梗阻性肥厚型心肌病的介入和外科手術(shù)治療及進(jìn)展

徐克 孫陽 汪道文

【摘要】肥厚型心肌病是一種最為常見的心血管遺傳學(xué)疾病，主要病因是編碼肌小節(jié)蛋白或肌小節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白的基因變異，目前肥厚型心肌病已成為青少年猝死的頭號病因，其分為梗阻性肥厚型心肌病和非梗阻性心肌病，梗阻性肥厚型心肌病相對非梗阻性心肌病死亡率更高，診治更加困難。現(xiàn)從梗阻性肥厚型心肌病的治療角度出發(fā)，對以往及近期有關(guān)的治療手段尤其是介入和手術(shù)治療方面的進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】梗阻性肥厚型心肌?。唤槿胫委?；手術(shù)治療

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常見的遺傳性心血管疾病，其表型和遺傳學(xué)多樣而復(fù)雜，全球年發(fā)病率約為1/500～1/200^[1]。根據(jù)最新《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南?2023》^[2]，HCM主要是由于編碼肌小節(jié)相關(guān)基因變異導(dǎo)致的以心肌肥厚為主要特征的心肌病，常表現(xiàn)為左心室心肌肥厚。從Teare1最初的病理描述和20世紀(jì)60年代初Braunwald首次全面的臨床描述至今已有60年歷史。然而在今日，從兒童到老年人，HCM的發(fā)病率均明顯增加，尤其是青少年，HCM已成為青少年猝死的第一大病因^[3-4]。

HCM是一種常見的單基因遺傳性疾病，主要病因是編碼肌小節(jié)蛋白或肌小節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白的基因變異，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，約60%的HCM存在致病性或可能致病性基因變異，仍有約40%的HCM未找到明確致病基因^[2，5]。根據(jù)其血流動力學(xué)指標(biāo)，左心室流出道壓力階差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG），可分為梗阻性肥厚型心肌?。╫bstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM）和非梗阻性肥厚型心肌病。其中OHCM生存率相比較非梗阻性HCM更低，需通過多種途徑進(jìn)行控制和治療，包括藥物治療、介入治療、外科手術(shù)等手段減輕癥狀和降低風(fēng)險。雖然治療手段繁多，但目前的治療方法仍無法完全治愈HCM，主要的治療目標(biāo)仍停留于降低心血管事件風(fēng)險、減輕癥狀和減少并發(fā)癥上?，F(xiàn)結(jié)合近期OHCM相關(guān)研究和進(jìn)展，對OHCM相關(guān)的治療手段尤其是介入治療和外科手術(shù)等療法做全方位的綜述，以期對該疾病后續(xù)的治療與研究提供一定的參考價值。

1 ?OHCM相關(guān)介入和手術(shù)治療

1.1??介入治療

臨床上主要包括經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔心肌消融（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）、經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融（percutaneous?intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）和利用CARTOSound的室間隔射頻消融技術(shù)。

1.1.1 ?PTSMA

PTSMA是最經(jīng)典的OHCM介入治療方法，是指經(jīng)導(dǎo)管輸注純乙醇注入左冠狀動脈前降支局部間隔支，局部消融增厚的心肌。在閉塞部位形成適當(dāng)?shù)氖议g隔壞死，減少局部肥厚和控制左心室的射血流量，以減少二尖瓣的收縮前運(yùn)動。該介入方法最早由Sigwart^[6]于1995年在Lancet上報道。據(jù)歐洲多中心PTSMA研究^[7]報告，在1996—2015年共納入1?275例PTSMA患者，術(shù)后患者LVOTG降低＞50%。表明該治療能有效改善患者的血流動力學(xué)表現(xiàn)，同時在紐約心功能分級、峰值耗氧量和運(yùn)動能力方面也有所改善。雖然該介入治療表現(xiàn)出良好的療效，但其急性并發(fā)癥不容忽視。PTSMA的急性并發(fā)癥包括房室傳導(dǎo)阻滯（atrioventricular?block，AVB）、束支傳導(dǎo)阻滯、意外遠(yuǎn)端心肌梗死、室性心律失常、冠狀動脈夾層、心臟壓塞和肺栓塞^[8-9]。其中最常見的是完全性AVB。據(jù)報道，10%～15%的患者有完全性AVB，是室間隔切除術(shù)后出現(xiàn)AVB患者的2倍多。同時，關(guān)于PTSMA的預(yù)后，該手術(shù)預(yù)后影響因素包括患者年齡、解剖特征（尤其是LVOTG的嚴(yán)重程度、左心室肥大程度和左心室直徑大?。┖歪t(yī)療中心的病例數(shù)量等。而備受關(guān)注的性別卻并不是結(jié)果的預(yù)測因子^[10]。近年來，PTSMA術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后相對較好^[11-12]。一項(xiàng)研究^[13]報道，全因死亡率和心源性猝死的發(fā)生率很低，95%的患者改善到紐約心功能分級Ⅰ級或Ⅱ級，這與一般人群中年齡和性別的預(yù)期生存率相當(dāng)（1年、5年和10年的無生存全因死亡率分別為97%、92%和82%）。目前，PTSMA已成為一項(xiàng)治療HCM的常規(guī)的成熟的介入治療技術(shù)，在符合其適應(yīng)證且無禁忌證的前提下，可由專業(yè)的介入醫(yī)師進(jìn)行治療。

