基于“腦胃同調(diào)”探析阿爾茨海默病的病機及防治*

張恒,鄔欣怡,蔣士卿

1.河南省職工醫(yī)院,河南 鄭州 450002; 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000

阿爾茨海默病(Aizheimer′s disease,AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,也是最常見的一種老年癡呆性疾病。其發(fā)現(xiàn)至今僅有一百余年,但隨著其發(fā)病率逐年升高,已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤后,又一嚴重威脅人類健康的老年慢性疾病。AD的早期預防與治療是一個世界性難題,難以早期診斷是其主要原因,根據(jù)世界衛(wèi)生組織(2020)的數(shù)據(jù),AD和其他癡呆癥是第七大死因,全世界有超過5 500萬人被診斷出患有AD,而且診出率僅占25%[1]。雖然其發(fā)病原因復雜,但目前認為主要是遺傳和環(huán)境因素相互影響的結(jié)果。圍繞其不同發(fā)病原因,產(chǎn)生了膽堿能假說、Aβ級聯(lián)假說、免疫炎癥學說、興奮毒性學說和糖脂代謝學說等發(fā)病機制的主流理論,但都尚無定論[2]。近年來,隨著研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病、進展與腸道微生物菌群失調(diào)密切相關。腸道微生物群(包括共生菌,益生菌和致病菌)的紊亂可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)和神經(jīng)通路的信號系統(tǒng),導致血腦屏障通透性增加,可能介導AD的發(fā)生[3]。

AD屬于中醫(yī)學“癡呆”“善忘”“健忘”“呆病”等范疇。中醫(yī)對癡呆的認識由來已久,最早見于漢代的《華佗神醫(yī)秘傳》,以善忘、善悲、愚笨及情志改變?yōu)樘攸c?！鹅`樞·天年》曰:“六十歲,心氣始衰,苦憂悲,血氣懈惰,故好臥……八十歲,肺氣衰,魄離,故言善誤[4]?！蹦X是“元神之府”“髓之海”,體陰而用陽[5],癡呆病位在腦,與肝、心、脾、腎等臟腑相關,其中脾虛是AD的始動原因,腎虛是AD的漸進因素[6]。其基本病機為髓減腦消、神機失用,屬本虛標實之證,本在于年老體衰,氣血不足,腎虛精虧,腦失所養(yǎng);標多為瘀血、痰濁阻竅[7]。金元時期著名醫(yī)家李東垣在其著作《脾胃論》中提出:“元氣之充足,皆由脾胃之氣無所傷,而后能滋養(yǎng)元氣,若胃氣之本弱,飲食自倍,則脾胃之氣既傷,而元氣亦不能充,而諸病之所由生也?！闭J為脾為后天之本,化生水谷精微,通過小腸分清泌濁,脾胃升降,將營養(yǎng)物質(zhì)充養(yǎng)腦髓,脾胃失調(diào)則氣血不化,無以充養(yǎng)腦髓,神靈失養(yǎng),或水濕內(nèi)停以致濕聚痰凝,痰阻腦絡,亦或脾不統(tǒng)血致血溢脈外,瘀阻腦絡,皆可發(fā)為癡呆。結(jié)合現(xiàn)代研究,根據(jù)本病“腦胃相關”的特點,筆者創(chuàng)新“腦胃同調(diào)”理論,從“腦”“胃腸”相關角度探索AD發(fā)生的病機,提出養(yǎng)神和胃法治療AD的新思路,旨在為中醫(yī)藥防治AD提供更多理論依據(jù)和科學依據(jù)。

