PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌二線及以上患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響

李愛峰

漣水縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇漣水 223400

晚期非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其治療一直是臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)[1]。在過去的幾十年里，針對(duì)NSCLC 的治療方案經(jīng)歷了重大的進(jìn)展，包括手術(shù)切除、放療和化療等多種治療手段的應(yīng)用[2]。然而，對(duì)于二線及以上治療階段的患者，傳統(tǒng)治療方法的效果常常有限，這使得尋找更為有效的治療手段成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。在癌癥的治療中，免疫療法是以活化機(jī)體的免疫功能為目的，通過機(jī)體的免疫功能來殺死癌細(xì)胞和腫瘤組織進(jìn)行治療的新型方法，隨著研究的深入，免疫療法被認(rèn)為是治療癌癥的第四種方法。程序性死亡蛋白1（Programmed Death Protein 1, PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（Programmed Death Protein Ligand 1, PD-L1）抑制劑作為免疫治療的代表藥物，通過抑制腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)測(cè)的能力，恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別和清除能力[3]。對(duì)于晚期NSCLC 患者，PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用已經(jīng)顯示出了潛在的顯著療效[4]。然而，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑的治療效果存在差異，且部分患者可能出現(xiàn)治療耐受性或不良反應(yīng)，這促使醫(yī)學(xué)實(shí)踐深入探討其在NSCLC 治療中的確切作用以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響[5]。因此，本文選取2019 年1 月—2023 年7 月漣水縣人民醫(yī)院就診的112 例晚期NSCLC 二線及以上患者為研究對(duì)象，旨在探討PD-1/PD-L1 抑制劑作為晚期NSCLC 二線及以上治療手段在臨床應(yīng)用中對(duì)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的潛在影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院就診的112 例晚期NSCLC 二線及以上患者為研究對(duì)象，依據(jù)治療方法分為兩組，每組56 例。觀察組中，男33 例，女性23 例；年齡30～79歲，平均(61.77±7.15)歲；TNM 分期為III 期27 例，IV期29 例；組織類型腺癌30 例，其他26 例。對(duì)照組中，男32 例，女24 例；年齡30～79 歲，平均(62.35±7.63)歲；TNM 分期為III 期30 例，IV 期26 例；組織類型腺癌33 例，其他23 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究獲得患者知情同意，通過醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)的批準(zhǔn)（LSYYLL20181218）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC；②疾病已進(jìn)入晚期，已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或無法通過手術(shù)完全切除；③TNM 分期III～I(xiàn)V；④年齡＞18 歲；⑤患者有至少一個(gè)可評(píng)估的腫瘤病灶；⑥預(yù)期生存期＞6 個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者處于急性感染期或并發(fā)其他嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能異常等；②患者正在接受其他形式的抗腫瘤治療，如化療、放療等；③患者處于妊娠期或哺乳期；④患者有免疫系統(tǒng)疾病史，或正在接受免疫抑制藥物治療。

1.3 方法

對(duì)照組采用二線及以上單藥化療，具體方案如下：500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20223539，規(guī)格:100 mg）采取靜脈滴注形式，用藥間隔為3 周，當(dāng)患者用藥不耐受或病情不可控進(jìn)展時(shí)停止用藥。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療，信迪利單抗注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016；規(guī)格：200 mg）靜脈滴注3 mg/kg，或者卡瑞利珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027；規(guī)格：200 mg）靜脈滴注3 mg/kg。用藥間隔為2 周，當(dāng)患者用藥不耐受或病情不可控進(jìn)展時(shí)停止用藥。

1.4 觀察指標(biāo)

生存質(zhì)量：在接受化療前和化療4 個(gè)周期后進(jìn)行卡式評(píng)分（Karnofsky Performance Status, KPS），KPS 評(píng)分滿分100 分，分?jǐn)?shù)越高代表患者生存質(zhì)量越好。

生存期：NSCLC 無進(jìn)展生存期（Progression-Free-Survival, PFS）是指NSCLC 患者從開始治療至發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展或因其他原因而死亡的時(shí)間?？傮w生存期（Overall Survival, OS）是指病人從接受治療至死亡的總體生存時(shí)間。

不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄兩組患者骨髓抑制、肝功能異常、高血壓、肺炎發(fā)生情況，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

利用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，KPS 評(píng)分、PFS、OS 為計(jì)量資料，符合正態(tài)分布，以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，用例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生存質(zhì)量對(duì)比

化療前兩組KPS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療4 個(gè)周期后觀察組KPS 評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者KPS 評(píng)分對(duì)比[(±s)，分]

表1 兩組患者KPS 評(píng)分對(duì)比[(±s)，分]

組別觀察組（n=56）對(duì)照組（n=56）t 值P 值化療前70.36±4.54 71.52±4.98 1.288 0.200化療4 個(gè)周期后86.53±6.03 78.55±5.01 7.617＜0.001 t 值16.031 7.447 P 值＜0.001＜0.001

2.2 兩組患者生存期對(duì)比

觀察組PFS、OS 顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者PFS、OS 對(duì)比[(±s)，個(gè)月]

表2 兩組患者PFS、OS 對(duì)比[(±s)，個(gè)月]

注：PFS：無進(jìn)展生存期，OS：總體生存期。

組別觀察組（n=56）對(duì)照組（n=56）t 值P 值OS 18.69±7.77 12.47±5.96 4.753＜0.001 PFS 15.52±5.65 10.32±4.78 5.258＜0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比

