可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑在心血管病中的研究進(jìn)展

張國(guó)賢 彭瑜 張鉦

摘要? 一氧化氮-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷通路參與機(jī)體多種生理和組織作用，被認(rèn)為和心血管疾病關(guān)聯(lián)密切。可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑因具有良好的藥動(dòng)學(xué)、較高的安全性，被不斷地研究并應(yīng)用于臨床。現(xiàn)將可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑的作用機(jī)制、藥理、臨床應(yīng)用研究進(jìn)展及藥物安全性進(jìn)行簡(jiǎn)述，以期為臨床用藥提供指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞? 心血管??；可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑；維利西呱；利奧西呱；環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.017

一氧化氮（nitric oxide，NO）-可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路在心血管功能調(diào)節(jié)中起著重要作用，包括抑制因心肌損傷而引起的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞肥大和纖維化，促進(jìn)血管舒張、改善冠狀動(dòng)脈血流，繼而改善心室-動(dòng)脈耦聯(lián)、血管纖維化和心肌缺血再灌注損傷，從而產(chǎn)生多維保護(hù)效應(yīng)［1-2］。sGC激動(dòng)劑通過(guò)其獨(dú)特的作用機(jī)制和安全穩(wěn)定的藥理學(xué)特性引起廣大研究人員關(guān)注?，F(xiàn)就可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑在心血管病中的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1? sGC激動(dòng)劑的作用機(jī)制及藥理

NO-sGC-cGMP通路正常發(fā)揮作用至關(guān)重要。NO是一種半衰期短的高揮發(fā)性分子，由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，并作為第一信使發(fā)揮作用。當(dāng)NO擴(kuò)散到底層的平滑肌細(xì)胞時(shí)會(huì)與其靶酶sGC的血紅素基團(tuán)結(jié)合。sGC是一種細(xì)胞內(nèi)酶，其存在于血管平滑肌和血小板中，也存在于心肌細(xì)胞等其他類型的細(xì)胞中。sGC是α1亞基和β1亞基組成的異源二聚體。β1亞基的前體Apo-sGCβ1亞基與熱休克蛋白90（heat shock proteins，HSP90）結(jié)合，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)翻譯后成熟的含F(xiàn)e2＋血紅素插入Apo-sGCβ1亞基后，HSP90脫落，sGCβ1亞基和sGCα1亞基結(jié)合形成具有功能性sGC。只有含F(xiàn)e2＋血紅素的功能性sGC二聚體才能對(duì)NO作出反應(yīng)，催化鳥(niǎo)苷酸（GTP）轉(zhuǎn)變?yōu)閏GMP［3］。cGMP作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，最后激活蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。cGMP與cGMP依賴的PKG、磷酸二酯酶和cGMP介導(dǎo)的離子通道等3種蛋白相互作用，在通路下游介導(dǎo)多種生理和組織保護(hù)作用［4-5］ ，具體機(jī)制見(jiàn)圖1。當(dāng)體內(nèi)存在的活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）過(guò)多時(shí)，sGC血紅素中的Fe2＋被氧化成Fe3＋，就不再被NO激活，也更容易從sGC中分離出來(lái)，最終造成功能障礙［6］。

基金項(xiàng)目? 甘肅省心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心課題（No.18JR2FA005）；蘭州大學(xué)第一醫(yī)院院內(nèi)基金（No.ldyyyn2020-49）

作者單位? 1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（蘭州 730000）；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 （蘭州 730000）

通訊作者? 張鉦，E-mail：zhangccu@163.com

引用信息? 張國(guó)賢，彭瑜，張鉦.可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑在心血管病中的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：302-306.

