從中醫(yī)整體觀探討“五體”與卵巢衰老的關(guān)系*

阮鑫,姜懿桐,董曉英

1.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院,北京 100069; 2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,北京 100069

卵巢作為女性最重要的生殖與內(nèi)分泌器官,調(diào)控著各種女性激素的平衡。卵巢衰老是一個(gè)多因素作用的復(fù)雜過程,卵巢功能隨年齡的增長逐漸減退,表現(xiàn)出卵巢激素紊亂、月經(jīng)周期不規(guī)則、卵泡數(shù)量減少、卵母細(xì)胞質(zhì)量降低、生育力下降以及與卵巢衰老有關(guān)的其他系統(tǒng)疾病。具體表現(xiàn)包括:焦慮、抑郁、睡眠障礙等精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病;骨質(zhì)疏松、骨折等運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病;動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等心血管系統(tǒng)疾病;糖尿病、免疫性甲狀腺炎等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及衰老過程中女性患卵巢腫瘤性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,卵巢衰老可能是全身衰老及一般健康的指標(biāo),嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量。中醫(yī)整體觀強(qiáng)調(diào)“有諸內(nèi)、必形諸外”,故“視其外應(yīng),以知其內(nèi)臟,則知所病矣”。五臟與五體是藏象理論的重要組成部分。五體包括骨筋脈肌皮,是五臟所養(yǎng)的五種機(jī)體組織,其強(qiáng)弱可以反映五臟的盛衰,其功能障礙也可以通過調(diào)養(yǎng)五臟得到改善。因此五臟為根、為本、為源,對五體是生養(yǎng)、充實(shí)、主管的作用;反過來,內(nèi)在臟腑的盛衰又會(huì)通過五體得以表現(xiàn)。《靈樞·決氣》曰:“兩神相搏,合而成形,常先身生,是謂精。”腎為先天之本,封藏來源于父母的先天之精。先天之精包含重要的兩個(gè)功能,一是主生長發(fā)育,發(fā)育人體的臟腑組織器官,養(yǎng)育形體。故《素問經(jīng)注節(jié)解》中有“人之盛衰,皆本源于腎”的論述。腎精源于先天,又受后天培育而源源化生,故五臟相互影響而使得生命正常盛衰。二是其中的生殖之精被稱為天癸,《素問·上古天真論》云:“女子二七而天癸至,任脈通,月事以時(shí)下,故有子……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也?！蹦I中精氣的盛衰影響著天癸的至與竭,進(jìn)而影響女性生殖。故腎在女性腎-天癸-沖任-胞宮的生殖軸中,對女性的生殖衰老起著主導(dǎo)作用。綜上,腎與卵巢的關(guān)系密切,其藏精主生殖的功能與卵巢的功能類似。本文將分別從骨筋脈肌皮與卵巢衰老的關(guān)系探討腎通過影響其他臟腑而使得卵巢衰老反映于五體的特征,為后續(xù)卵巢衰老的臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究提供思路。

1 骨與卵巢衰老

《素問·六節(jié)藏象論》曰:“腎者主蟄,封藏之本,精之處也?！本团远?其腎藏精、主生殖這一特點(diǎn)與女性卵巢功能密不可分,故中醫(yī)的腎可反映卵巢的功能。有研究提出,血清激素T值與雌二醇(estradiol,E2)的水平可作為腎虛證的現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)[1]?！端貑枴ゐ粽摗吩?“腎主身之骨髓?！惫省澳I主骨、生髓”這一功能變化可反映卵巢的衰老。臨床研究表明,卵巢衰老的女性患骨質(zhì)疏松癥、骨折、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2]。而人體骨骼性質(zhì)之所以能夠保持穩(wěn)定,是由于破骨細(xì)胞骨吸收和成骨細(xì)胞骨形成之間達(dá)到了一種相互平衡的狀態(tài)[3]。若骨吸收程度高于骨形成,導(dǎo)致骨量丟失,則會(huì)加重骨折和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。而卵巢衰老會(huì)通過影響體內(nèi)各種生殖激素的水平對破骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞發(fā)揮作用,進(jìn)而影響女性的骨骼健康。例如Kisspeptin、卵泡刺激素、促黃體生成素、雌激素、孕酮等生殖軸不同部位產(chǎn)生的激素以及激活素和抑制素也都會(huì)對骨骼產(chǎn)生一定的影響,但后者的作用機(jī)制目前尚未明確。

