基于神經-內分泌-免疫網絡探討天灸治療過敏性鼻炎的作用機制※

陳思潔，余常，王蕊

（1.成都中醫(yī)藥大學，四川成都 611100；2.四川中醫(yī)藥高等專科學校，四川綿陽 621000）

過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱變態(tài)反應性鼻炎，是一種由于吸入變應原而致鼻黏膜發(fā)生變態(tài)反應的非感染性炎癥，主要表現(xiàn)為鼻癢、打噴嚏、流清涕、鼻塞等癥狀［1］。AR 與自身體質和外界環(huán)境激惹密切相關，大多遷延難愈、反復發(fā)作，且易誘發(fā)其他疾病如過敏性鼻竇炎、鼻息肉、哮喘、慢性支氣管炎、中耳炎和睡眠障礙等，降低患者生活質量?，F(xiàn)代醫(yī)學治療AR主要采用激素藥物治療、免疫治療等，但存在一定的局限性，其臨床總有效率仍低于預期效果，且不良反應報告較多，因此尋找安全可靠的補充替代醫(yī)學方法已成為治療AR的重要方向［2］。

天灸，亦稱自灸或發(fā)泡灸，屬于體表刺激療法。與內服給藥相比，天灸療法可以使藥力直達病灶，且毒副作用小，藥物釋放時間長［3］；還能通過刺激局部穴位激活體內效應靶點，從而協(xié)同增強機體的調節(jié)作用［4］。相關研究表明，天灸療法的作用機制為通過局部皮膚刺激引起微環(huán)境的變化，使物理信號轉化為生物信號，效應區(qū)信號輸出增多，效應級聯(lián)隨之放大，進一步激活機體神經-內分泌-免疫網絡（NEI）［5］。此外，天灸也可讓穴位上的藥物經角質層被動擴散到對應效應區(qū)，通過毛細血管、淋巴液、內分泌液而直接作用于靶位或進入體循環(huán)后對人體產生整體調節(jié)效應。神經、內分泌系統(tǒng)作為NEI的重要始動因子，同免疫系統(tǒng)的最終效應機制密切聯(lián)系，且三者對AR的作用通路及相互作用網絡是未來研究的趨勢所在。本文從神經、內分泌、免疫三方論述，概括總結天灸治療AR的相關機制，以期未來進一步挖掘探討天灸在AR防治中的潛在價值及作用。

1 神經調節(jié)機制

外周副交感神經功能亢進，是AR 患者長期維持鼻超敏反應的主要原因［6］。中樞神經系統(tǒng)中神經肽釋放異常、神經元活性下降、連接度降低等也與AR患者鼻癢、鼻塞等軀體癥狀及心理狀態(tài)紊亂密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，AR患者鼻黏膜中過度興奮的外周副交感神經，可通過持續(xù)去極化動作電位，增加傳出沖動，使得其支配的腺體分泌增加，外周血管擴張，血管通透性增高，從而導致鼻腔漿液過度分泌，引發(fā)鼻癢、鼻塞、流涕等典型癥狀［6］。

抑制鼻腔副交感神經反射，降低鼻黏膜敏感性，從而減少黏膜內漿液腺和黏液腺分泌，是改善AR 癥狀的重要效應通路之一。蝶腭神經與翼管神經作為鼻腔內最主要的副交感神經，支配著絕大部分鼻腔及鼻竇區(qū)域黏膜的感覺傳導、血管舒縮及腺體分泌，為臨床常用的抑制鼻黏膜副交感神經的效應結構［7］。天灸療法通過減少蝶腭神經與翼管神經內神經遞質［7］和神經肽釋放抑制神經反射，從而降低鼻黏膜敏感性，使黏膜內漿液腺和黏液腺分泌減少，改善鼻內通氣狀況。李維等［8］研究發(fā)現(xiàn)，抑制副交感神經興奮能夠防止相關細胞因子誘導CD4＋T細胞產生白細胞介素（IL）-4和腫瘤壞死因子（TNF）-α，阻礙免疫應答向具有細胞毒性的輔助型T細胞2（Th2）偏離，從而緩解黏膜內皮損害及炎癥浸潤。相關研究表明，抑制副交感神經釋放乙酰膽堿（ACh）可以抑制Th2細胞活化，具體機制包括ACh通過阻斷M3毒蕈堿乙酰膽堿受體通路，防止T細胞亞群向Th2轉化，抑制IL-13和干擾素（IFN）-γ的釋放，改善患者局部炎性反應［9］。