sGC激動(dòng)劑的作用機(jī)制獨(dú)特且藥理學(xué)特性穩(wěn)定。sGC激動(dòng)劑通過(guò)激動(dòng)sGC發(fā)揮作用，其表現(xiàn)出雙重作用模式：1）其與內(nèi)源性NO產(chǎn)生協(xié)同作用，更重要的是可以獨(dú)立于NO直接刺激天然形成的酶，使cGMP產(chǎn)生增加；2）sGC激動(dòng)劑能夠激活功能障礙的無(wú)血紅素的sGC，使cGMP產(chǎn)生增加［7］，作用模式見(jiàn)圖1。利奧西呱（riociguat）是第一個(gè)被食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的口服sGC激動(dòng)劑，但是其半衰期短，需每日3次給藥，限制了其應(yīng)用。維利西呱（vericiguat）在利奧西呱的基礎(chǔ)上延長(zhǎng)了半衰期，優(yōu)化了藥動(dòng)學(xué)，成為了最新的口服sGC激動(dòng)劑。當(dāng)維利西呱與食物一起服用時(shí)，其絕對(duì)生物利用度為93%。維利西呱的蛋白質(zhì)結(jié)合率（主要為血清白蛋白）約為98%，1 h后血藥濃度達(dá)到頂峰，在服藥6 d后達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，在心力衰竭病人中的半衰期為30 h［8］。維利西呱主要通過(guò)鳥(niǎo)苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A9（UGT1A9）、次要通過(guò)鳥(niǎo)苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）進(jìn)行葡萄糖醛酸化反應(yīng)代謝，除此之外還通過(guò)細(xì)胞色素P450途徑代謝（＜5%）。在人體藥物代謝研究中，健康志愿者服用被放射性元素14C標(biāo)記的維利西呱后有53.1%由尿液排泄，45.2%由糞便排泄，清除量為1.6 L/h［9］。在健康志愿者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，維利西呱聯(lián)合阿司匹林、華法林、沙庫(kù)巴曲纈沙坦等藥物時(shí)，未觀察到其藥代動(dòng)力學(xué)變化。但是10 mg維利西呱與西地那非聯(lián)用時(shí)志愿者的平均動(dòng)脈壓降低5.4 mmHg，這可能與磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑（phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i）抑制了cGMP增加有關(guān)［10］。因此，禁止口服sGC激動(dòng)劑與PDE-5i聯(lián)用［8，11］。

2? 臨床應(yīng)用

2.1? sGC激動(dòng)劑在心力衰竭中的研究及應(yīng)用

研究表明，sGC激動(dòng)劑參與心力衰竭發(fā)生、發(fā)展最相關(guān)的病理生理機(jī)制是sGC損傷和由此導(dǎo)致的NO生物利用度降低?；謴?fù)足夠的NO-sGC-cGMP信號(hào)被認(rèn)為是心力衰竭重要的治療靶點(diǎn)。因此，在心力衰竭治療中研究者對(duì)sGC激動(dòng)劑的使用進(jìn)行了不斷的探索。SOCRATES-REDUCED試驗(yàn)（NCT01951625）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量探索研究，其目的是確定sGC激動(dòng)劑維利西呱治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）惡化和射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）病人的最佳劑量和耐受性［12］。該試驗(yàn)共納入456例HFrEF病人［條件為：紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)＜45%、需住院或門診靜脈注射利尿劑的病人］，分為維利西呱組和安慰劑組。初步分析中，基線和12周后氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）幾何平均數(shù)分別為：維利西呱組為2 890 pg/mL和1 932 pg/mL；安慰劑組為3 955 pg/mL和2 988 pg/mL（幾何平均數(shù)比率為0.885，90%CI 0.73～1.08，P＝0.15）。維利西呱亞組劑量分析表明，劑量越大，NT-proBNP水平下降越明顯，存在劑量-反應(yīng)關(guān)系（P＜0.02）。且維利西呱10 mg組的不良事件發(fā)生率更低。該試驗(yàn)結(jié)果表明雖然病人對(duì)維利西呱表現(xiàn)出良好的耐受性，但12周維利西呱治療不能降低HFrEF病人的NT-proBNP。

SOCRATES-PRESERVED試驗(yàn)研究（NCT01951638）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，主要目的是評(píng)估sGC激動(dòng)劑維利西呱對(duì)CHF伴射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）病人生活健康狀況的影響［13］。該研究共納入477例HFpEF病人（條件為：NYHA Ⅱ～Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)＞45%），分為維利西呱組和安慰劑組。健康狀況采用堪薩斯城心肌病問(wèn)卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）和歐洲五維健康量表（EQ-5D）評(píng)估。治療12周后，與安慰劑組相比，維利西呱10 mg組的KCCQ得分取得了臨床意義的改善（82.0%比59.0%，P＝0.005 2）。12周后維利西呱10 mg組EQ-5D US指數(shù)為0.064±0.167，安慰劑組為－0.009±0.195（P＝0.046 1）。該試驗(yàn)結(jié)果表明高劑量維利西呱（10 mg）與HFpEF病人的生活質(zhì)量改善相關(guān)［13-14］。

VICTORYIA研究（NCT02861534）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，目的是評(píng)估sGC激動(dòng)劑維利西呱對(duì)基礎(chǔ)治療下心力衰竭病人的影響［15］。為使研究人群更具代表性，研究納入5 050例HFrEF病人（條件為：有心力衰竭癥狀、NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～ Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)＜45%、入組前6個(gè)月內(nèi)有利尿劑治療或心力衰竭住院史），隨后1∶1隨機(jī)分配到維利西呱組（10 mg/d）和安慰劑組，10.8個(gè)月的中位隨訪時(shí)間后得到最終的試驗(yàn)結(jié)果：心血管死亡（CV）或首次因心力衰竭住院（主要終點(diǎn)）維利西呱組897例（35.5%），安慰劑組972例（38.5%）；心血管疾病死亡、全因死亡和心力衰竭住院人數(shù)有降低的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外還發(fā)現(xiàn)維利西呱組癥狀性低血壓發(fā)生率較高（9.1%比7.9%，P＝0.12），暈厥發(fā)生率較高（4.0%比3.5%，P＝0.30）［16-17］。

