不同劑量奧曲肽治療重癥急性胰腺炎患者的臨床效果

郝永霞　燕振崇　李建敏　馬中平　史家星　高少科

［摘要］目的探討不同劑量奧曲肽治療重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者的臨床效果。方法選取我院2018年10月—2022年10月收治的SAP患者154例，隨機分為觀察組和對照組，每組各77例。兩組患者在接受烏司他丁等常規(guī)治療的基礎上，對照組患者接受0.6 mg奧曲肽靜脈滴注治療，觀察組患者則接受1.2 mg奧曲肽靜脈滴注治療，均每天1次，連續(xù)治療12 d，比較兩組患者治療12 d時的治療總有效比例、不良反應發(fā)生比例、臨床癥狀消失時間及血淀粉酶復常時間，同時比較兩組患者治療前后血清炎性因子C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、T淋巴細胞水平及急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）、改良CT嚴重指數（MCTSI）評分的變化。結果觀察組患者治療總有效比例明顯高于對照組（χ2=5.140，P＜0.05）；治療12 d時，觀察組患者發(fā)熱、腹脹及腹痛癥狀消失時間及血淀粉酶復常時間明顯少于對照組（t=14.703～22.543，P＜0.01）；觀察組患者治療前后CRP、TNF-α、IL-6、CD8^＋、CD4^＋水平及CD4^＋/CD8^＋比值的差值明顯高于對照組（t=4.706～17.498，P＜0.05）；觀察組治療前后APACHEⅡ及MCTSI評分差值均顯著高于對照組（t=15.629、19.676，P＜0.01）；兩組不良反應發(fā)生比例比較差異無顯著性（P>0.05）。結論大劑量奧曲肽可有效提高SAP患者的療效，增強患者機體免疫功能，減輕患者的炎癥反應水平，且安全性較高，值得臨床推廣應用。

［關鍵詞］胰腺炎；奧曲肽；C反應蛋白質；腫瘤壞死因子α；白細胞介素6；T淋巴細胞；急性病生理學和長期健康評價；改良CT嚴重指數評分；不良反應；治療結果

［中圖分類號］R576［文獻標志碼］A

Clinical effect of different doses of octreotide in treatment of patients with severe acute pancreatitis HAO Yongxia， YAN Zhenchong， LI Jianmin， MA Zhongping， SHI Jiaxing， GAO Shaoke （Jizhong Energy Xingtai Mining Group Co， Ltd. General Hospital， Xingtai 054000， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the clinical effect of different doses of octreotide in the treatment of patients with severe acute pancreatitis （SAP）. MethodsA total of 154 patients with SAP who were admitted to our hospital from October 2018 to October 2022 were enrolled and randomly divided into observation group and control group， with 77 patients in each group. In addition to the conventional treatment methods including ulinastatin， the patients in the control group received intravenous drip of 0.6 mg octreotide， and those in the observation group received intravenous drip of 1.2 mg octreotide， once a day for 12 consecutive days. The two groups were compared in terms of overall response rate， proportion of patients with adverse reactions， time to clinical symptom disappearance， and time to normalization of blood amylase on day 12 of treatment， as well as the changes in the serum levels of inflammatory factors [C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and interleukin-6 （IL-6）]， the levels of T lymphocytes， Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ） score， and modified CT severity index （MCTSI） score. ResultsThe observation group had a significantly higher overall response rate than the control group （χ2=5.140，P<0.05）， and compared with the control group on day 12 of treatment， the observation group had significantly shorter time to symptom disappearance （pyrexia， abdominal distension， and abdominal pain） and time to normalization of blood amy-lase （t=14.703-22.543，P<0.01）. Compared with the control group， the observation group had significantly greater changes in CRP， TNF-α， IL-6， CD8⁺， CD4⁺， and CD4⁺/CD8⁺ratio after treatment （t=4.706-17.498，P<0.05）， as well as significantly greater changes in APACHE Ⅱ and MCTSI scores after treatment （t=15.629，19.676，P<0.01）. There was no significant diffe-rence in the proportion of patients with adverse reactions between the two groups （P>0.05）.ConclusionHigh-dose octreotide can effectively improve the treatment outcome of patients with SAP， enhance their immune function， and reduce inflammatory response with a favorable safety profile， and therefore， it holds promise for clinical application.