1.1.2??PIMSRA

又被稱為liwen術(shù)式，是由中國劉麗文醫(yī)生提出并開發(fā)，于2023年寫入《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南 2023》^{[2，14-15]}。PIMSRA是一種特殊的技術(shù)，它是將射頻電極針插入肥大的室間隔心肌，經(jīng)皮經(jīng)心尖心肌內(nèi)入路，實(shí)時成像指導(dǎo)。針尖被用來發(fā)射高頻交流電激活心肌細(xì)胞中的離子，這產(chǎn)生熱量并導(dǎo)致不可逆的凝血壞死。該術(shù)式已被證明可有效改善OHCM患者癥狀，消融完成后即可顯著降低LVOTG和室間隔厚度，術(shù)后1月相關(guān)指標(biāo)則會進(jìn)一步降低，紐約心功能分級亦展示出有效改善^[16-17]。術(shù)后半年后，相關(guān)指標(biāo)依然保持在較低水準(zhǔn)，顯著改善患者形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)表現(xiàn)，顯著提高患者生活質(zhì)量^[15]。2020年劉麗文團(tuán)隊(duì)^[18]開展的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在藥物難治性O(shè)HCM患者中使用PIMSRA治療，可有效緩解左心室流出道梗阻和減少并發(fā)癥的發(fā)生。相比傳統(tǒng)的室間隔切除術(shù)和PTSMA來說，該介入技術(shù)所受創(chuàng)面更小，術(shù)后患者恢復(fù)更快，體現(xiàn)出其在OHCM治療領(lǐng)域明顯的優(yōu)越性，有望在未來成為HCM治療領(lǐng)域的可靠工具。

1.1.3??利用CARTOSound的室間隔射頻消融

于2016年由Cooper等^[19]首次報道，CARTOSound即三維心腔內(nèi)超聲技術(shù)，即在傳統(tǒng)心內(nèi)膜射頻消融技術(shù)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用CARTOSound技術(shù)，將梗阻區(qū)和心臟關(guān)鍵傳導(dǎo)束直接描繪到電生理三維標(biāo)測圖上，用于指導(dǎo)消融的精準(zhǔn)能量傳導(dǎo)，以最大程度地減輕消融帶來的損傷。其首次報道的4例接受該手術(shù)的患者在6個月隨訪時均表現(xiàn)出不同程度的癥狀與心功能改善。2021年蔣周芩等^[20]報道了11例接受此治療的患者在術(shù)后半年后檢查發(fā)現(xiàn)室間隔厚度并未出現(xiàn)明顯變化，而其心功能從原先的紐約心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級改善為Ⅰ級或Ⅱ級?？梢娫摻槿胫委熢跍p輕心肌厚度方面并不突出，其主要通過降低心肌順應(yīng)性來降低LVOTG的方式減輕血流動力學(xué)癥狀，但同樣可達(dá)到改善心功能的作用^[21]。其風(fēng)險主要體現(xiàn)在術(shù)后早期消融區(qū)域可能產(chǎn)生嚴(yán)重的難以消退的心肌水腫，從而誘發(fā)急性左心衰竭和肺水腫，甚至導(dǎo)致死亡^[22]。因此，準(zhǔn)確全面地評估患者的整體情況并完善手術(shù)方式，進(jìn)行長期全面的隨訪，才能不斷地提高手術(shù)的安全性，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2??外科手術(shù)治療