Kisspeptin(Kp)由下丘腦KISS1(非人體Kiss1)基因編碼,是一個(gè)共有145個(gè)氨基酸的蛋白水解產(chǎn)物。研究證明,在小鼠胚胎來源的間充質(zhì)干細(xì)胞中,kisspeptin-10利用活化T細(xì)胞核因子c4(NFATc4)來增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)的表達(dá),進(jìn)而刺激成骨基因,促進(jìn)骨形成,且去除Kiss1受體還會(huì)抑制成骨細(xì)胞的分化[4-5]。在卵巢衰老的小鼠模型中,卵泡顆粒細(xì)胞中kisspeptin/Kiss1系統(tǒng)的表達(dá)受抑制,導(dǎo)致Kp激素含量減少,進(jìn)而抑制骨形成過程,破壞骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)[5]。故女性體內(nèi)缺乏Kp通常表現(xiàn)為骨量流失嚴(yán)重,骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)是由垂體前葉的促性腺激素細(xì)胞合成的糖蛋白,可刺激卵泡發(fā)育和成熟。研究發(fā)現(xiàn),女性在圍絕經(jīng)期,脊柱與髖關(guān)節(jié)的骨質(zhì)流失與FSH顯著相關(guān),且FSH能通過NF-κB、蛋白激酶B等信號(hào)通路促進(jìn)破骨細(xì)胞的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)骨吸收[6]。卵巢衰老會(huì)刺激垂體分泌FSH增多,進(jìn)而導(dǎo)致FSH水平升高,使得骨密度降低、骨脆性增加后易發(fā)生骨折[3]。

促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)是由垂體前葉分泌的糖蛋白激素,可以促進(jìn)男女生殖系統(tǒng)的發(fā)育。有臨床研究測定了女性年齡相關(guān)的LH水平與骨密度的關(guān)系,結(jié)果顯示,LH與骨密度相關(guān)性明顯,血清LH水平增加,骨密度降低[7]。Xu等[8]在研究血清激素與絕經(jīng)后骨密度的研究中發(fā)現(xiàn),LH濃度在正常組與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者組中并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前,LH與骨密度關(guān)系尚未有確切結(jié)論,有待進(jìn)一步深入研究。

孕酮(progesterone)是一種由卵巢分泌的性腺激素,由膽固醇中的孕烯醇酮合成而來,與雌激素具有協(xié)同作用,而其受體均被表達(dá)于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中。孕酮在預(yù)防及治療圍絕經(jīng)期女性的骨質(zhì)流失及骨質(zhì)疏松性骨折方面起重要作用[9]。卵巢衰老會(huì)導(dǎo)致孕酮含量下降,進(jìn)而增加骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上常配合雌激素治療絕經(jīng)后引發(fā)的骨質(zhì)疏松[10]。但目前對于孕酮預(yù)防及治療卵巢衰老的具體機(jī)制研究較少。

雌激素是一種類固醇激素,主要由卵巢分泌,其通過與雌激素受體(ER)結(jié)合以直接或間接作用調(diào)控成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等的增殖與分化。它的直接作用可能通過與ERa結(jié)合后激活破骨細(xì)胞Fas/FasL通路,促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡;還可通過ER結(jié)合骨架蛋白1,降低細(xì)胞核因子κB和破骨細(xì)胞分化因子(RANKL)的活性,進(jìn)而減少骨破壞,保護(hù)骨組織[11-13]。雌激素還可調(diào)節(jié)許多炎癥細(xì)胞因子(如IL-6和TNF-α)以及免疫細(xì)胞分泌的其他介質(zhì)等因子,直接或間接影響骨細(xì)胞[14]。