VITALITY-HFpEF研究（NCT03547583）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其目的是評(píng)價(jià)口服sGC激動(dòng)劑維利西呱對(duì)HFpEF病人的影響。該試驗(yàn)共納入789例HFpEF病人（條件為：NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～ Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)＞45%），隨機(jī)分為維利西呱10 mg/d、維利西呱15 mg/d或安慰劑3組，治療24周，主要結(jié)局評(píng)估KCCQ體能極限評(píng)分（physical limitation score，PLS）和6 min步行距離（6-minute walking distance，6MWD）?；€和24周后KCCQ PLS得分為：維利西呱10 mg/d組57.3分和69.0分，維利西呱15 mg/d組60.0分和68.3分，安慰劑組59.0分和67.1分，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€和24周后6MWD為：維利西呱10 mg/d組292.1 m和318.3 m，維利西呱15 mg/d組295.0 m和311.8 m，安慰劑組295.8 m和311.4 m，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。癥狀性低血壓、暈厥的病人比例在各組中分別為：維利西瓜10 mg/d 組4.2%、0.8%，維利西瓜15 mg/d 組6.4%、1.5%，安慰劑組3.4%、0.4%［18］。該研究表明sGC激動(dòng)劑維利西呱治療24周未能改善HFpEF病人的體能評(píng)分，但不良反應(yīng)的占比低，維利西呱具有更好的安全性。

心力衰竭的高發(fā)病率和高死亡率證明了尋找新的治療藥物的必要性，尤其VICTORYIA試驗(yàn)研究結(jié)果證明對(duì)有較高住院風(fēng)險(xiǎn)的HFrEF病人加用維利西呱治療的有效性［1，17，19］。維利西呱已在2021年1月19日被正式批準(zhǔn)用于治療CHF［8］。而且在2022年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心衰學(xué)會(huì)（HFSA）心力衰竭管理指南中10 mg維利西呱被建議用于治療C期HFrEF且出現(xiàn)心力衰竭惡化的病人，COR（2b）級(jí)，LOE（B-R）級(jí)［20］。

2.2? sGC激動(dòng)劑在肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）中的研究及應(yīng)用

PAH和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）是以肺血管進(jìn)行性退化和重塑為特征的疾病，其特征是肺血管阻力增加導(dǎo)致后負(fù)荷增加、右心肥厚，最終導(dǎo)致右心衰竭。NO-sGC-cGMP信號(hào)通路及其產(chǎn)物被證明能有效降低肺血管阻力。Koress等［11］研究表明，sGC激動(dòng)劑的安全性、耐受性和療效都與現(xiàn)有治療PAH的口服藥相似，是一種可單一治療PAH的藥物，同時(shí)也可與非靜脈前列腺素聯(lián)合治療PAH。利奧西呱是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療PAH和CTEPH的sGC激動(dòng)劑。對(duì)于CTEPH，雖然外科手術(shù)仍是其治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)于那些因并發(fā)癥和其他原因不能行外科手術(shù)的CTEPH病人，利奧西呱能以劑量依賴的方式顯著改善病人肺血流動(dòng)力學(xué)并增加心排血量［21］。在使用利奧西呱治療的同時(shí)也會(huì)降低全身血壓，因此已經(jīng)低血壓的PAH或CTEPH病人不建議使用sGC激動(dòng)劑。

2.3? sGC激動(dòng)劑在高血壓中的研究及應(yīng)用

細(xì)胞內(nèi)cGMP的增加會(huì)顯著松弛平滑肌細(xì)胞，有利于發(fā)揮心血管系統(tǒng)內(nèi)的自分泌/旁分泌作用，抵消高血壓病人的心血管重構(gòu)過(guò)程。sGC激動(dòng)劑通過(guò)其獨(dú)特作用機(jī)制主動(dòng)增加cGMP，從而舒張血管，降低血壓［22］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)比安慰劑，維利西呱能夠改善腎性高血壓犬的主動(dòng)脈波反射參數(shù)，降低主動(dòng)脈壓力［23］。有研究表明在動(dòng)物模型中sGC激動(dòng)劑能中度降低血壓［24］。在心力衰竭合并高血壓病人中，sGC激動(dòng)劑聯(lián)合血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNi）能主動(dòng)舒張血管，降低血管壓力，可能適用于難治性高血壓和心力衰竭合并高血壓病人，在未來(lái)需要更多的試驗(yàn)測(cè)試和證明［25］。

