表達(dá)[19]。方中白花蛇舌草與半枝蓮是解毒抗癌的常用藥對(duì),二者涉及的核心靶點(diǎn)有PTGS2、PTGS1、TP53等,作用于癌癥通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、EGFR信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路、p53 信號(hào)通路等,使VEGF生成降低,以抗血管生成,抑制腫瘤細(xì)胞生長及增殖,逆轉(zhuǎn)胃癌病理變化[20]。配以丹參、雞血藤活血通絡(luò)、化瘀消癰,當(dāng)歸、生地黃養(yǎng)血活血,地龍、全蝎解毒散結(jié)。

概言之,PLGC因脾氣虧虛,腎氣不足,氣血生化乏源,運(yùn)化失常,陰液耗傷,濕蘊(yùn)生痰,外邪侵襲,內(nèi)生濁毒,久而致瘀,內(nèi)外虛實(shí)合邪,復(fù)而繼續(xù)損傷脾胃,形成本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜的復(fù)雜病機(jī)。中醫(yī)治療上,要抓其關(guān)鍵,以扶正補(bǔ)虛為本,脾腎同治,氣陰雙補(bǔ),使機(jī)體自身祛邪外出。補(bǔ)益脾氣是治療的基礎(chǔ),要貫穿治療全過程;利濕祛痰化濁,抑制腫瘤微環(huán)境的生成,使其向正常環(huán)境轉(zhuǎn)變是治療的重要方向;化瘀解毒使內(nèi)外毒邪排出體外,從而阻斷癌變,是治療的核心環(huán)節(jié)。故健脾益氣,補(bǔ)腎滋陰,利濕祛痰,化瘀解毒是延緩PLGC進(jìn)程的基本治療原則。

3 病例舉隅

患者張某,男,66歲,2022年11月初診。主訴:胃脘部脹痛3個(gè)月余?，F(xiàn)病史:患者3個(gè)月余前飲酒后出現(xiàn)胃脘部脹痛、喜揉喜按,嘈雜,反酸,進(jìn)食后加重,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胃鏡示:慢性萎縮性胃炎、反流性食管炎、幽門潰瘍、賁門息肉。碳13呼氣試驗(yàn):Hp(+)。病理:(胃竇)黏膜輕度慢性炎,輕度腸上皮化生?，F(xiàn)癥見:胃脘部脹痛,喜揉喜按,按揉后可緩解,進(jìn)餐后加重,嘈雜,口苦,反酸,口干不欲飲,乏力,納少眠可,二便可,舌紅、苔黃白,脈弦數(shù)。西醫(yī)診斷:胃癌前病變。中醫(yī)診斷:胃脘痛(脾虛胃弱、瘀毒互結(jié)證)。治法:健脾益胃、解毒化瘀。方藥:太子參15 g,炒白術(shù)15 g,生薏苡仁20 g,紫蘇梗 15 g,香附20 g,煅瓦楞子10 g,珍珠母(先煎)10 g,橘絡(luò)10 g,延胡索30 g,白花蛇舌草20 g,山楂10 g,雞內(nèi)金10 g,半枝蓮20 g,半邊蓮20 g。

2022年12月二診:服上方15劑。胃脘部脹痛減輕、進(jìn)食后仍有加重,嘈雜,口苦、反酸改善,口干緩解,乏力,納少眠可,二便可,舌紅、苔黃白,脈弦數(shù)。患者胃脘部脹痛較前緩解,故將行氣止痛的香附減至10 g。納少,用萊菔子20 g,麥芽20 g,神曲10 g,以健脾消食導(dǎo)滯。

2023年1月三診:服上方15劑。胃脘部脹痛明顯減輕、進(jìn)食后無加重,嘈雜緩解,無口苦、反酸、口干,乏力改善,納眠可,二便可,舌紅、苔黃白,脈弦數(shù)?；颊呒{可,去麥芽、山楂,胃脘部脹痛明顯緩解,去香附。

此后患者病情基本穩(wěn)定,陸續(xù)服藥半年后,復(fù)查胃鏡示:慢性萎縮性胃炎、反流性食管炎。病理報(bào)告示:慢性萎縮性胃炎,未見腸上皮化生。

按:本病以脾胃虛弱為本,瘀毒互結(jié)為標(biāo)。解毒化瘀同時(shí)應(yīng)行氣散結(jié),益氣補(bǔ)虛。抓住這一關(guān)鍵,在辨證基礎(chǔ)上標(biāo)本兼顧,顧護(hù)胃氣、扶正祛邪、解毒化瘀,修復(fù)受損的胃黏膜,逆轉(zhuǎn)病情,使機(jī)體得以恢復(fù)。

4 結(jié)語

胃癌前病變由多種因素相互影響形成,病因病機(jī)復(fù)雜多樣。西醫(yī)以內(nèi)鏡診療為主,定期隨訪,動(dòng)態(tài)觀察,達(dá)到手術(shù)指征即行鏡下剝離術(shù),缺乏有效的內(nèi)科治療手段。中醫(yī)認(rèn)為,PLGC是一個(gè)本虛致實(shí)、虛實(shí)夾雜,逐漸遞進(jìn)的漸變過程。從中醫(yī)思維出發(fā),辨證論治、審因論方,明確疾病分期,根據(jù)個(gè)體差異,不僅可以有效改善患者臨床癥狀,對(duì)于逆轉(zhuǎn)和阻斷PLGC病理改變也有顯著療效。

PLGC早期以痰濕為主,形成痰環(huán)境,因此早期治以利濕祛痰為主,兼以理氣通絡(luò);中期久病致虛,內(nèi)外毒邪積聚,瘀血內(nèi)生,治以解毒化瘀為主,佐以扶正祛邪;后期體虛尤甚,無力化生氣血,抵御外邪,治以扶正固本為主,兼以解毒抗癌。需要注意的是,PLGC以脾腎氣陰兩虛為本,治療應(yīng)始終不忘健脾益腎、固護(hù)胃陰。雖早中期側(cè)重于治療實(shí)證,亦不可攻伐太過,以免脾胃之氣耗損太過。氣為血之帥,氣能動(dòng)血攝血。肝藏血,主疏泄,二者共同維護(hù)氣血正常生成與運(yùn)行,因此治療時(shí)應(yīng)佐以疏肝理氣藥物。

中華中醫(yī)藥協(xié)會(huì)于2017年發(fā)布了慢性萎縮性胃炎診療共識(shí),但是PLGC仍然沒有統(tǒng)一的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)藥近幾年來在診療PLGC方面取得重大進(jìn)展,雖各家學(xué)說存在分歧,尚未形成系統(tǒng)的辨證體系,但“治中焦如衡”,總體治療思路不變。臨床治療以扶正健脾為治則,根據(jù)病因病機(jī),充分考慮個(gè)體差異性,觀察病理結(jié)構(gòu)與變化過程,不可拘泥不變,亦不可操之過急,要力求平和徐圖。也可從上下二焦治療中焦,以常衡變,從而達(dá)到“未病先防,已病防傳”的目的。在此基礎(chǔ)上,參考現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PLGC的研究,動(dòng)態(tài)觀察病情,中西醫(yī)結(jié)合治療,充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢,從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境,力求用藥精準(zhǔn),預(yù)后良好。