2 筋與卵巢衰老

《素問·五臟生成》言:“諸筋者皆屬于節(jié)。”中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,“筋”通過收縮和舒張來影響其附著的骨關(guān)節(jié),最終影響人肢體的活動(dòng)[15]。骨為干,筋為剛;腎主骨,肝主筋;腎藏精,肝藏血。精血相生,腎精虛不能灌溉筋木,血虛則不能營養(yǎng)筋骨。又因女子本身以肝為先天,肝血不足,則天癸泌至乏源,進(jìn)而導(dǎo)致卵巢衰老。骨為筋之根本,卵巢衰老后,腎影響肝主筋之功能體現(xiàn)在關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)被破壞的骨關(guān)節(jié)疾病,如關(guān)節(jié)松弛、膝蓋受損、骨關(guān)節(jié)的炎癥等;以及與女性生殖有關(guān)的絕經(jīng)生殖泌尿綜合征(genitourinary syndrome of menopause,GSM),表現(xiàn)為尿路感染、陰道萎縮、性功能障礙等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后女性患骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,且主要與女性體內(nèi)雌激素的水平變化有關(guān)[16]。

2.1 雌激素水平降低增加骨關(guān)節(jié)炎患病風(fēng)險(xiǎn)《素問·痿論》曰:“肝主身之筋膜……主潤宗筋,宗筋束骨而利機(jī)關(guān)?！备沃鳚欁诮畹淖饔糜匈囉诟窝渥慵白甜B(yǎng)。卵巢衰老后,水不涵木,肝血不充,不能濡養(yǎng)筋脈,故出現(xiàn)一系列慢性筋骨病?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),雌激素通過雌激素受體(estrogen receptor,ER)調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá),包括ERα通過影響軟骨分化和形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子Sox-9的表達(dá)以及ERs和miR-140-5p抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的分解代謝,從而參與軟骨細(xì)胞的增殖分化和成熟[17-18]。另外,雌激素還可能通過ERβ抑制突觸細(xì)胞中 NF-κB通路的激活,發(fā)揮對關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的抗炎作用,從而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[19]。卵巢衰老導(dǎo)致的雌激素水平降低增加了骨關(guān)節(jié)炎的患病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 雌激素水平降低與絕經(jīng)生殖泌尿綜合征密切相關(guān)GSM是由于雌激素減少或缺失引起的常見疾病,包括陰道萎縮、泌尿道萎縮和性功能障礙等癥狀和體征,最常表現(xiàn)為陰道干澀、瘙癢、復(fù)發(fā)性尿路感染、性欲減低和性交困難[20]。《素問·厥論》曰:“前陰者,宗筋之所聚,太陰陽明之所合也?！鼻瓣?又稱下陰,是男、女外生殖器及尿道外口的總稱[21]。肝經(jīng)入陰毛,繞陰器,亦聚于前陰。此三經(jīng)氣血滋潤宗筋,宗筋得養(yǎng),前陰功能正常。若腎水虧虛,水不涵木,導(dǎo)致宗筋不聚,表現(xiàn)為外陰萎縮、尿道及陰道括約肌收縮、舒張功能下降,進(jìn)而導(dǎo)致尿路感染、尿急、尿失禁以及陰道微環(huán)境紊亂,性欲及性功能下降等?，F(xiàn)代研究表明,雌激素缺乏能降低陰道平滑肌細(xì)胞增殖、陰道上皮通透性、灌注和彈性蛋白水平,進(jìn)而導(dǎo)致陰道干燥、萎縮及炎癥[22-23]。