1.2.1??室間隔心肌切除術(shù)

Morrow術(shù)式為經(jīng)典的室間隔切除術(shù)式，是由Morrow于1975年提出。其可直接有效地減輕心肌厚度，改善流出道梗阻狀況，但其缺點(diǎn)為主要切除側(cè)邊室間隔肌肉，而中部的室間隔無法完全切除從而導(dǎo)致流出道疏通不充分，仍存在部分梗阻。在此基礎(chǔ)上，Messmer^[23-24]于1994年提出改良擴(kuò)大Morrow術(shù)式，即切除范圍向心尖延伸并超越左心室流出道梗阻最嚴(yán)重的部位后達(dá)到二尖瓣乳頭肌根部水平，以最大程度地減少流出道梗阻。Liebregts等^[11]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比于使用PTSMA介入治療的患者來說，接收Morrow手術(shù)患者表現(xiàn)出更好的心肌肥厚減輕的表現(xiàn)，但同時存在更高的AVB風(fēng)險，Morrow術(shù)后患者每年約0.5%出現(xiàn)AVB并需安裝永久心臟起搏器。該手術(shù)適應(yīng)證主要為心肌嚴(yán)重肥厚（≥30?mm）、有明顯的流出道梗阻患者及經(jīng)藥物和介入治療后癥狀難以減輕的患者。Morrow術(shù)式的優(yōu)點(diǎn)在于最大程度地緩解LVOTG和改善臨床癥狀，需重復(fù)手術(shù)的概率較低；如同時合并其他相關(guān)需手術(shù)干預(yù)的心臟疾病時可同期手術(shù)；術(shù)后發(fā)生起搏器依賴的風(fēng)險相對較低；但由于其作為技術(shù)難度較大的外科手術(shù)且對患者創(chuàng)傷性大，術(shù)后恢復(fù)難度相對較高，術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥概率較高。

1.2.2??二尖瓣相關(guān)手術(shù)形式

在OHCM中常出現(xiàn)二尖瓣結(jié)構(gòu)異常，此時二尖瓣的修復(fù)或置換會成為患者的首要手術(shù)選擇，且可緩解患者LVOTG的阻塞^[25]。相比較二尖瓣置換術(shù)，二尖瓣修復(fù)術(shù)成為HCM合并二尖瓣病變患者的首選。在2016年發(fā)表的Hong等^[26]的11年長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，相比較二尖瓣置換術(shù)，二尖瓣修復(fù)術(shù)可提高約25%的10年生存率。此外，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾合術(shù)（MitraClip）于1998年由Alfieri提出，至今已成為一項(xiàng)低風(fēng)險微創(chuàng)治療二尖瓣相關(guān)問題的技術(shù)。Thomas團(tuán)隊(duì)^[27]和Long團(tuán)隊(duì)^[28]分別于2017年和2020年提出使用MitraClip治療HCM相關(guān)二尖瓣結(jié)構(gòu)異常患者，并報道了患者術(shù)后從二尖瓣反流情況、LVOTG和紐約心功能分級等方面均獲得了不同程度的改善。除上述二尖瓣相關(guān)手術(shù)外，目前也存在經(jīng)二尖瓣口進(jìn)入左心室進(jìn)行梗阻疏通的手術(shù)形式，加以胸腔鏡或機(jī)器人輔助，從而更加微創(chuàng)、精確、快速^[29-30]。

1.2.3??經(jīng)根尖搏動心間隔肌切除術(shù)

經(jīng)根尖搏動心間隔肌切除術(shù)（transapical beating-heart septal myectomy，TA-BSM）

是華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心外科魏翔團(tuán)隊(duì)^[31]于2023年發(fā)表于JACC中的一種新型的在心臟不停跳的情況下，經(jīng)根尖搏動處進(jìn)行心臟室間隔切除的術(shù)式，可顯著改善患者梗阻情況，降低LVOTG。該研究共納入47例年齡在12～77歲的患者，并成功完成46例患者的3個月隨訪，其中42例手術(shù)成功。最大LVOTG從基線時的86 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 3 kPa；IQR67?mm Hg～114 mm Hg）下降到3個月時的19 mm Hg（IQR14?mm Hg～28 mm Hg）。其中1例患者在術(shù)后第10天因與器械無關(guān)的原因死亡。其他主要不良事件包括1例遲發(fā)性室間隔穿孔和1例術(shù)中左心室根尖撕裂。雖然該術(shù)式可以更加微創(chuàng)的形式幫助患者擺脫肥厚梗阻的困擾，但需進(jìn)行更加全面長期的隨訪從而獲得更加詳實(shí)的數(shù)據(jù)來幫助不斷改良術(shù)式，在提高手術(shù)成功率的同時降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.2.4??經(jīng)右心室心肌切除術(shù)

