血小板活化因子水平對急性腦梗死靜脈溶栓后血管再閉塞的預(yù)測效能

何思思 黃向東 陳建媚 茅新蕾

急性腦梗死約占腦血管病的75%，造成嚴(yán)重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。超早期采用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是改善急性腦梗死結(jié)局最有效的藥物治療手段[2-3]。靜脈溶栓后部分患者會發(fā)生再閉塞而導(dǎo)致預(yù)后不良[4]。溶栓后血管再閉塞主要原因可能與再通后遺留的局部栓子、內(nèi)皮損傷，甚至溶栓藥物本身所誘發(fā)的血小板活化聚集有關(guān)[5]。血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）是血管內(nèi)皮功能損傷、血小板活化的特異性生物標(biāo)志物，在動脈粥樣硬化、炎癥性疾病的診斷方面有重要臨床價值[6-7]。本研究旨在揭示血漿PAF 水平對急性腦梗死靜脈溶栓后血管再閉塞的預(yù)測效能，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2019 年1 月至2022 年6 月在溫州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并實施rt-PA 治療的急性腦梗死患者276 例，其中男174 例，女102 例；年齡52.00～81.00（65.45±7.51）歲；BMI 21.21～30.79（25.40±1.79）kg/m2；吸煙史148 例，飲酒史147 例；合并糖尿病105 例，高血壓164 例，冠心病89 例，高脂血癥144 例；使用抗血小板藥物188 例，他汀類162 例，抗凝藥物42例；入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分8～27 分，中位數(shù)評分13（12，16）分；后循環(huán)腦梗死60 例。將溶栓后血管再閉塞的患者61 例納入觀察組，未發(fā)生者215 例納入對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會2018 年制定的急性腦梗死診斷和rtPA 靜脈溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)[3]；靜脈溶栓后血管閉塞改善。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 個月內(nèi)手術(shù)及感染史；嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全、惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病等；拒絕參與研究及臨床資料缺失。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：L2024-03-020），患者家屬均簽署知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 參照中華醫(yī)學(xué)會2018 年制定的標(biāo)準(zhǔn)，采用rt-PA（阿替普酶）對兩組患者進(jìn)行靜脈溶栓和規(guī)范化治療。入院時記錄患者性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、合并疾病、藥物使用情況和梗死部位等資料，采用NIHSS 評價患者神經(jīng)功能狀態(tài)。溶栓后血管再閉塞定義為溶栓后24 h以內(nèi)，在溶栓有效時最低NIHSS 評分基礎(chǔ)上惡化2 分及以上，且影像學(xué)除外顱內(nèi)出血[8-9]。

1.2.2 實驗室檢查 靜脈溶栓前抽取患者靜脈血5 mL，離心后分離，采用ELISA 法測定PAF 水平（貨號：XGE990882，上海西格生物科技有限公司）。同時檢測血常規(guī)、生化、凝血功能等，記錄PLT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血糖、APTT、PT、Fib等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0 和R4.2.1 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。將上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入二元logistic 回歸模型，采用逐步回歸法揭示靜脈溶栓后再閉塞的獨立預(yù)測因素。將靜脈溶栓后再閉塞的獨立預(yù)測因素組合成預(yù)測模型，采用ROC 曲線評估血漿PAF 水平及預(yù)測模型的預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和血清指標(biāo)比較 觀察組患者BMI、NIHSS 評分、后循環(huán)腦梗死比例、血糖和血漿PAF 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），兩組患者其他一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料及血清指標(biāo)比較

2.2 靜脈溶栓后血管再閉塞預(yù)測因子的多因素分析將BMI、NIHSS 評分、后循環(huán)腦梗死比例、血糖和血漿PAF 水平這5 項指標(biāo)納入二元logistic 回歸模型，結(jié)果顯示，NIHSS 評分、后循環(huán)腦梗死和血漿PAF 水平均是靜脈溶栓后血管再閉塞的影響因素（均P＜0.05），見表2。

表2 影響靜脈溶栓后血管再閉塞的二元logistic 回歸分析

2.3 logistic 回歸模型建立、驗證和效能評價 基于多因素分析的結(jié)果，用NIHSS 評分、后循環(huán)腦梗死和血漿PAF 水平構(gòu)建急性腦梗死患者rt-PA 靜脈溶栓后血管再閉塞的預(yù)測模型。血漿PAF 水平預(yù)測靜脈溶栓后血管再閉塞的AUC 為0.725（95%CI：0.632～0.778，P＜0.001），最佳閾值為221.50 ng/L，靈敏度為0.739，特異度為0.688。預(yù)測模型預(yù)測急性腦梗死患者靜脈使用rtPA 溶栓后血管再閉塞的AUC 為0.816（95%CI：0.748～0.874，P＜0.001），見圖1。