3 脈與卵巢衰老

《傅青主女科·種子門》曰:“胞胎上系于心包,下系于命門?！毕敌陌?通于心,屬陽;系命門,通于腎,屬陰。心腎相交,水火既濟(jì),心陽溫煦,腎精生化有源,精血充足,月經(jīng)按時(shí)滿盈。若腎水虧于下,心火獨(dú)亢于上,則心陰血不足,心脈失養(yǎng)。而卵巢衰老伴隨著雌激素缺乏引起心血管疾病(cardiovasculardiseases,CVD)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加是引起絕經(jīng)后女性死亡的重要原因之一。

卵巢衰老引起的雌激素含量明顯下降會(huì)導(dǎo)致一系列心血管疾病的發(fā)生。目前已證明雌激素對心血管具有多重保護(hù)作用。首先,雌激素能夠通過釋放一氧化氮和前列環(huán)素降低冠狀動(dòng)脈血管阻力,從而改善心肌缺血、冠狀動(dòng)脈血流以及促進(jìn)血管舒張,降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊鈣化的風(fēng)險(xiǎn)[24]。其次,雌激素通過作用于成纖維細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑,并通過ER依賴性調(diào)節(jié)心肌功能,刺激血管生成誘導(dǎo)心臟保護(hù)及預(yù)防心肌纖維化[25]。

4 肌與卵巢衰老

《靈樞·天年》曰:“二十歲,血?dú)馐际?肌肉方長,故好趨;三十歲,五臟大定,肌肉堅(jiān)固,血脈盛滿,故好步。四十歲,五臟六腑十二經(jīng)脈,皆大盛以平定……”人體肌肉在20～40歲保持最佳狀態(tài),40～60歲后質(zhì)量逐漸下降,并伴隨著脂肪含量的上升,60～70歲肌肉出現(xiàn)流失現(xiàn)象,70歲以上肌肉流失風(fēng)險(xiǎn)顯著上升[26]。肌肉質(zhì)量下降在臨床上常表現(xiàn)為乏力、易跌倒、衰弱、身體殘疾等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為,脾為后天之本,氣血生化之源,肌肉的盛壯有賴于脾氣血的充養(yǎng),《素問·痿論》曰:“脾主身之肌肉?！甭殉菜ダ虾?腎中精氣虧虛,不能溫養(yǎng)激發(fā)后天,脾主運(yùn)化功能減弱,肌肉失榮而出現(xiàn)痿廢不用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),隨著人體腸道功能發(fā)生紊亂,代謝功能受損的同時(shí),肌肉質(zhì)量也會(huì)降低[26]。隨著卵巢衰老,女性脂肪總量、百分比及中心脂肪堆積更高且脂肪組織發(fā)生再分布,而卵巢雌激素主要增加女性腹部內(nèi)臟、臀部和股骨皮下區(qū)域的外周脂肪儲(chǔ)存,故表現(xiàn)出女性向心性肥胖的特點(diǎn)[27]。除此之外,Collins等[28]綜述了女性的肌肉質(zhì)量與力量的損失也與體內(nèi)雌激素水平下降有關(guān),但目前雌激素對骨骼肌的作用機(jī)制尚未清楚。

有研究發(fā)現(xiàn),由卵巢分泌的睪酮也會(huì)對女性骨骼肌產(chǎn)生一定的影響。睪酮可以通過刺激β-catenin連接蛋白增加星形細(xì)胞的數(shù)量,星形細(xì)胞通過分化成肌肉纖維和新的星形細(xì)胞促進(jìn)肌肉再生[29]。同時(shí),睪酮也可以刺激肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的增殖,衛(wèi)星細(xì)胞再分化成肌細(xì)胞或進(jìn)行有絲分裂為肌纖維提供細(xì)胞核[30-31]。故卵巢衰老后引起睪酮水平降低,最終也會(huì)破壞肌肉的再生過程。