主要適用于合并右心室心肌肥厚的患者，通過左心室肥大區(qū)對應(yīng)的右心室圓錐部進(jìn)入左心室肥大區(qū)。在右心室圓錐部做一個（21～27）mm的縱向切口。將室間隔前部與右心室前壁之間存在的所有附著物和附加小梁分離后，將室間隔不對稱肥厚區(qū)切除。同時，由于左右心室腔內(nèi)存在壓力差，左側(cè)靜脈不對稱肥大緩解而右側(cè)靜脈因上述切除而變薄。最終可實(shí)現(xiàn)恢復(fù)左心室腔自然形態(tài)的目的^[23]。Borisov等^[23]于2018年對此項(xiàng)新手術(shù)方法進(jìn)行了首次報道，其中11例接受此手術(shù)的患者于術(shù)后14?d內(nèi)呼吸困難等癥狀完全緩解，6年隨訪結(jié)果顯示該11例患者未出現(xiàn)癥狀反復(fù)以及任何如AVB之類的并發(fā)癥。

1.2.5??雙腔起搏器和植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器植入術(shù)

永久性雙室起搏很早就被建議作為一種輔助治療，可減輕癥狀明顯的OHCM患者的癥狀^[32]。其機(jī)制主要由兩部分組成，一種為收縮機(jī)制，一種為舒張機(jī)制，收縮機(jī)制依賴于左心室去極化引起的矛盾的室間隔運(yùn)動，這種運(yùn)動延遲了基底室間隔的收縮，從而增加了LVOTG的收縮尺寸^[33]。舒張機(jī)制則依賴于改善了的心房收縮以改善左心室充盈，從而減輕心肌肥厚的相關(guān)癥狀^[34]。據(jù)報道^[35]，雙室起搏器植入的HCM患者表現(xiàn)出LVOTG顯著降低、紐約心功能分級改善和二尖瓣反流減少。心源性猝死是HCM最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，一項(xiàng)重大的臨床研究^[36]表明植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的使用可有效減少OHCM患者心源性猝死的發(fā)生，且標(biāo)志著器械治療在HCM患者中的可行性。不過植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的使用需從年齡、原因不明的暈厥、心源性猝死家族史、非持續(xù)性室性心動過速、左心室直徑、左心室壁厚度等各個方面進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險評估，以避免可能出現(xiàn)的植入性器械的并發(fā)癥的發(fā)生^[37-38]。

2 ?總結(jié)與展望

HCM從首次被人們所認(rèn)識和定義已過去了60多年。其中，OHCM以其復(fù)雜的病情、困難的治療和較高的死亡率，成為心血管疾病的一大難題。在這60年間，隨著人們對HCM認(rèn)識的不斷提升以及先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，在HCM發(fā)病率在全年齡段不斷增長的同時，對HCM的診斷和治療水平不斷提高。20世紀(jì)以來，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，基因診斷技術(shù)不斷成熟，且影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，尤其是心臟磁共振等技術(shù)不斷發(fā)展，對于HCM的診斷更加完善，能實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)早治療的目標(biāo)。近年來，隨著新型靶向藥物瑪伐凱泰的問世，新型的介入治療方式以及新的手術(shù)術(shù)式例如TA-BSM的發(fā)明，HCM尤其是OHCM的傳統(tǒng)藥物治療和手術(shù)治療進(jìn)入到了一個新的發(fā)展階段。同時，隨著全新的基因治療理念的出現(xiàn)，該疾病有望從根源上實(shí)現(xiàn)治愈。這些新興的治療方法雖然仍處于起步階段，其長期的預(yù)后療效和安全性仍有待考究，但筆者有理由相信，在未來，HCM有可能成為本世紀(jì)能看到全面解決方案的一種心血管疾病。

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收稿日期：2024-01-07