基于數(shù)據(jù)挖掘探究反流性食管炎的證型及用藥規(guī)律

摘要：目的 探究反流性食管炎中醫(yī)藥組方規(guī)律。方法 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫2002年1月—2022年1月關(guān)于中醫(yī)藥治療反流性食管炎的相關(guān)文獻進行分析，提取規(guī)范納入的藥物信息，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，并進行分析。結(jié)果 共納提取方劑326首，證型54種，藥物157種，藥物類別18種。藥性以溫、平、寒為主，藥味以苦、辛、甘為主，歸經(jīng)主要以脾、胃、肺為主，通過分析得出常用配伍，并推出6首新方。結(jié)論 反流性食管炎的中醫(yī)藥治療藥物以清熱、補虛及理氣藥為主，藥物配伍上體現(xiàn)了從脾、胃及肝論治的治療思想，基本治法為疏肝清熱，健脾和胃，降逆止痛的治療方法。

關(guān)鍵詞：反流性食管炎；中醫(yī)藥治療；用藥規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘；文獻研究；作用機制

中圖分類號：R571"" 文獻標(biāo)志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2024）02-0056-08

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是由胃和十二指腸內(nèi)容物反流到食管而引發(fā)［1］，屬于胃食管反流病的范疇，臨床常有反酸、燒心等表現(xiàn)，電子內(nèi)窺鏡可見為食管下黏膜損傷，包括糜爛和潰瘍［2］。RE具有病程較長、復(fù)發(fā)率高、難治愈等特點，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在治療RE時通過辨證施治，標(biāo)本兼治，療效顯著，優(yōu)勢明顯［3］。本研究通過對二十年來應(yīng)用中醫(yī)藥治療RE的有關(guān)文獻進行整理和分析，進而對RE的處方配伍規(guī)律進行研究，以望為RE的臨床治療提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索 以“反流性食管炎”“RE”為關(guān)鍵詞，檢索CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中2002-1月至2022-1月有關(guān)中醫(yī)藥治療RE的文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）中醫(yī)藥治療RE臨床研究、臨床觀察、隨機對照試驗以及個人經(jīng)驗。（2）具有明確的RE診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）辨證分型及藥物組成、劑量明確，只統(tǒng)計主方用藥，不計入兼證的加減用藥。（4）各個證型樣本量均≥30例且總有效率≥80%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合所列的納入標(biāo)準(zhǔn)。（2）RE患者出現(xiàn)合并癥。（3）結(jié)合針灸、推拿等中醫(yī)外治法，不能說明為中藥產(chǎn)生療效的文獻。（4）數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計學(xué)錯誤的文獻。

1.4 處方藥物錄入及規(guī)范 使用EndnoteX9軟件進行整理符合要求的文獻題錄，篩選出符合本研究要求的文獻。藥名、性味、歸經(jīng)、分類按照《中藥大辭典》［4］和 《中藥學(xué)》［5］進行規(guī)范化處理，藥名如將“魚古”、“烏賊骨”→“海螵蛸”，“象貝”、“大貝”→“浙貝母”，“元胡”、“延胡”→“延胡索”，“八月札”→“木通”等。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析 應(yīng)用Microsoft Excel 2013建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計中藥出現(xiàn)頻率、分類、性味及歸經(jīng)進行統(tǒng)計。運用 SPSS Modeler 18.0 軟件對頻次較高藥物使用 Apriori 算法進行關(guān)聯(lián)分析［6］。采用SPSS 23.0對出現(xiàn)頻次較高藥物進行聚類分析，并通過熵層次聚類分析推出6首新方。

2 結(jié)果

最終共納入文獻326篇，提取方劑326首，證型54種，藥物157種，藥物類別18種，推出新方6首。

2.1 RE證型分析 本次挖掘?qū)⑾嗨谱C型歸為一類，如將“胃陰虛”→“胃陰不足”等，共歸納出54種證型，其中頻次前五位的證型為肝胃郁熱證100例（29.94%）、肝胃不和證71例（21.26%）、寒熱錯雜證33例（9.88%）、中虛氣逆證18例（5.39%）及肝郁脾虛證（3.89%），詳見表1。