［KEY WORDS］Pancreatitis; Octreotide; C-reactive protein; Tumor necrosis factor-alpha; Interleukin-6; T-lymphocytes; APACHE; MCTSI; Adverse reactions; Treatment outcome

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見的消化系統疾病。酗酒、膽管或十二指腸病變等均可造成胰酶激活，具有活性的胰酶可引發(fā)炎癥反應致胰腺損傷[1]。AP的胰腺病變程度個體間存在較大的差異，按照臨床表現及預后，可分為輕癥、中度重癥以及重癥AP（SAP）。SAP在AP的基礎上往往伴有持續(xù)的器官功能衰竭（>48 h），如后期合并感染則病死率極高[2]。目前SAP治療重點為降低患者體內炎性反應強度，減輕臟器損傷，避免出現并發(fā)癥[3]。奧曲肽為一種人工合成的類生長抑素類藥物，抗炎效果顯著，但其劑量標準仍有待探討[4]。有報道稱增大奧曲肽的使用劑量可提高療效，且未明顯增加不良反應[5-6]。本研究通過觀察不同劑量奧曲肽對于SAP患者的治療效果以及不良反應，探討大劑量奧曲肽的臨床應用前景，從而為臨床更好治療該病提供數據參考。現將本研究的相關結果報告如下。

1對象和方法

1.1研究對象

選取我院2018年10月—2022年10月收治的SAP患者154例?；颊呒{入標準：患者臨床癥狀符合《中國急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽）》中關于SAP的分類診斷標準[7]。排除標準：①半年內接受免疫抑制劑治療者；②合并嚴重實質性臟器疾病及惡性腫瘤者；③妊娠或哺乳期婦女；④對本研究所用藥物過敏者；⑤有手術禁忌證者。根據治療方法不同將其分為觀察組和對照組，每組77例。觀察組男46例，女31例；平均年齡為（46.85±7.26）歲；平均病程為（2.53±0.42）d；SAP分級Ⅰ級54例，Ⅱ級23例。對照組男43例，女34例；平均年齡（46.13±10.13）歲；平均病程（2.57±0.43）d；SAP分級Ⅰ級52例，Ⅱ級25例。兩組患者的性別、年齡、疾病病程以及SAP分級等一般資料進行比較，差異均無顯著性（P>0.05）。

1.2方法

所有患者入院后均立即實施常規(guī)治療，包括生命體征監(jiān)測及抗休克、抗感染、抑酸、禁飲食、胃腸減壓、靜脈營養(yǎng)支持等治療，同時針對SAP引起的臟器功能衰竭，采取早期液體復蘇、呼吸機輔助通氣等治療措施。同時兩組患者均給予烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，H19990132）100 kU加入500 mL生理鹽水中靜脈滴注，每天3次。在此基礎上，觀察組于生理鹽水中同時加入奧曲肽（長春金賽藥業(yè)有限責任公司，H20051860）1.2 mg靜脈滴注，每天1次，對照組奧曲肽劑量減半，兩組患者均連續(xù)治療12 d。

1.3觀察指標

①患者治療12 d時總有效比例：參照相關文獻提供的SAP療效標準進行評價[8]。②患者臨床癥狀（包括發(fā)熱、腹脹及腹痛等）消失時間以及血淀粉酶復常時間。③治療前后的血清炎性因子水平：包括治療前后的C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）水平，以及治療前后的T淋巴細胞水平（CD4^＋百分比、CD8^＋百分比以及CD4^＋/CD8^＋比值）的變化。④急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分[9]以及改良CT嚴重指數（MCTSI）評分[10]。⑤不良反應：包括胃腸道反應、血糖升高、皮膚瘙癢等情況。

2結果

2.1兩組患者治療總有效比例比較

對照組、觀察組治療12 d時總有效比例分別為74.03%、88.31%，觀察組的治療總有效比例明顯高于對照組（χ2=5.140，P＜0.05）。

2.2兩組患者臨床癥狀消失時間及血淀粉酶復常時間比較

觀察組患者的發(fā)熱、腹脹及腹痛消失時間以及血淀粉酶復常時間均明顯低于對照組（t=14.703～22.543，P＜0.01）。見表1。

2.3兩組患者治療前后血清炎性因子水平及T淋巴細胞水平比較

兩組患者治療前血清炎性因子水平及T淋巴細胞水平比較差異均無顯著性（P>0.05）；觀察組患者治療前后的CRP、TNF-α、IL-6、CD8^＋、CD4^＋水平及CD4^＋/CD8^＋比值的差值比較明顯大于對照組（t=4.706～17.498，P＜0.05）。見表2。

2.4兩組患者治療前后APACHEⅡ和MCTSI評分比較

治療前兩組患者APACHEⅡ評分和MCTSI評分比較差異無顯著性（P>0.05）；觀察組治療前后APACHEⅡ評分和MCTSI評分差值大于對照組（t=15.629、19.676，P＜0.01）。見表3。