2.4? sGC激動(dòng)劑在腎功能損傷中的研究及應(yīng)用

既往研究表明cGMP缺乏與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，sGC激動(dòng)劑能催化cGMP的形成，被證明減少了腎血管等組織重塑并對(duì)腎功能恢復(fù)有益［26］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與未治療的對(duì)照組試驗(yàn)動(dòng)物相比，急性腎小球腎炎大鼠使用sGC激動(dòng)劑后可顯著降低尿蛋白和收縮壓，從而減輕腎功能不全［24］。其原因可能是sGC激動(dòng)劑提高了系膜細(xì)胞的cGMP水平，減少了系膜細(xì)胞的增殖和基質(zhì)的生成。在VICTORIA臨床試驗(yàn)中納入了輕度和中度腎功能不全病人，基線估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）水平并未影響病人從維利西呱治療中的獲益（降低HFrEF病人的心血管原因死亡率和心力衰竭再住院率）。這表明相較于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑對(duì)腎臟功能的損害，sGC激動(dòng)劑或許能夠更好地治療心力衰竭合并嚴(yán)重腎功能不全的病人［27］。這種新藥有可能為那些使用目前指南推薦的治療方案無(wú)效并因此面臨快速進(jìn)展為終末期腎病的病人提供更好的替代方案。但需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些臨床前的發(fā)現(xiàn)并將其推廣到臨床。

2.5? sGC激動(dòng)劑在老年血管纖維性疾病中的研究及應(yīng)用

衰老伴隨著氧化應(yīng)激增加和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的積累，是纖維化的主要危險(xiǎn)因素。纖維化也是動(dòng)脈粥樣硬化血管重塑的關(guān)鍵特征之一。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，機(jī)體AGEs增加減少了NO的產(chǎn)生，從而影響了NO-sGC-cGMP信號(hào)通路，使cGMP減少，導(dǎo)致大鼠的成纖維細(xì)胞增生，這表示NO-sGC-cGMP信號(hào)通路與炎癥依賴性纖維化之間存在關(guān)系。此外，sGC激動(dòng)劑在實(shí)驗(yàn)中還表現(xiàn)出能不同程度地減輕腎小球硬化、腎臟和心臟的間質(zhì)纖維化、肝臟纖維化和皮膚纖維化［27-29］。這些特性使得sGC激動(dòng)劑有望成為治療纖維化疾病的一種選擇，尤其是在老年人群中。然而這些都需要未來(lái)在更多的人體臨床研究中不斷探索加以證明。

3? 安全性

在一項(xiàng)產(chǎn)前和產(chǎn)后的研究中，大鼠在妊娠至哺乳期間口服維利西呱會(huì)導(dǎo)致母體毒性，使幼崽體質(zhì)量增加減少［8］。根據(jù)動(dòng)物繁殖研究的數(shù)據(jù)推測(cè)，孕婦服用維利西呱可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害，因此，不建議妊娠婦女使用維利西呱［8］。在心力衰竭病人中，與多種藥物聯(lián)合使用時(shí)，維利西呱表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性［19］，僅與PDE-5i聯(lián)用有降低平均動(dòng)脈壓的不良反應(yīng)［11］。

4? 小? 結(jié)

全球大約有2 600萬(wàn)人受心力衰竭的影響，在經(jīng)過(guò)初步的診斷和治療后，心力衰竭病人的病情仍有可能出現(xiàn)進(jìn)行性惡化，導(dǎo)致住院要求和治療費(fèi)用的增加，進(jìn)而使其生活質(zhì)量大大下降。因此，不斷惡化的心力衰竭需要新的治療策略以及更大限度地優(yōu)化現(xiàn)有的指導(dǎo)指南［30］。心力衰竭治療傳統(tǒng)方案為“金三角”，即RAAS阻滯劑＋β受體阻滯劑＋利尿劑。隨著近年來(lái)研究的不斷深入，ARNi成為RASS抑制劑中最新且最受歡迎的藥物，和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）類藥物共同構(gòu)成心力衰竭治療的“新四聯(lián)”。維利西呱作為新型的口服sGC激動(dòng)劑有著良好的藥動(dòng)學(xué)特征，且藥物相互作用小、安全性高，對(duì)高危重度心力衰竭病人的療效顯著，在未來(lái)可能與ARNi＋β受體阻滯劑＋利尿劑＋SGLT-2i形成新的心力衰竭治療聯(lián)合方案，給更多的重度心力衰竭病人帶來(lái)希望。除此之外，sGC激動(dòng)劑的適應(yīng)證也在不斷的探索中，例如系統(tǒng)性硬化和惡性高血壓等疾病，期待未來(lái)sGC激動(dòng)劑能夠適用于更多的疾病，為更多的病人帶來(lái)益處。

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（收稿日期：2022-10-22）

（本文編輯王麗）