基于“心-腎軸心系統(tǒng)”學(xué)說(shuō)淺談心腎綜合征

敖卓君，焦劍

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)分析報(bào)告及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究顯示，腎功能的下降與人群患心血管病風(fēng)險(xiǎn)升高有著密不可分的關(guān)聯(lián)，隨著慢性腎臟病（chronic kidney，CKD）發(fā)病率的升高，心力衰竭等心血管相關(guān)疾病發(fā)病率也隨之升高，約63%的慢性心力衰竭患者存在腎功能的異常，近40%的CKD 患者死于心血管疾?。?-2］。此類心腎兩臟之間乃至受其牽連而致全身多器官病變的系統(tǒng)性疾病在臨床上被定義為心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）。目前，CRS的發(fā)病機(jī)制和病理變化尚未完全明晰，西醫(yī)方面的臨床治療手段也相對(duì)局限。本文從“心-腎軸心系統(tǒng)”角度分析CRS，以期為該病的中西醫(yī)結(jié)合治療提供理論支持。

1 心腎綜合征概述

根據(jù)腎功能衰竭合并心力衰竭患者的臨床特征和生理病理變化，2010 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）及急性透析質(zhì)量倡議（ADQI）提出CRS的定義為“心臟或腎臟其中之一發(fā)生急慢性病理?yè)p傷將會(huì)導(dǎo)致另一器官的急慢性病理?yè)p傷，兩者相互作用、損傷、衰竭的臨床綜合征”，并劃分了5種亞型［3］。該病以憋氣胸悶、端坐呼吸、活動(dòng)后心慌氣短、頑固性水腫、尿量減少等為主要臨床表現(xiàn)。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于CRS相關(guān)發(fā)病機(jī)制的闡述大致可分為血流動(dòng)力學(xué)障礙、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的過(guò)度激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的異常興奮、氧化應(yīng)激反應(yīng)、系統(tǒng)炎性反應(yīng)、貧血等［4］。以上幾種機(jī)制中，血流動(dòng)力學(xué)障礙是該病的主要致病因素，心功能不全的患者易出現(xiàn)心排血量減少的情況，導(dǎo)致腎臟血流灌注不足、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，以及水鈉潴留、中心靜脈壓升高等一系列病理改變，繼而造成腎臟組織和功能不可逆損傷［5］。腎臟組織缺血使RAAS系統(tǒng)過(guò)度激活，持續(xù)分泌腎素、血管緊張素、醛固酮（ALD），以上激素的過(guò)度釋放也會(huì)引起血管收縮、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、水鈉潴留、SNS興奮、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，最終造成心肌重構(gòu)及腎臟纖維化等不可逆的心腎損傷［6］。CRS預(yù)后差，致死率高，治療手段也相對(duì)有限，西醫(yī)治療該病主要為正性肌力藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、他汀類、β受體阻滯劑等藥物治療及血液透析治療，但治療效果有限。

古代中醫(yī)理論中并不存在明確的“心腎綜合征”病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)該病臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)，將其歸為“怔忡”“虛勞”“水腫”等范疇。本文基于國(guó)醫(yī)大師張大寧教授提出的“心-腎軸心系統(tǒng)”學(xué)說(shuō)對(duì)CRS 進(jìn)行探討。

2 “心-腎軸心系統(tǒng)”學(xué)說(shuō)概述

國(guó)醫(yī)大師張大寧教授結(jié)合中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)的“心腎相交”理論基礎(chǔ)，在充分研究腎實(shí)質(zhì)的本質(zhì)后，提出“心腎軸心系統(tǒng)”學(xué)說(shuō)，其內(nèi)涵主要結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“神經(jīng)-內(nèi)分泌”調(diào)節(jié)系統(tǒng)及“心腎相交”理論，同時(shí)涵蓋其他如心腎異病同治等理論。中醫(yī)心腎兩臟之間存在相互促進(jìn)與相互制約的相對(duì)平衡關(guān)系，即“心-腎系統(tǒng)”，“軸心”表示此系統(tǒng)在人體的生理活動(dòng)和病理變化中起著重要的軸心作用［7］。《素問(wèn)·靈蘭秘典論》曰：“心者，君主之官，神明出焉?！毙脑谌梭w的整個(gè)生理活動(dòng)中占據(jù)著統(tǒng)治地位，能有效調(diào)節(jié)人體的各項(xiàng)生理活動(dòng)節(jié)律。《素問(wèn)·靈蘭秘典論》言：“心者，五臟六腑之大主也?！毙牡纳砉δ芫S系著包括腎臟在內(nèi)的五臟六腑的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。腎為先天之本，藏生殖之精，主導(dǎo)人之先天稟賦、生殖之能及生長(zhǎng)發(fā)育；又藏五臟六腑之精，對(duì)人體各臟腑、骨骼等器官和組織有滋養(yǎng)之功。此外，腎為五臟六腑之本，《景岳全書》言：“五臟六腑之陰，非腎陰不能滋助，五臟六腑之陽(yáng)，非腎陽(yáng)不能溫養(yǎng)?！惫市牡纳砉δ苣芊裾＿\(yùn)轉(zhuǎn)也與腎的生理活動(dòng)密不可分。心腎之間相互促進(jìn)、相互牽制的關(guān)系，使心腎乃至整個(gè)人體的生理達(dá)到相對(duì)平衡?！秱浼鼻Ы鹨健ば呐K脈論第一》言：“夫心者火也，腎者水也，水火相濟(jì)?！毙奈辉谏辖?，性陽(yáng)，五行當(dāng)屬火；腎位在下焦，性陰，五行當(dāng)屬水。心火下降則能助腎陽(yáng)，使腎水溫而不寒；腎水上濟(jì)則能滋心陰，使心火不亢。一旦心腎之間、水火陰陽(yáng)之間的平衡被打破，則會(huì)表現(xiàn)出一系列的病理變化，即“心腎不交”。