1 “腦與胃腸”相關性的現(xiàn)代研究

近年來,西方學者相繼提出了“微生物群-腦-腸軸”的概念,即在腸道中功能良好的微生物群高度適應宿主,并執(zhí)行對宿主功能很重要的生化和代謝過程。來自腸道菌群的信號通過腸道和大腦之間的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫通訊等路徑調(diào)節(jié)體內(nèi)各個方面的平衡[8],反之,大腦神經(jīng)系統(tǒng)異常也會導致消化系統(tǒng)功能活動的異常?；诖烁拍?進一步研究發(fā)現(xiàn),AD可能始于腸道,與腸道菌群失衡密切相關,腸道菌群失衡會增加腸道和血腦屏障的滲透性,并增加神經(jīng)退行性病變的發(fā)生率。腸道菌群代謝物及其對宿主神經(jīng)化學的影響可能會增加或減少AD發(fā)生的風險,病原微生物感染也是如此[9]。更有研究發(fā)現(xiàn),我國AD患者腸道微生物群多樣性下降,相對豐度的有益菌厚壁菌門減少,致病菌群,特別是腸桿菌科明顯增多導致的代謝和免疫功能失衡可能是AD發(fā)展的原因之一[10]。這些新發(fā)現(xiàn)將為AD的干預靶點等方面提供新線索[11]。有學者通過跨組飲食干預,發(fā)現(xiàn)改良的地中海生酮飲食可誘導輕度認知障礙老年人腸道菌群及其代謝物發(fā)生變化,這與腦脊液中改進的AD水平降低相關[12],通過飲食、益生菌或糞便微生物群移植進行轉(zhuǎn)基因調(diào)節(jié)可能是AD的潛在治療方法[13]。也有研究通過比較AD患者和健康人血漿中相關激素水平,評估其結(jié)腸運動功能,發(fā)現(xiàn)AD患者血漿中促進胃腸運動的胃動素和膽囊收縮素水平降低,抑制胃腸運動的一氧化氮和ATP水平升高,胃腸運動功能障礙發(fā)生率更高[14-15]。這與中醫(yī)認為的“脾胃失調(diào),腦髓失養(yǎng)”病因病機不謀而合,也為“腦胃同調(diào)”理論的提出提供了現(xiàn)代科學依據(jù)。

2 “腦胃同調(diào)”相關聯(lián)的中醫(yī)理論基礎

中醫(yī)認為腦藏腦髓,為精髓和神明的匯聚之處,與心關系密切,心為五臟六腑之主,兩者共同主宰人的記憶、精神、意志等活動?！鹅`樞·本輸》云:“大腸、小腸,皆屬于胃,是足陽明也?！惫手嗅t(yī)“胃腸”泛指脾胃、大腸、小腸等整個消化系統(tǒng)[4]。近年來,有學者提出“腦腸同調(diào)”理論,旨在同時改善消化道癥狀和不良心理狀態(tài),取得較好療效[16]。基于此理論,筆者認為,“腦”與“胃腸”存在臟腑相互作用,經(jīng)絡相互絡屬,病理相互影響的關系,通過調(diào)理胃腸有助于改善癡呆癥狀,延緩癡呆進展。

2.1 腦與胃腸臟腑相關《素問·靈蘭秘典論》曰:“承奉胃司,受盛糟粕,受已復化,傳入大腸,故云受盛之官,化物出焉”。脾胃主升降的功能有賴于小腸主吸收轉(zhuǎn)化的功能,分清泌濁,運濁入大腸。因此,腸道菌群雖位于腸道,但其功能與脾胃密切相關,是脾胃功能的具體體現(xiàn)[17]。脾藏意,在志為思,與腦之記憶相關。脾主運化水谷之精,胃主腐食,兩者相互協(xié)調(diào),受食飲、承水谷、化精微,并將精微物質(zhì)輸送到全身,為腦髓化生提供能量;脾主升清,精微物質(zhì)上行,滋養(yǎng)腦髓,則神志清明;脾主統(tǒng)血,血行脈內(nèi),上行頭目,則頭清目明。《素問·八正神明論》曰:“血氣者,人之神,不可不謹養(yǎng)[18]?！?/p>