2.2 藥物頻次分析 在157味中藥的使用中，將用藥頻次 ≥20次的藥物稱為高頻藥物，共36味，頻次前5位分別是甘草247次、半夏219次、黃連190次、柴胡167次、白芍138次，最低為牡丹皮、佛手各21次，具體結(jié)果見圖1、圖2。

2.3 高頻藥物因子分析 使用SPSS 21.0進行高頻中藥因子分析，發(fā)現(xiàn)KMO=0.584，大于0.5，顯著性為0.000，小于0.005，說明該數(shù)據(jù)可以進行因子分析，根據(jù)總方差解釋可得出前14個因子貢獻度最高，可總結(jié)36味高頻中藥的67.95%，且碎石圖（圖3）顯示到第14個因子時，下降幅度逐漸平緩，與總方差解釋相符。

2.4 藥物類別情況 對157味中藥的功效進行分類，涉及藥物類別18種，其中前5位分別為：清熱藥27（17.2%）、補虛藥23（14.65%）、理氣藥19（12.10%）、化痰止咳平喘藥14（8.92%）、活血化瘀藥13（8.28%），在藥物類別中總占比61.15%，具體分類結(jié)果見表2。

2.5 藥物歸經(jīng)情況 藥物歸經(jīng)頻次（頻率）前5位分別為：脾，2356（22.77%）；胃，2100（20.29%）；肺，1589（15.35%）；肝，1275（12.32%）；心，1058（10.22%）；詳細(xì)見圖4。

2.6 藥物四氣五味情況 藥味總頻次為5776次，頻次（頻率）前5位依次為：苦，1902（32.93%）；辛，1594（27.60%）；甘，1057（18.30%）；酸，351（6.08%）；咸，328（5.68%）；澀，199（3.45%）；微苦，169（2.93%）；詳細(xì)見圖5。

藥性總頻次為3500次，其藥性頻次（頻率）前五位分別為：溫，1101（31.46%）；平，705（20.14%）；寒，680（19.43%）；微寒，470（13.43%）；微溫，306（8.47%）詳細(xì)見圖6。

2.7 中醫(yī)藥治療RE藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將出現(xiàn)頻次≥20的36種藥物分別進行二項、三項關(guān)聯(lián)分析，挖掘常用藥對及藥物組合。

2.7.1 二項、三項關(guān)聯(lián)結(jié)果 將前項最小支持度設(shè)置為20%，規(guī)則的最小置信度設(shè)置為80%，進行二項、三項關(guān)聯(lián)分析，詳細(xì)結(jié)果見表3、表4。

2.7.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則圖 將36味中藥按照彼此之間的鏈接進行分析，對高于15的鏈接進行描繪，線條越粗、顏色越深代表關(guān)聯(lián)性越強，詳見圖7。

2.8 中醫(yī)藥治療RE藥物系統(tǒng)聚類 對36味藥物進行系統(tǒng)聚類分析，聚類情況見圖8、表8。圖8示，當(dāng)截距為23、聚為6類時聚類效果較好，其中剔除一個無效聚類，共有5類。表8示，共得到常用6組配伍組合。

2.9 新方分析 將相關(guān)度設(shè)置為10，懲罰度為2，進行熵層次聚類分析，得出6首新方，詳見表6，其網(wǎng)絡(luò)分析圖見圖9。

3 討論

3.1 RE證型及治療藥物分析 本研究顯示，在中醫(yī)藥治療RE相關(guān)文獻中，用藥頻數(shù)≥20的中藥為36味，按藥物功效分類統(tǒng)計結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，清熱藥、補虛藥及理氣藥使用頻率最高，這與筆者分析統(tǒng)計的肝胃郁熱證［7］、肝胃不和證、中虛氣逆證為RE在臨床中常見證型相符，對36味高頻中藥性味歸經(jīng)進行分析，涉及9種藥性，11種藥味，歸屬11經(jīng)。從藥性看，溫?zé)崴幷急?6.03%，寒涼藥占比33.83%，且筆者發(fā)現(xiàn)寒熱錯雜證為RE證型排名的第三位，二項、三項關(guān)聯(lián)分析時，溫?zé)崴幣c寒涼藥常并用，側(cè)面印證中醫(yī)藥治療RE寒熱并用的治法；從藥味來看，苦、辛味藥物相加比例占總藥味頻次的60.52%，大多使用半夏瀉心湯加減進行治療，且二項、三項關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，苦、辛藥物經(jīng)常同時使用，半夏瀉心湯亦為辛開苦降常用方，亦能佐證中醫(yī)治療RE的辛開苦降的治療方法；從藥物歸經(jīng)來看，歸屬脾、胃、肝、膽經(jīng)的藥物占總歸經(jīng)的60.83%，這中醫(yī)認(rèn)為RE的病位在食管與胃，與脾、肝、膽密切相關(guān)［8］一致，辛入肺，歸肺經(jīng)占比15.35%，辛占總藥味27.6%，劉萬里教授認(rèn)為肝肺不和是胃食管反流病（GERD）的發(fā)病基礎(chǔ)之一，而RE屬于GERD范疇，正如《素問》所言：“夫傷肺者，脾氣不守，胃氣不清，”表明RE的發(fā)生與肺密切相關(guān)［9］。