圖1 預(yù)測模型預(yù)測急性腦梗死患者靜脈使用rt-PA 溶栓后血管再閉塞的ROC 曲線

3 討論

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見病，該病發(fā)生后一定時間內(nèi)顱內(nèi)梗死病灶缺血半暗帶細(xì)胞損傷的可逆性是罹患此病的患者早期溶栓治療的病理生理基礎(chǔ)，該治療方案有利于急性腦梗死患者恢復(fù)腦組織血流灌注、減輕腦神經(jīng)缺損以及改善預(yù)后[10]。rt-PA 為第二代溶栓藥物，半衰期短、無抗原性，誘導(dǎo)纖溶酶原進(jìn)一步成為纖溶酶溶解血塊，對血栓部位具有較強選擇性，可特異性激活血栓中纖溶酶原起到溶解血栓的作用。目前臨床上實施rt-PA 靜脈溶栓是多國指南推薦的急性腦梗死最重要治療方式之一[3]。但是，相關(guān)研究表明靜脈溶栓的血管再通率僅為46%，且再通病例中血管再閉塞的發(fā)生率高達(dá)14%～34%[4]。本研究血管再閉塞的發(fā)生率為22.1%。

血管再閉塞主要原因可能是部分再通后遺留的局部栓子、內(nèi)皮損傷，甚至纖溶酶自身導(dǎo)致的血小板活化，進(jìn)而引發(fā)再閉塞，說明血小板功能活化是急性腦梗死患者靜脈使用rt-PA 溶栓治療后血管再閉塞的重要因素[9]。由于早期使用抗血小板藥物治療可能增加出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險，因此出于安全性考慮，目前臨床指南推薦溶栓時間窗為24 h，且排除顱內(nèi)出血情況后再加用抗血小板藥物治療。然而，大多數(shù)溶栓后血管再閉塞發(fā)生在責(zé)任血管再通后24 h 內(nèi)，甚至可發(fā)生于溶栓治療后的數(shù)分鐘內(nèi)[11]，使得部分患者錯過了治療最佳時機，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，如何早期識別溶栓治療后血管再閉塞，判斷高?；颊咴侔l(fā)血管病事件的風(fēng)險具有重要意義。

PAF 最早是由德國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，是嗜堿性粒細(xì)胞受到攻擊時產(chǎn)生的一類可溶性脂質(zhì)分子，可行使血小板活化和聚集等生物學(xué)功能，檢測血漿PAF 水平可間接反映血小板的功能狀況。隨著研究深入，PAF 已被視作腦卒中病理生理過程中從血栓形成到缺血損害的關(guān)鍵點，具有極其重要的作用[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，PAF在下肢動脈粥樣硬化、膿毒性休克中發(fā)揮重要作用[7，13]。黃麗等[14]發(fā)現(xiàn)血漿PAF 水平在短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)展為腦梗死的患者中顯著高于對照組，并且對腦梗死的發(fā)生具有一定的預(yù)測效能。然而，PAF在急性腦梗死患者溶栓后血管再閉塞中的作用并不明確，缺乏相關(guān)報道。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血漿PAF 水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?；诙嘁蛩豯ogistic 回歸分析的結(jié)果，入院時NIHSS 評分、后循環(huán)腦梗死和血漿PAF 水平與靜脈溶栓后血管再閉塞呈獨立相關(guān)關(guān)系。本研究繪制PAF預(yù)測溶栓后血管再閉塞的ROC曲線，血漿PAF水平預(yù)測靜脈溶栓后血管再閉塞的AUC 為0.725，最佳閾值是221.50 ng/L，靈敏度為0.739，特異度為0.688。

Yoshida 等[15]認(rèn)為，PAF 可參與炎癥反應(yīng)與血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血栓形成。因此，血小板功能狀態(tài)的差異可能與溶栓后血管再閉塞有關(guān)，而PAF 與血管再閉塞的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，其機制可能與PAF 通過介導(dǎo)內(nèi)皮損傷后的血小板活化聚集有關(guān)[16]。

本研究還發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者入院時NIHSS 評分和后循環(huán)腦梗死與靜脈溶栓后血管再閉塞呈獨立相關(guān)關(guān)系，表現(xiàn)為入院時NIHSS 評分越高，梗死部位發(fā)生于后循環(huán)，溶栓后血管再閉塞的風(fēng)險就越高。Gong等[17]發(fā)現(xiàn)在接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者中，NIHSS 評分可能與溶栓后早期神經(jīng)功能惡化有關(guān)。后循環(huán)腦梗死多與椎基底動脈粥樣硬化病變原位血栓形成有關(guān)，臨床表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣，預(yù)后較差[18]。因此，NIHSS 評分和后循環(huán)腦梗死也可能是靜脈溶栓后血管再閉塞的獨立預(yù)測因素?；谘獫{PAF 水平、NIHSS 評分和后循環(huán)腦梗死構(gòu)建的預(yù)測模型預(yù)測溶栓后血管再閉塞的AUC 為0.816。然而，本研究為單中心、前瞻性研究，樣本量較小，具有一定的局限性。此外，因采用NIHSS 評分的變化作為判斷血管再閉塞的依據(jù)，在反映血管狀況方面有所欠缺。雖然本研究具有上述局限性，但是仍對血漿PAF 水平與溶栓后血管再閉塞之間的關(guān)系具有一定的提示意義，可為進(jìn)一步多中心、大規(guī)模前瞻性研究提供理論依據(jù)。