2.2 腦與胃腸經(jīng)絡相通《靈樞·海論》云:“夫十二經(jīng)脈者,內(nèi)屬于臟腑,外絡于肢節(jié)?！比梭w經(jīng)絡具有溝通上下、聯(lián)系內(nèi)外,運行氣血的作用,“腦”與“胃腸”經(jīng)脈相通,絡脈相屬,聯(lián)系緊密。足陽明胃經(jīng)為多氣多血之經(jīng),《靈樞·動輸》曰:“胃氣上注于肺,其悍氣上沖頭者,循咽,上走空竅,循眼系,入絡腦……此胃氣別走于陽明者也?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》載:“胃足陽明之脈,起于鼻之交頞中,旁納太陽之脈,下循鼻外,上入齒中……循頰車,上耳前,過客主人,循發(fā)際,至額顱?！笔株柮鞔竽c經(jīng)與足陽明胃經(jīng)相接,手太陽小腸經(jīng)與手少陰心經(jīng)相表里,可輔助心經(jīng)調(diào)理心神,控制情志[19];又小腸與膀胱經(jīng)同屬太陽經(jīng)脈,其支者,與膀胱經(jīng)相接于目內(nèi)眥;膀胱與腎經(jīng)相表里,腦髓由腎精所化?！鹅`樞·經(jīng)脈》記載:“大腸手陽明之脈,起于大指次指之端……屬大腸……其支者……入下齒中”“小腸手太陽之脈……抵胃,屬小腸;其支者,從缺盆循頸上頰,至目銳眥,卻入耳中……至目內(nèi)眥,斜絡于顴。”且手三陽經(jīng)筋起于手指,循臑外上行結(jié)于頭?！鹅`樞·經(jīng)筋》記載:“手太陽之筋……小腸直者出耳上,下結(jié)于頷,上屬目外眥”“手陽明之筋……直者上出于手太陽之前,上左角,絡頭,下右頷?！闭f明了腦與大腸、小腸的聯(lián)系緊密。由此可見,腦與胃經(jīng)、大腸經(jīng)和小腸經(jīng)在循行上緊密相關[20-21]。此外,氣街、四海也為“腦”“胃腸”相連提供氣血運行通道。氣街是指頭、胸、腹、脛部經(jīng)絡之氣運行的路徑。四海指位于頭部的腦為髓海,位于胸部的膻中為氣海,位于上腹部的胃為水谷之海,位于下腹部的沖脈為十二經(jīng)之海。通過氣街、四海加強“腦”“胃腸”相互溝通與聯(lián)系[22]。

2.3 腦與胃腸病理相關AD健忘、認知障礙等癥狀的發(fā)生,多由髓海不足所致?！鹅`樞·大惑論》載:“上氣不足,下氣有余,腸胃實而心肺虛,虛則營衛(wèi)留于下,久之不以時上,故善忘也[4]?！逼⑽肝挥谥薪?主升清降濁,脾虛則清陽不升,濁陰不降,水濕內(nèi)停,積聚為痰,痰濁阻絡,致氣機阻滯,血行不暢,瘀血阻絡,痰濁、瘀血上蒙清竅,致神機失用,發(fā)為癡呆[23]。明代張景岳認為,癡呆屬頑難之疾,提出:“然此證,有可愈者,有不可愈者,亦在乎胃氣、元氣之強弱,待時而復,非可急也[24]。”如胃氣尚存,元氣未傷,則可愈;如胃氣損傷,元氣漸耗,則多難治愈。脾胃作為后天之本,化生氣血之源頭,若脾胃虛氣血津液生化不足,五臟六腑失于濡養(yǎng),腦髓亦化生不足。清代醫(yī)家陳士鐸認為,人衰老是由于腎精先枯,累及五臟,氣虛不能動津,停則痰凝血瘀所致,此時,全靠脾胃運化、吸收水谷精微,使五臟得到滋養(yǎng),元氣得以維持,從而祛病延年,故治療應以保護脾胃為主[25]。

3 基于“腦胃同調(diào)”理論探析養(yǎng)神和胃法治療AD

相比西醫(yī)的藥物、康復等干預手段,中醫(yī)治療AD具有多途徑、重整體、無不良反應等特點。癡呆的形成多是腦枯致癡,病因不外虛實兩端。因虛而枯者,為年邁體虛,脾胃吸收功能下降,充養(yǎng)乏源,引起腦枯,這也是其發(fā)生的基本原因;因?qū)嵍菡?以脾胃運化功能失調(diào),氣郁、痰阻、瘀血阻滯腦絡[26],其病機涉及多個臟腑,與“胃腸”的關系尤為密切。針對AD病機發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié),應用“腦胃同調(diào)”理論為指導,從“腦”“胃腸”多角度出發(fā),確立養(yǎng)神和胃法為基本大法,可同時調(diào)和脾胃,充養(yǎng)腦髓,健腦養(yǎng)神,平衡陰陽,提高臨床診療效果,這一思路可應用于中醫(yī)內(nèi)外治療等多種方式。