3.2 關(guān)聯(lián)結(jié)果分析 本次數(shù)據(jù)挖掘中的二、三項關(guān)聯(lián)分析結(jié)果表明，藥物的配伍規(guī)律多為補虛藥+補虛藥、補虛藥+理氣藥、補虛藥+清熱藥+溫里藥，補虛藥均有健脾之功，說明補氣健脾藥在治療RE中的重要性，且歸脾經(jīng)最多，也側(cè)面印證從脾論治RE的重要性。二項關(guān)聯(lián)常用藥對為“甘草、半夏”，“甘草、白芍”，“黃連、吳茱萸”，“半夏、黃芩”，“半夏、旋覆花”，“旋覆花、代赭石”以及“柴胡、白芍”等藥對，皆以舒肝和胃降逆為主，“土得木而達(dá)，”中焦氣機的升降運化賴于肝木的推動，肝自身疏泄失常則易橫犯脾胃，脾胃運化失調(diào)，升降失和，胃氣上逆而發(fā)。高金亮教授認(rèn)為反酸噯氣等多由肝火犯胃，胃氣不和所致，而三項關(guān)聯(lián)常用組合如黃連、吳茱萸、柴胡，黃連、吳茱萸、白芍等，均有清肝瀉火，降逆止嘔之效。