5 皮與卵巢衰老

《筆花醫(yī)鏡》曰:“然肺氣之衰旺,關(guān)乎壽命之短長,全恃腎水充足,不使虛火煉金,則長保清寧之體,而壽臻永固?！蹦I水虧,則肺氣弱,其濡養(yǎng)、滋潤皮膚的功能失調(diào),故見皮毛失養(yǎng)、枯槁不澤等皮膚衰老表現(xiàn)。現(xiàn)代研究認(rèn)為,皮膚衰老是指因衰老而導(dǎo)致機(jī)體對皮膚調(diào)控能力下降,進(jìn)而引起外表形態(tài)、色澤、皮膚彈性等改變。有研究表明,雌激素剝奪與干燥、細(xì)紋、萎縮和皮膚傷口愈合延遲有關(guān)[31]。由于雌激素在角質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中合成,故雌激素水平的下降主要通過影響表皮與真皮層的細(xì)胞,進(jìn)而導(dǎo)致女性皮膚的衰老[32]。

雌激素中的E2水平對表皮層的角質(zhì)細(xì)胞起主要調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn),E2與ER結(jié)合,經(jīng)cAMP途徑加快了角質(zhì)細(xì)胞增殖[33],且E2還可通過促進(jìn)抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)抑制角質(zhì)細(xì)胞凋亡[34]。在臨床研究中還發(fā)現(xiàn),對絕經(jīng)后婦女體內(nèi)注射E2進(jìn)行治療后,其皮膚表皮會(huì)變厚[35]。這充分說明E2能夠促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞增殖,從而影響表皮層的增生。另外,17βE2通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖或抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1的合成,進(jìn)而增加膠原纖維含量[36]。除此之外,雌激素可以刺激真皮層的透明質(zhì)酸合成增加,從而保證皮膚水分、延緩皮膚衰老[37]。

6 結(jié)語

卵巢作為女性最重要的生殖與內(nèi)分泌器官,其衰老必然會(huì)引起各個(gè)系統(tǒng)之間平衡失調(diào)。故卵巢衰老會(huì)表現(xiàn)為全身眾多組織和器官的功能衰退,包括骨鈣流失、筋膜受損、血管平滑肌彈性減退、骨骼肌質(zhì)量下降、皮膚衰老等。而這些表現(xiàn)都與中醫(yī)五臟合五體的論述一致。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰:“年四十,陰氣自半,起居衰矣。”卵巢功能下降是從腎中精氣不足開始,之后影響到其他臟腑。肝衰,筋不能動(dòng);心衰,血?dú)庑付?脾衰,其肉不實(shí);肺衰,榮華頹落。落實(shí)到五體,最早表現(xiàn)在由腎衰引起骨的功能衰退,從而女性患骨質(zhì)疏松、骨折、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加;其次,女子以肝為先天,精血互化,腎衰之后影響到肝血生成,進(jìn)而血不養(yǎng)筋,導(dǎo)致宗筋不束等筋膜、關(guān)節(jié)軟骨、外陰萎縮等疾病;再次,腎水虧于下,不能制約心火,心火熾盛,煎熬津血,則見血脈不利、地道不通;從次,先天之精氣虧虛,不能培育后天脾胃,導(dǎo)致脾胃生化乏源,肌肉不充而痿廢不用;最后,腎水虧虛,子病及母,肺不布津,肌膚失榮,則皮老色衰,彈性減退。而中醫(yī)的哲學(xué)思想之一就是重視整體觀,認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)整體,構(gòu)成人體的各個(gè)組成部分,如器官、臟腑、五體等在結(jié)構(gòu)上密切聯(lián)系,功能上相互為用,病理上又相互影響[38]。故卵巢衰老能通過外在五體表現(xiàn)而反映出來,但五體作為五臟整體觀的重要組成部分,其具有的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵尚未被深入挖掘。用現(xiàn)代人的思維和科技手段去解讀中醫(yī)藥,探索、解釋五體與卵巢衰老之間蘊(yùn)藏的整體觀,在傳承經(jīng)典的基礎(chǔ)上做到創(chuàng)新與發(fā)展,能為指導(dǎo)卵巢衰老的臨床治療和基礎(chǔ)研究提供借鑒和思路。