除調節(jié)副交感神經外，天灸還可通過興奮交感神經，發(fā)揮對副交感神經的間接抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，背俞穴藥物貼敷可有效刺激分布于胸椎旁的交感神經，進一步上行激活胸段的交感神經節(jié)，防止迷走神經興奮，誘發(fā)肥大細胞釋放過敏性介質，避免該神經支配的呼吸道內皮攣縮，從而緩解通氣障礙［10］。此外，天灸也可通過刺激中樞神經遞質釋放，達到恢復呼吸道免疫平衡的效應。研究發(fā)現(xiàn)，經天灸干預的哮喘模型大鼠腦組織中存在β-內啡肽與IL-1 的聚集現(xiàn)象［11］。β-內啡肽作為神經免疫肽，由中樞系統(tǒng)產生釋放后經循環(huán)系統(tǒng)進入免疫器官，直接影響淋巴細胞轉化，抑制多種免疫細胞及因子的活性，從而減輕體內炎癥［12］。IL-1是由星形膠質細胞、小膠質細胞分泌的一種多肽類物質，可直接作用于腺垂體，通過垂體-腎上腺軸促進腎上腺皮質激素（ACH）的釋放［13］。ACH 通過抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，減少循環(huán)血液中的淋巴細胞數(shù)量，改善AR患者局部炎性反應，從而恢復體內免疫平衡。

此外，天灸還可調節(jié)中樞神經內P 物質（SP）含量，進一步改善AR 相關癥狀。蔡詩茹等［14］研究發(fā)現(xiàn)，天灸可抑制中樞神經纖維釋放，阻斷嗜酸性粒細胞釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）過程，防止CRH 促巨噬細胞脫顆粒產生炎癥，減輕鼻黏膜局部變態(tài)反應。黃河銀［15］研究發(fā)現(xiàn)，系列穴位刺激誘發(fā)釋放的神經肽SP，能直接抑制鼻部免疫球蛋白E（IgE）和IL-4的釋放，逆轉鼻黏膜和海馬區(qū)的退行性變，從而改善患者的一系列神經癥狀。

除SP外，其他中樞神經相關蛋白如神經生長因子（NGF）對人體上呼吸道敏感性及內皮纖維化聯(lián)系密切。李寧等［16］發(fā)現(xiàn)，穴位貼敷可減少豚鼠體內神經生長因子（NGF）含量，一方面可阻斷神經元中p75NTR、Trk A受體與SP的表達，減少人體對溫度和機械性刺激產生的知覺過敏感化，降低氣道高敏感性。另一方面通過減少具有促纖維化功能的前炎癥因子如轉化生長因子-β（TGF-β）、血管內皮生長因子（VEGF）等的合成，抑制成纖維細胞的收縮和遷移，防止上皮組織纖維化、血管形成和平滑肌增生。

有研究表明，由于AR 的過敏反應直接影響中樞神經系統(tǒng)的生化反應，AR患者的軀體癥狀與焦慮、抑郁間的相關性相當高［17］。天灸作為一項有效的抗焦慮手段，可通過恢復腦組織間的中樞信號傳導，改善AR患者的軀體癥狀與不良情緒。由于其解剖結構與嗅束溝密切相鄰且參與許多復雜的軀體運動功能。因此，唐曉瑩等［18］推測扣帶回可能是天灸改善AR癥狀的重要效應區(qū)域，對其進行驗證后發(fā)現(xiàn)，經天灸治療后的患者中樞功能恢復更加明顯，扣帶回等邊緣系統(tǒng)激活程度更高。其治療機制主要為天灸通過激活胼胝體的輻射纖維及經內囊的投射纖維，改善各皮質區(qū)溝通與連接作用，從而恢復機體嗅覺功能，改善情緒活動及疼痛反應。此外，萬力生等［19］發(fā)現(xiàn)天灸還可通過抑制SP含量，減弱感覺神經傳遞沖動，防止中樞產生過敏，避免神經反應加強、靶器官炎癥加重的惡性循環(huán)。