3.3 聚類結(jié)果分析 一般來說，同一聚類的藥物合用臨床效果較好，聚類結(jié)果顯示，聚一類為旋覆代赭湯易人參為補益作用較為緩和的黨參，加黃芩、干姜、枳實而成，其中半夏、黃芩、干姜、黨參、甘草、大棗，亦有半夏瀉心湯辛開苦降，寒熱同調(diào)之意，辛開苦降法是中醫(yī)治療RE的常用治法，寒熱錯雜亦是RE的基本病機之一［10］，旋覆代赭湯源自《傷寒論》，方能降逆化痰，益氣和胃，枳實苦、辛、酸，溫，歸脾、胃、大腸經(jīng)，破氣化痰，其中具有的黃酮類成分具有抗炎和保護胃黏膜的作用［11］，諸藥共同使用，發(fā)揮降逆化痰，益氣和胃，同調(diào)寒熱之功；聚二類為郁金、丹參、厚樸，郁金辛、苦，性寒，歸心、肝、膽三經(jīng)，功能活血止痛，行氣解郁，丹參苦，微寒，歸心、心包、肝三經(jīng)，活血祛瘀止痛，丹參中的丹酚酸類和丹參酮類具有抗炎作用，厚樸苦、辛，溫，歸脾、胃、肺、大腸四經(jīng)，下氣消痰，三者皆有抗炎作用，其次厚樸還可緩解胃腸動力障礙［12-14］，共同發(fā)揮疏肝理氣，活血止痛的作用；聚三類為梔子、牡丹皮，梔子苦、寒，歸心、肺、三焦三經(jīng)，功能瀉火清熱涼血，如《神農(nóng)本草經(jīng)》言其：“主五內(nèi)邪氣，胃中熱氣”，為氣中血藥，清氣分郁熱兼能涼血，牡丹皮清熱涼血，活血祛瘀，為血中氣藥，二者合用，氣血兩清，共奏疏肝解郁、清熱涼血之功；聚四類為浙貝母、海螵蛸、蒲公英、黃連、吳茱萸、佛手、瓦楞子、白及，其中浙貝母、海螵蛸為烏貝散組成藥物，方黃連、吳茱萸為左金丸組成藥物，兩方均能清肝瀉火，制酸止痛，瓦楞子增強兩方制酸止痛之功，蒲公英清熱解毒，不僅可以抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生而起到抗炎作用、對各種細(xì)菌、真菌以及病毒有抑制作用，還可促進胃腸動力［15］，TNF-α在各種炎癥性疾病的發(fā)展過程中至關(guān)重要［16］，是炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)最早的炎性介質(zhì)，影響其他細(xì)胞因子的合成和釋放。佛手，疏肝理氣和中，《滇南本草》有云：“補肝暖胃，止嘔吐……和中行氣，”其對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、幽門螺旋桿菌等多種細(xì)菌有阻抑效果，通過多機制起到抗炎作用［17］，白及收斂止血，消腫生肌，可明顯降低大鼠胃黏膜組織白介素（IL）-17、IL-23含量和基因水平以及TNF-κB基因表達(dá)水平，進而修復(fù)胃黏膜，起到抗炎作用［18］，IL-23對Th17產(chǎn)生IL-17有促進作用，IL-17能夠促進炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生以及炎性因子的聚集，IL-6參與機體免疫應(yīng)答，可促發(fā)炎癥反應(yīng)，而NFκB可刺激TNF-α、IL-6等促炎因子基因的轉(zhuǎn)錄［16］。諸藥合用，清熱理氣、制酸止痛；聚五類為砂仁、木香、茯苓、白術(shù)、陳皮、竹茹，茯苓、白術(shù)健脾和胃化痰，砂仁、木香、陳皮共同調(diào)暢脾胃氣機，氣行痰消，竹茹熱化痰、除煩止嘔，諸藥合用，共奏理氣健脾，和胃化痰之功。聚六類為柴胡疏肝散去陳皮、甘草加有活血行氣止痛之功的延胡索，柴胡疏肝散出自《景岳全書》：“若外邪未解而兼氣逆脅痛者，宜本方主之，”有疏肝解郁，調(diào)暢氣機之效，諸藥合用共同發(fā)揮疏肝活血、化瘀止痛之功。根據(jù)上述聚類結(jié)果可以提煉出四個基本方，旋覆代赭湯、烏貝散、左金丸以及柴胡疏肝散，中藥復(fù)方在治療RE基本治法為疏肝清熱，健脾和胃，降逆止痛，本次挖掘出的關(guān)聯(lián)較強的藥對以及潛在方劑組合均體現(xiàn)出從肝、脾、胃論治的用藥思路。

食管和胃腸動力、食管下括約肌張力下降及抑酸功能降低是RE發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵［19］，食管上括約肌可防止食物從食管反流至咽部，食管下括約肌可防止胃內(nèi)容物反流，旋覆代赭湯可增強胃食管動力，減少胃酸反流［20］，RE的發(fā)生發(fā)展也與食管平滑肌密切相關(guān)，旋覆代赭湯通過作用于5-羥色胺（5-HT），5-HT繼而通過5-羥色胺4受體（5-HT4Ｒ）發(fā)揮作用，促進鈣離子通道的開放，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增強食管平滑肌張力，進而減輕反流的癥狀［21］。此外，旋覆代赭湯還可降低RE大鼠食管組織中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的含量，減輕炎癥反應(yīng)［22］，IL-1β對人體大多細(xì)胞組織修復(fù)密切相關(guān)，與疼痛、炎癥和自身免疫有關(guān)。NF-κB可調(diào)控多種炎癥因子，影響酶活性，參與食管細(xì)胞免疫應(yīng)答，旋覆代赭湯可以通過抑制食管組織中NF-κB蛋白和基因表達(dá)，影響炎癥過程，加快食管黏膜的恢復(fù)［23］。