3 討論

早期肺癌是有可能治愈的，但事實(shí)上，約2/3 的肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于晚期[6]，這主要是因?yàn)榉伟┑脑缙诎Y狀往往不顯著，且容易被忽視，如咳嗽、胸痛、氣短等癥狀，在很多人看來可能是普通感冒或疲勞引起的，因此不會(huì)引起足夠的重視[7]。晚期NSCLC 作為一種常見的肺癌類型，在全球范圍內(nèi)具有相當(dāng)大的發(fā)病規(guī)模。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)的肺癌病例中，約85%～90%為NSCLC，而在腫瘤死亡原因中，NSCLC 也一直占據(jù)著首要位置[8]。就全球范圍而言，NSCLC 患者的數(shù)量每年都在持續(xù)增加，尤其在發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)，肺癌的發(fā)病率增長(zhǎng)更為顯著[9]。

晚期NSCLC 一般治療方法通常為放療或化療，放療使用高能射線照射腫瘤，可以直接破壞癌細(xì)胞，對(duì)于晚期患者，放療可以緩解癥狀、減少腫瘤體積，但對(duì)病情的徹底控制有限[10]?；熓怯没瘜W(xué)藥物殺死癌細(xì)胞，化療方法常用于晚期NSCLC 患者，但由于非特異性作用，常伴隨著明顯的不良反應(yīng)，如惡心、脫發(fā)、免疫系統(tǒng)受損等[11]。一般治療方法雖然在一定程度上能夠控制病情，但其不良反應(yīng)較為顯著，且對(duì)某些患者的療效并不十分理想，這促使科學(xué)家和醫(yī)生尋找更有效且不良反應(yīng)更少的治療方法[12]。于是，PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療成為了一個(gè)備受關(guān)注的領(lǐng)域，PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療作為一種新興的治療手段，為晚期NSCLC 患者帶來了新的希望，同時(shí)也為緩解傳統(tǒng)治療方法帶來的不良反應(yīng)問題提供了潛在的解決方案。

PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療是一種新型的腫瘤治療方法，它通過調(diào)節(jié)人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞[13]。PD-1 是一種免疫T 細(xì)胞表面的一種蛋白，而PD-L1 是癌細(xì)胞表面的一種蛋白，當(dāng)PD-L1 和免疫細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合時(shí)，免疫細(xì)胞就不能發(fā)揮其殺滅癌細(xì)胞的作用[14]。而PD-1/PDL1 抑制劑則分別作用于免疫細(xì)胞表面的PD-1 受體和癌細(xì)胞表面的PD-L1 受體，進(jìn)而阻斷癌細(xì)胞上的PD-L1 和免疫細(xì)胞的PD-1 的結(jié)合，使得免疫細(xì)胞能夠識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞[15]。本研究結(jié)果表明，化療4 個(gè)周期后，觀察組KPS 評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），劉鳳英等[16]對(duì)82 例晚期NSCLC 患者的研究結(jié)果顯示，化療4 個(gè)周期后，應(yīng)用培美曲塞與納武利尤單抗注射液聯(lián)用治療的觀察組患者KPS 評(píng)分(85.46±3.87)分顯著高于單用培美曲塞的對(duì)照組(78.29±3.42)分（P＜0.05），與本文結(jié)果類似。另外，本研究結(jié)果顯示觀察組PFS 為（15.52±5.65）個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的（10.32±4.78）個(gè)月，OS 為（18.69±7.77）個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的（12.47±5.96）個(gè)月（P均＜0.05）。這一點(diǎn)在楊菊銀等[17]研究中也有所體現(xiàn)，其對(duì)80 例晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者的研究顯示，治療組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11 個(gè)月，顯著長(zhǎng)于單獨(dú)化療組的6 個(gè)月（P＜0.05）。以上結(jié)果均表明，PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療在晚期NSCLC 二線及以上患者中相比于傳統(tǒng)單一化療具有較好的效果，能提升患者生存質(zhì)量，分析原因：本文應(yīng)用的信迪利單抗（Sintilimab）和卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）是PD-1 抑制劑，用于免疫治療癌癥，特別是晚期癌癥的一種新型藥物。PD-1/PDL1 抑制劑通過恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊能力，使免疫細(xì)胞能夠更有效地識(shí)別和清除癌細(xì)胞，此種機(jī)制相對(duì)于傳統(tǒng)的化療方式更為特異性，有望更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。相比于傳統(tǒng)的化療，免疫治療在一定程度上可能減緩了腫瘤對(duì)治療的抗藥性發(fā)展，這有助于維持較長(zhǎng)時(shí)間的治療效果。

在安全性方面，本研究結(jié)果顯示觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，并且觀察組高血壓發(fā)生人數(shù)顯著少于對(duì)照組（P均＜0.05），與陳飛帆等[18]研究結(jié)果類似，其對(duì)77 例晚期NSCLC 患者的研究結(jié)果表示PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療組發(fā)生高血壓人數(shù)為2（5.7%），顯著低于單用化療藥物的10（23.8%）。 這 說 明PD-1/PD-L1 抑 制 劑 對(duì) 晚 期NSCLC 二線及以上患者具有較好的安全性。相對(duì)于傳統(tǒng)的化療方式，PD-1 抑制劑在一般情況下不良反應(yīng)相對(duì)較輕，盡管可能會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，如免疫性甲狀腺炎、皮膚反應(yīng)、胃腸道不適等，但整體而言與化療相比，其耐受性更好。特別的是，PD-1/PD-L1 抑制劑具有保護(hù)血管的作用，可以減少血管炎癥和內(nèi)皮損傷，從而降低了高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相比傳統(tǒng)化療藥物，PD-1/PD-L1 抑制劑對(duì)血管的損傷較小，進(jìn)一步減少了高血壓等心血管不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，PD-1/PD-L1 抑制劑免疫治療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中呈現(xiàn)出潛在的治療優(yōu)勢(shì)。