某些小分子肽，也對改善AR 患者軀體焦慮癥狀起著重要作用。除調控局部激素含量直接產生效應外，天灸還可通過“鼻-腦”通路達到從中樞直接調控機體免疫的目的。研究發(fā)現(xiàn)，當天灸刺激局部肽類物質釋放后，某些脂溶性好的小分子可透過血腦屏障到達腦組織［20-21］。MAREK S等［22］認為此類蛋白可恢復大腦額頂網絡和突觸網絡的功能連接，改善額頂網絡在高階神經的認知處理，從而調節(jié)AR患者注意力及集中力下降等情況。

2 內分泌調節(jié)機制

人鼻黏膜中存在的非腎上腺素能非膽堿能（NANC）、腎上腺能神經纖維可通過分泌SP與腎上腺能激素等神經激素調控局部免疫及炎癥平衡。研究發(fā)現(xiàn)，AR患者中的NANC 神經纖維存在過度興奮現(xiàn)象，可通過自分泌或旁分泌釋放多種神經肽如SP，直接作用于鼻黏膜血管和腺體，使血管通透性增加，腺體分泌增加；或作用于肥大細胞，促使組胺等炎癥介質釋放，加重局部炎癥因子的浸潤［23］。此外，SP還能通過軸索反射，引起副交感神經興奮，加重生物學效應［24］。

天灸通過調節(jié)AR 患者體內的NANC及腎上腺能激素以達到治療AR 的目的。鐘珊等［25］研究NANC神經纖維發(fā)現(xiàn)，天灸通過刺激皮膚神經感覺末梢，激活神經-內分泌反射機制，減少SP含量，增加血管活性腸肽的合成和釋放，從而實現(xiàn)對氣道神經源性炎癥的抑制。趙爽等［26］發(fā)現(xiàn)抑制SP釋放，可減少嗜酸性粒細胞的聚集及炎癥因子浸潤，降低血清抗體IgE釋放，從而改善局部抗原抗體反應，恢復黏膜局部免疫功能，緩解鼻部癥狀。廖紅明等［27］發(fā)現(xiàn)天灸可通過抑制神經末梢內肽類激素的釋放，降低鼻黏膜對變應原的反應性，減輕AR患者對外界環(huán)境的敏感性，降低AR的發(fā)作頻率。

有研究表明，天灸療法可通過調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）軸影響血清CRH、ACTH 和皮質醇水平［28］。通過控制HPA軸系統(tǒng)的內分泌功能提高皮質醇含量，不僅抑制炎癥因子合成，恢復機體的免疫功能，使人體達到穩(wěn)定的狀態(tài)，還能降低呼吸系統(tǒng)和脾組織中CD4＋T細胞miRNA-155的表達，減輕呼吸道炎癥［29］。

3 免疫調節(jié)機制

AR本質上是由于鼻黏膜變態(tài)反應引發(fā)的局部炎癥免疫失調。其發(fā)病機制主要為吸入性抗原如塵螨、花粉等在鼻腔內發(fā)生速發(fā)型Ⅰ型超敏反應，造成鼻黏膜充血、水腫等一系列免疫病理過程。因此，抑制鼻黏膜變態(tài)反應，改善局部免疫炎癥狀態(tài)，是治療AR的直接手段。

目前大量研究證明，天灸可從免疫因子、免疫細胞和免疫通路3方面發(fā)揮對AR的治療效應。在免疫因子方面，臧艷艷等［30］發(fā)現(xiàn)天灸可通過降低血清中IL-4和IL-10的含量，抑制血管內皮細胞和炎癥細胞的激活，預防淋巴細胞增殖及黏附分子誘導，減輕過敏介質的釋放，進而緩解患者的鼻炎癥狀。李陽陽等［31］發(fā)現(xiàn)，天灸可減少IL-5的含量，從而抑制循環(huán)中的嗜酸性粒細胞募集、增殖、分化，抑制肥大細胞脫顆粒，減輕體液免疫應答。李輝等［32］發(fā)現(xiàn)貼敷可通過調節(jié)性升高小鼠血清IFN-γ，使Th1／Th2細胞的平衡向Th1方向傾斜，防止形成以Th2細胞主導的IgE超敏反應。除影響白介素、干擾素等免疫抑制劑外，天灸還可通過影響其他分子及免疫球蛋白發(fā)揮抗炎效應。王營營等［33］研究發(fā)現(xiàn)，天灸可顯著降低血管細胞黏附分子（VCAM-1）的局部含量，發(fā)揮阻斷淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞等黏附于血管內皮的功能，從而減輕炎癥細胞對黏膜內皮的破壞過程。WEINSTEIN S F 等［34］發(fā)現(xiàn)，天灸可通過降低血清IgE含量，抑制該抗體與肥大細胞或嗜酸性粒細胞結合，避免誘導級聯(lián)免疫發(fā)生，從而減輕過敏相關癥狀。