3.1 中藥膳食中藥治療AD療效確切。從AD進展期間的證候演變規(guī)律來看,中醫(yī)藥治療癡呆可改善其認知功能,減低疾病惡化率,且早期收益大于中晚期[27]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥通過調(diào)控 NF-κB 信號通路,可減輕AD患者微生物群-腸道-腦軸的損害程度,防治AD[28]。因此,筆者在“腦胃同調(diào)”理論指導下,根據(jù)AD發(fā)病的病因病機,圍繞養(yǎng)神和胃的治療大法,提出了健脾養(yǎng)心、補脾益腎、溫脾通絡三大治則。

3.1.1 健脾和胃調(diào)神中醫(yī)認為,咸入口先傷于脾胃。有學者提出,長期過食咸味會損傷五臟,加速病理產(chǎn)物如痰飲、瘀血的產(chǎn)生,加之年老者脾胃虧虛,腎衰髓減的正常生理表現(xiàn),會使髓海失養(yǎng)、腦絡損傷更甚,加重癡呆的發(fā)生發(fā)展[29]。故采用補脾和胃之法,可起到調(diào)神益智之效。早在宋代,嚴用和即在其著作《濟生方》中應用益氣補血、健脾養(yǎng)心之歸脾湯治療健忘、怔忡。陳士玉[23]通過實驗研究發(fā)現(xiàn),補脾益氣中藥可通過調(diào)節(jié)機體免疫,降低血清白細胞介素-1、白細胞介素-6含量,延緩大腦內(nèi)老年斑形成,從而提升脾虛狀態(tài)下癡呆大鼠水迷宮實驗學習記憶能力(定位航行時間),改善其記憶減退癥狀。黃芪作為常用健脾中藥之一,具有益氣固表,斂汗固脫,利水消腫的功效,黃芪皂苷可保護胃黏膜,調(diào)控腦腸活性[30],黃芪多糖能顯著提高大鼠的定位航行能力與學習記憶能力,修復Aβ25-35對大鼠海馬的損傷,降低APP、Aβ、p-tau、GSK3β和BACE1的蛋白水平[31]。梅雪迎[32]運用健脾養(yǎng)心湯治療30例心脾兩虛型老年性癡呆患者,發(fā)現(xiàn)其在改善中醫(yī)證候和癥狀方面療效優(yōu)于西藥多奈哌齊。

3.1.2 補中益精養(yǎng)神有學者在西醫(yī)治療的基礎上配合健脾補腎益智方治療AD,發(fā)現(xiàn)其不僅具有良好的安全性,在改善患者的中醫(yī)證候、日常生活質(zhì)量和智能情況方面也有確切療效[33]。何靜[34]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn),參苓白術散加味健脾益氣、滋陰益腎,可有效改善老年癡呆患者MMSE、ADL和HDS積分值,臨床療效顯著。省格麗[35]采用健脾益腎兼以養(yǎng)神的益腎治呆方加減治療AD患者,發(fā)現(xiàn)其能有效提升AD患者認知功能及活動能力。

3.1.3 溫胃通腦養(yǎng)神吳林等[36]發(fā)現(xiàn),溫脾通絡開竅方具有緩解和減輕老年性癡呆患者臨床癥狀的作用,可明顯改善其記憶、認知等功能。龔文蕾等[37]采用補腎益智、健脾益氣、活血祛瘀療法(益智仁、制首烏、石菖蒲、生曬參、淫羊藿、葛根、赤芍、丹參等)治療老年性癡呆,發(fā)現(xiàn)其可有效改善患者認知功能和日常生活能力。林瑤琦[38]通過補腎健脾,化痰通絡法(膽南星、制半夏、地龍、黃芪、肉蓯蓉、茯苓、石菖蒲、遠志、陳皮、烏梅、甘草等)聯(lián)合西藥治療AD,發(fā)現(xiàn)其可改善患者中醫(yī)臨床癥狀且臨床應用安全。