左金丸出自《丹溪心法》，黃連苦寒，瀉肝、胃之火，吳茱萸辛苦熱，和胃溫中，不僅助黃連降逆止嘔，且制約黃連苦寒之性，辛通下達(dá)以開郁結(jié)，兩藥合用，疏肝降逆和胃，常用于肝胃郁熱證。RE的發(fā)生發(fā)展與NF-κB、TNF通路密切相關(guān)，TNF通路可以調(diào)節(jié)免疫功能、激活NF-κB信號通路，黃連吳茱萸合用效果對TNF-α水平的抑制作用也明顯優(yōu)于單獨使用。左金丸可調(diào)控NF-κB通路，抑制5-HT、5-HT4Ｒ表達(dá)，降低TNF-α、IL-6水平，改善胃黏膜血液循環(huán)，從而保護胃黏膜［24］，且可顯著阻抑胃酸分泌、減少胃酸流量［25］。烏貝散中烏賊骨主要成分為碳酸鈣［26］有抑酸作用，且含有的核苷成分具有調(diào)節(jié)免疫、神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抗菌作用［27］，浙貝母醇提取物具有鎮(zhèn)痛抗菌抗炎作用，減輕胃酸反流引起的反酸燒心等癥狀［28］。烏賊骨斂酸止痛，浙貝母清熱散結(jié)止痛，兩藥合用，一收一散，共奏清肝瀉火，制酸和胃止痛之功。

柴胡疏肝散可使食管組織中血清P物質(zhì)（SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平下降，血清SP、CGRP為痛覺信息傳遞的重要神經(jīng)遞質(zhì)，以緩解疼痛癥狀［29］，此外柴胡疏肝散還可通過調(diào)節(jié)明顯升高胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）、一氧化氮（NO），降低5-HT等胃腸激素水平［30］，GAS可促進胃液分泌和胃運動，促進胃和十二指腸黏膜的蛋白質(zhì)合成；MTL加快胃腸蠕動，對胃腸道對水、電解質(zhì)的運輸有促進作用；NO可調(diào)節(jié)胃腸分泌和胃腸運動，在保護黏膜和黏膜防御中直接發(fā)揮作用，此外，還可抑制抗體應(yīng)答反應(yīng)、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞；5-HT主要存在于胃腸道的嗜鉻細(xì)胞中，調(diào)節(jié)胃腸蠕動，本方可通過調(diào)節(jié)胃腸道激素，興奮胃腸道平滑肌，進而減少胃內(nèi)容物反流，緩解反流、反酸等臨床癥狀，達(dá)到治療RE目的。

3.4 新方分析 6首新方中，不難看出藥物歸經(jīng)以肺、肝、脾、胃居多，藥味以辛、苦居多，藥性以溫、寒居多，均與筆者所統(tǒng)計的治療RE高頻藥物歸經(jīng)以及RE的高頻證型、高頻藥味、高頻藥性相一致，更進一步肯定了辛開苦降、寒溫并用的治療方法，且歸經(jīng)以足陽明胃經(jīng)最多，足陽明胃經(jīng)“入于腹里，屬胃，散之脾……上循咽”（《靈樞·經(jīng)別》），沿食管出于口，與脾、胃、大腸、小腸等臟腑功能密切相關(guān)，故主治胃腸等消化系統(tǒng)等疾病，脾胃又為氣機升降樞紐，氣血生化之源，后天之本，“脾胃一傷，四臟皆無生氣”（《慎齋遺書》），其他臟腑功能均受損害，故從調(diào)理胃經(jīng)至關(guān)重要。新方1為制酸止痛，健脾和胃，清熱降逆之功；新方2為溫中下氣，清熱降逆，疏肝和胃化痰；新方3為和胃化痰，活血行氣，清熱降逆；新方4為舒肝理氣，補脾和胃，活血行氣；新方5為補血活血，健脾溫中，平?jīng)_降逆；新方6為疏肝行氣，清熱涼血活血。符合疏肝清熱，健脾和胃，降逆止痛的基本治法，也符合從脾、胃及肝論治的治療思想。

4 小結(jié)

綜上，本文通過梳理20年來中醫(yī)藥治療RE的有關(guān)文獻，對挖掘到的常用藥物及關(guān)聯(lián)較強藥物配伍規(guī)律，并得到對臨床用藥有參考意義的組方。由于本次數(shù)據(jù)挖掘整體上納入文獻數(shù)量、質(zhì)量仍有待進一步提高，且挖掘出的潛在方劑組合還待進一步臨床實踐，故在臨床上選方遣藥應(yīng)需結(jié)合臨床具體情況進行辨證，選方施治。

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（收稿日期：2023-02-14）