在免疫細胞方面，鄒曉軍等［35］發(fā)現(xiàn)天灸通過產生局部刺激促進效應區(qū)皮膚樹突狀細胞（DC）的募集與遷移，使得淋巴器官獲得由不同來源DC介導的免疫通路，并主要通過調節(jié)Th1／Th2細胞之間的平衡恢復正常免疫功能，達到改善機體免疫應答能力，抑制患者鼻腔過敏性炎癥的效果。

在信號通路的研究中，天灸可通過STAT信號通路調節(jié)Th1／Th2平衡［36］。該通路一方面降低IL-2、IL-4、IgE水平，另一方面升高IFN-γ，從而降低外周血嗜酸性粒細胞數(shù)量，減輕氣道炎癥細胞浸潤，改善氣道黏膜上皮壞死，以恢復黏膜的正常通氣功能。此外，抑制TGF-β也可防止具有破壞上皮功能的金屬蛋白酶轉錄和翻譯，使氣道黏膜上皮細胞的胞外基質蛋白合成增加，從而恢復上皮的屏障功能，修復裸露的神經纖維，避免神經-免疫級聯(lián)加重氣道高敏感性。

4 小結

天灸可通過神經、內分泌、免疫3個方面調節(jié)AR患者的局部非特異性炎癥。在神經調節(jié)機制方面，天灸既可抑制外周副交感神經以減輕鼻黏膜分泌，又可促進中樞神經肽釋放和神經元連接，緩解軀體癥狀。在內分泌調節(jié)機制方面，天灸主要通過調控SP、腎上腺能等激素釋放減輕局部炎性反應。在免疫調節(jié)機制方面，天灸可通過免疫細胞、免疫因子和免疫信號通路等直接抑制鼻黏膜局部變態(tài)反應。由此可見，NEI通過神經元信號傳導，神經肽及內分泌激素釋放，免疫因子信號傳遞相互影響，最終作用于AR患者局部黏膜，以達到減輕變態(tài)反應的目的。

然而，由于臨床研究中天灸藥物、貼敷穴位選擇不盡相同，一定程度上降低了研究的可重復性。另一方面，臨床研究的樣本量不夠大，一些研究缺乏標準，質量低下，也阻礙此類研究進一步科學化。此外，NEI網絡間的功能聯(lián)系缺乏更多的臨床試驗以深入挖掘其作用機制，大多數(shù)研究仍停留在發(fā)掘單系統(tǒng)的獨立影響而缺乏系統(tǒng)間的信號交互通路研究，阻礙NEI網絡的進一步探索。在此基礎上，本文通過有機整合神經、內分泌及免疫系統(tǒng)3個層次，進一步梳理天灸治療AR不同層次系統(tǒng)間的網絡功能連接機制，為未來天灸療法的臨床轉化和應用提供科學依據。

總而言之，雖然基于NEI網絡治療AR的作用機制仍需大量高質量的實驗研究進行驗證，但天灸療法作為一種防治AR的安全可靠的補充替代醫(yī)學方法，不僅具有深厚的歷史淵源，且在西醫(yī)支持下發(fā)現(xiàn)其作用機制確切，療效肯定，為其臨床推廣應用提供了良好的依據。

由此可見，天灸具有重要的臨床及科研價值?；贜EI網絡探討天灸治療AR 的作用機制不僅驗證了其科學性，且為天灸作為一種有效可靠的治療手段在未來慢病管理實施中發(fā)揮巨大作用提供了依據。