2.5兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

對照組出現胃腸道反應2例、血糖升高2例、皮膚瘙癢3例，不良反應發(fā)生比例為9.09%；觀察組出現胃腸道反應2例、血糖升高2例、皮膚瘙癢2例，不良反應發(fā)生比例為7.79%，兩組患者比較無顯著差異（P>0.05）。

3討論

SAP發(fā)病急、病情兇險，病死率較高，且近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢[11]。其發(fā)病機制為機體胰酶在多種因素刺激下過度分泌，前磷脂酶等被激活，胰腺因炎癥出現微循環(huán)障礙，進而引發(fā)胰腺自身消化，血供破壞嚴重者可致胰腺壞死[12-13]；最終甚至危及患者生命[14]。相較于其他檢查方式而言，CT具有直觀反映胰腺解剖結構和周邊臟器受累情況的優(yōu)勢，胰腺CT平掃有助于AP起病初期的診斷，而胰腺增強CT檢查則可精確判斷胰腺壞死和滲出的范圍，并判斷胰腺外并發(fā)癥是否存在，MCTSI評分有助于評估AP的嚴重程度[15-16]。目前臨床上對于SAP的治療重點為降低胰液分泌量和胰管內壓，同時減輕機體炎癥反應強度，在保護胰腺的同時盡可能避免并發(fā)癥發(fā)生[17]。

CRP是肝細胞在IL-6刺激下合成的一種急性時相反應蛋白，屬于介導SAP炎癥反應的主要因子，其濃度可以反映機體內有無炎性反應及反應強度[18]。而TNF-α主要來自單核巨噬細胞，可參與機體免疫功能的調控和增強抗感染能力，同時與炎癥反應導致的多臟器損傷密切相關[19]。IL-6在淋巴細胞的增殖與活化過程中發(fā)揮重要作用，且能夠促進CRP的合成和血細胞的發(fā)育，但其濃度過高可刺激粒細胞大量釋放氧自由基和蛋白酶類，破壞血管內皮，從而加重臟器損傷[20]。T細胞亞群分布還可以反映機體的免疫功能，包括CD4^＋、CD8^＋百分比及CD4^＋/CD8^＋比值[21]。研究發(fā)現，SAP患者以上指標均偏離正常范圍，提示有免疫功能異常，故改善T細胞亞群水平以維持免疫功能平衡，對于SAP治療具有重要意義[22-23]。

目前治療SAP的首選藥物為生長抑素類，可通過直接抑制胰腺外分泌發(fā)揮作用，通過作用于血管平滑肌降低內臟及門脈血流量，從而控制食管靜脈和門靜脈壓[24-25]。奧曲肽屬于生長抑素衍生物，既往研究表明，奧曲肽用于腸梗阻治療時可減少細胞免疫促炎癥因子的產生，從而減輕局部炎癥反應強度[26-27]。奧曲肽在藥效強度及作用時間方面均優(yōu)于同類藥物，可降低Oddi括約肌緊張度，從而加速胰腺排空，緩解自身消化作用，目前廣泛用于SAP的臨床治療中[28]。但因藥物本身存在一定副作用，最佳藥物劑量尚未確定。近年來研究認為提高劑量對于提高療效具有正面作用[29]。于波[30]研究顯示，烏司他丁聯合奧曲肽治療SAP抗炎效果優(yōu)于單一藥物治療。本研究結果顯示，觀察組患者治療總有效比例更高，臨床癥狀消失時間、血淀粉酶復常時間均明顯短于對照組，且未增加不良反應，提示增加奧曲肽劑量可提高療效，且無不良反應。觀察組治療后CT平掃顯示治療前后的MCTSI評分差值明顯大于對照組，同時數據顯示，其治療前后的免疫功能、炎性因子指標及APACHEⅡ評分差值也均明顯大于對照組，提示隨著奧曲肽劑量增加，藥物對于SAP患者體內炎癥反應和免疫功能的改善效果增強。但因樣本量較小，本研究結論還需后續(xù)擴大樣本量進一步確定。

綜上所述，大劑量奧曲肽可以有效提高SAP患者治療的效果，改善患者MCTSI評分及機體免疫功能，減輕患者炎癥反應，且安全性較高，值得臨床推廣應用。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過冀中能源邢臺礦業(yè)集團有限責任公司邢臺分公司邢臺礦醫(yī)院科學倫理委員會的審核批準[文件號2018（KY-0053）]。所有試驗過程均遵照《涉及人的生物醫(yī)學研究的國際倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：郝永霞、燕振崇、李建敏參與了研究設計；郝永霞、馬中平、史家星、高少科參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強）