此外,癡呆多發(fā)生于年老之人,多有脾虛食少體弱之象,中醫(yī)理論指導下的飲食調(diào)理,如許多藥食同源類中藥也可防治癡呆[39]。《千金翼方》曰:“人年五十以上,陽氣日衰,損與日至,心力漸退,忘前失后,興居怠惰,計授皆不稱心。視聽不穩(wěn)……健忘瞋怒,情性變異,食飲無味,寢處不安……[40]”《養(yǎng)老奉親書·食治養(yǎng)老益氣方》云:“牛乳,性甘,平,最宜老人,補血脈,長肌肉,令人身體康強潤澤,面目光悅,志不衰[41]。”甘入脾,牛乳、粳米、薏米、山藥、大棗、芡實等食物可助補胃以益氣,補氣血以養(yǎng)神增智。

3.2 針刺、艾灸脾胃腸腑居于腹部,針刺治療AD具有多靶點、多通路、不良反應小等特點[42]。楊淑荃等[20]在“腦腸相通”理論的指導下,發(fā)現(xiàn)腹針埋線法聯(lián)合西藥不僅可以改善輕中度AD患者的精神行為狀態(tài)、日常生活自理能力和認知功能,還能降低血清APP、Aβ1-42水平。廖思敏[43]運用頭針配伍足三里、三陰交、腎俞、太溪等健脾益腎腧穴聯(lián)合康復訓練治療AD,發(fā)現(xiàn)其可有效提高患者血液中葉酸含量,降低HCY的血清水平,增加癡呆患者的 MOCA 評分,降低ADL評分,改善患者認知功能。三焦是全身的樞紐,脾胃位于中焦,調(diào)節(jié)氣機上下,脾胃功能失常,上輸不利,則神明失養(yǎng)。楊林坡等[44]認為,三焦氣化失司是AD病機的關鍵,提出了“三焦氣化失司-衰老”學說,并由此衍生出“三焦針法”,選用膻中、中脘、氣海、足三里,血海和外關等穴,以通調(diào)脾胃,益氣和血,固本培元,宏觀調(diào)控機體機能,對于改善AD患者精神及行為障礙,提高認知和日常生活能力療效顯著。朱昱悅[45]采用溫針灸法,通過太溪、大鐘、懸鐘、足三里等穴補腎養(yǎng)髓、通經(jīng)行氣、化氣生血以助生髓之源,發(fā)現(xiàn)其可改善患者癡呆癥狀和CDR評分。蘇慧芳[46]對60例脾腎兩虛型癡呆患者給予針刺加懸灸脾俞、腎俞穴治療28 d,評估結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者MMSE、ADL、SDSD量表評分均有改善。

3.3 康復護理中醫(yī)有五音入五臟之說,朱群麗等[47]采用角、徵、宮、商、羽組成的“五音療法”護理69例癡呆患者,觀察3個月后發(fā)現(xiàn),該法可顯著提高患者日常生活質(zhì)量,改善其焦慮抑郁狀態(tài)。老年人進行調(diào)氣導引之法,能調(diào)動和激發(fā)全身陽氣,調(diào)理中焦,平衡陰陽,使體內(nèi)氣血通暢,臟腑經(jīng)絡協(xié)調(diào),達到陰平陽秘狀態(tài),從而有助于延緩癡呆等病癥的發(fā)生,延年益壽[48]。魏蓮[49]改編傳統(tǒng)太極拳使其運動強度適宜,依從性高,更易被患者接受,應用于輕度癡呆患者,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過3個月及以上時間的鍛煉,能夠提高患者部分認知能力,降低其抑郁水平和壓力水平,改善情緒。

4 結(jié)語

AD的治療不單需要藥物、康復等方法,更需要長期護理與保健,給患者和家庭帶來巨大的壓力。隨著社會老齡化問題的加劇,AD患者不斷增加,用于治療AD的資金也不斷增多,為社會帶來了極大負擔。筆者通過“腦胃同調(diào)”理論探析養(yǎng)神調(diào)胃法治療AD,認為脾胃虛弱,脾失健運,氣血不足,腦髓失養(yǎng)是AD發(fā)生的關鍵,通過調(diào)理脾胃腸腑,充養(yǎng)腦髓,調(diào)控神明,可延緩AD的發(fā)生、發(fā)展,凸顯中醫(yī)藥防治慢性病、疑難病、多發(fā)病的優(yōu)勢,為中醫(yī)藥發(fā)展提供新思路、新方法。今后仍需開展多中心、大樣本的隨機臨床研究,為相關理論提供更多循證醫(yī)學證據(jù),使其更廣泛地應用于臨床。