張大寧等［8］認(rèn)為，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)應(yīng)的中醫(yī)腎實(shí)質(zhì)是包含神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA 軸）、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG 軸）和下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT 軸）及生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、部分自主神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的大范圍系統(tǒng)，這一觀點(diǎn)也被大部分醫(yī)家認(rèn)可?！靶闹魃衩鳌保吧衩鳌奔粗复竽X的意識(shí)思維，張大寧等［8］認(rèn)為中醫(yī)心的實(shí)質(zhì)指的不是局限于解剖學(xué)層面的心臟，而是指能通過(guò)大腦皮層-下丘腦-垂體控制系統(tǒng)對(duì)意識(shí)進(jìn)行統(tǒng)攝的系統(tǒng)。心腎相交可定義為中樞神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相關(guān)反饋調(diào)節(jié)，“心火下降于腎”則為神經(jīng)中樞系統(tǒng)向下對(duì)垂體、腎上腺皮質(zhì)、性腺等各靶腺進(jìn)行調(diào)控，反之，各靶腺對(duì)神經(jīng)中樞的調(diào)控進(jìn)行相應(yīng)的反饋，則為“腎水上達(dá)于心”，該反饋機(jī)制有效應(yīng)對(duì)外界刺激并作出反應(yīng)，完成機(jī)體自穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。

3 基于“心-腎軸心系統(tǒng)”理論探討心腎綜合征

CRS的病位以心、腎為主，同時(shí)涉及肺、脾、肝三臟；病機(jī)以心腎不交、水火不濟(jì)為根本；病理產(chǎn)物以水飲、血瘀多見(jiàn)。心者，君主之官也，心陽(yáng)又稱為“君火”，其主溫煦、推動(dòng)。腎陽(yáng)為五臟六腑陽(yáng)氣之本，又稱為“相火”，其功在于推動(dòng)促進(jìn)全身水液的氣化和輸布。如《重訂嚴(yán)氏濟(jì)生方》言：“心火上炎而不息，腎水散漫而無(wú)歸，上下不得交養(yǎng)，心腎受病?！毙哪I之陰陽(yáng)不相交，腎陰虛，無(wú)水上濟(jì)心陰，使心陰虛而心火獨(dú)亢，出現(xiàn)心慌氣短、燥擾不寧等癥狀；心陽(yáng)虛則無(wú)心火下降以溫腎陽(yáng)，則會(huì)導(dǎo)致腎陽(yáng)虛衰，氣化蒸騰無(wú)力，使寒凝于內(nèi)，陰水泛濫于全身，病理產(chǎn)物如水飲產(chǎn)生，出現(xiàn)喘憋及顏面、四肢乃至全身水腫等水液代謝異常的癥狀。心腎陽(yáng)虛無(wú)以推動(dòng)氣血運(yùn)行，則氣滯血瘀，久之瘀毒內(nèi)生。若病久失治，則逐漸陰陽(yáng)兩虛，最終走向CRS終末期，陰竭陽(yáng)亡，精神離絕。

在神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中，HPA 軸是重要的組成部分，由下丘腦室旁核、垂體、腎上腺皮質(zhì)組成，主要通過(guò)下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）刺激垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌，再由ACTH促進(jìn)糖皮質(zhì)激素如皮質(zhì)醇（COR）等的分泌，這些激素作用于相應(yīng)靶點(diǎn)，從而完成對(duì)人體的復(fù)雜調(diào)控，COR又能反作用于垂體和下丘腦，形成反饋調(diào)節(jié)環(huán)路［9］。當(dāng)人體處于正常生理狀態(tài)時(shí)，HPA 軸保持動(dòng)態(tài)平衡，但當(dāng)機(jī)體處于壓力、應(yīng)激、炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答或器官組織病變等狀態(tài)時(shí)，短期內(nèi)HPA 軸節(jié)律的改變尚能代償性維持內(nèi)環(huán)境平衡，但長(zhǎng)期的HPA 軸紊亂終會(huì)導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和各種疾病的產(chǎn)生［10］。HPA 軸在CRS的研究中很少被提到，但CRS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的持久激活及功能紊亂密切相關(guān)。已有研究表明，慢性應(yīng)激、慢性炎癥及其他刺激破壞HPA軸反饋調(diào)節(jié)機(jī)制可使CKD患者體內(nèi)COR水平升高，短期內(nèi)內(nèi)源性COR增多，會(huì)代償性增加GFR，從而改善腎功能，但長(zhǎng)期增多則會(huì)加重腎小球硬化，降低GFR，進(jìn)一步損傷腎功能，腎功能不全則COR排泄減少，又使COR 水平持續(xù)升高，而高COR 水平可能增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［11-13］。心力衰竭患者HPA軸亦處于慢性激活狀態(tài)，高COR水平的患者心力衰竭程度更為嚴(yán)重，提示COR可能直接參與慢性心力衰竭的病理過(guò)程［13］。COR 在血液中的循環(huán)濃度是ALD的100～1 000倍，其對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的結(jié)合能力與ALD相當(dāng)，正常情況下，MR受11βHSD2的保護(hù)（該酶將有活性的COR轉(zhuǎn)換為無(wú)活性的氫化可的松，使MR免于被COR激活），但心肌細(xì)胞中缺乏11βHSD2，且該酶在炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等情況下的作用會(huì)減弱，高水平COR很可能成為MR激動(dòng)劑，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)心力衰竭病情進(jìn)展，同時(shí)該酶還會(huì)協(xié)同ALD激活終末期腎臟病患者的MR，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14-15］。此外，過(guò)度活躍的HPA 軸可通過(guò)ACTH 促進(jìn)ALD分泌，從而影響水液代謝［16］。如前文所述，ALD參與RAAS、血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激等與CRS發(fā)病機(jī)制有關(guān)的各個(gè)環(huán)節(jié)，ALD過(guò)量可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)水鈉潴留、代謝紊亂、血壓升高等病理改變，造成心肌重構(gòu)及腎纖維化等心腎功能損傷，甚者最終引起心腎衰竭?；谝陨涎芯?，筆者推斷HPA 軸可能參與CRS的病理進(jìn)程，且其節(jié)律紊亂能導(dǎo)致CRS病情的惡化。目前，關(guān)于CRS中的HPA 軸節(jié)律變化及其可能影響的研究較少，還需進(jìn)行大量深入研究以印證此推斷。此外，本文著重基于“心-腎軸心系統(tǒng)”中HPA軸的變化對(duì)CRS進(jìn)行探討，其他相關(guān)靶腺軸及系統(tǒng)變化在CRS發(fā)病中的作用也亟待更多的探索。

4 基于“心-腎軸心”學(xué)說(shuō)的心腎綜合征中醫(yī)論治

根據(jù)CRS以心腎兩虛為本、水飲瘀血為標(biāo)實(shí)的病機(jī)，可施以調(diào)補(bǔ)心腎、活血利水等治則治法。張大寧教授所創(chuàng)的補(bǔ)腎活血法適用于治療腎虛血瘀證，該療法通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)（尤其是下丘腦-垂體-靶腺軸）、自主神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)，平衡機(jī)體分子生物水平，改善微循環(huán)等發(fā)揮作用的［17］。該法重用黃芪以補(bǔ)腎強(qiáng)心、益氣利水，配川芎、丹參、赤芍以活血化瘀，大黃、大黃炭蕩穢排毒，白術(shù)、葶藶子、補(bǔ)骨脂、桂枝等健脾固澀、溫陽(yáng)利水。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪能改善HPA軸功能，降低患者ACTH 及COR水平；赤芍能抑制皮質(zhì)酮水平，抑制RAAS系統(tǒng)；丹參可降低皮質(zhì)酮水平并抑制炎性反應(yīng)；白術(shù)可減輕水腫、利尿、抗血小板聚集等；桂枝在抗感染、緩解腎小球硬化、穩(wěn)定血壓等方面也發(fā)揮著重要作用［18-21］。補(bǔ)腎中藥治療HPA軸失衡的機(jī)制在于調(diào)節(jié)血漿CRH、COR、ACTH水平，對(duì)糾正HPA紊亂是多方面的［22］。綜上，運(yùn)用中醫(yī)藥手段治療CRS或能取得較好治療效果，且可避免西藥治療的毒副作用。

5 小結(jié)

CRS病理機(jī)制復(fù)雜，目前西藥在臨床上的應(yīng)用及其治療效果也較為局限，而中醫(yī)藥能有效改善CRS患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)程，具有極大的優(yōu)勢(shì)和潛力，因此可作為該病診療方法之一?，F(xiàn)階段對(duì)于“心-腎軸心系統(tǒng)”在該病的生理病理機(jī)制中的作用尚有極大研究空間，還需在未來(lái)的不斷探索中去明晰。