前列腺癌早期篩查風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證研究

李宏基 趙曉龍 胡偉 韓東暉 王安輝 秦衛(wèi)軍

【摘要】 背景 前列腺癌作為常見的惡性腫瘤，威脅中老年男性生命健康，其預(yù)后與初診時(shí)腫瘤級(jí)別與分期密切相關(guān)。前列腺特異性抗原（PSA）是前列腺癌早期篩查的重要分子，但非腫瘤負(fù)荷的前列腺良性疾病或操作也會(huì)引起PSA升高，盲目穿刺常導(dǎo)致過度診療。依據(jù)患者穿刺活檢前的臨床指標(biāo)構(gòu)建前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可以為早篩可疑患者是否進(jìn)行穿刺活檢提供重要參考。目的 尋找前列腺穿刺活檢陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。方法 選取2011年1月—2023年6月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科住院并進(jìn)行前列腺穿刺活檢的患者1 138例，排除351例臨床數(shù)據(jù)不完整病例后，剩余787例病例通過R語言split函數(shù)隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=548）與驗(yàn)證集（n=239）（劃分比例為7∶3）。收集患者的基本信息以及穿刺活檢前生化檢查指標(biāo)，依據(jù)患者穿刺活檢病理結(jié)果判斷是否發(fā)生前列腺癌。應(yīng)用LASSO回歸篩選前列腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，利用分析結(jié)果構(gòu)建前列腺癌早期篩查的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并繪制列線圖。依據(jù)訓(xùn)練集與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果 使用LASSO回歸分析篩選出6個(gè)預(yù)測(cè)變量，包括年齡、總PSA（tPSA）、堿性磷酸酶、總蛋白、鈣、尿素。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲（OR=3.769，95%CI=2.393～5.937）、tPSA≥10 μg/L（OR=2.259，95%CI=1.419～3.596）、堿性磷酸酶≥45 U/L［45～<125 U/L：OR=20.136，95%CI=4.419～91.752；≥125 U/L：OR=45.691，95%CI=9.199～226.951］是前列腺癌的危險(xiǎn)因素（P<0.05），總蛋白≥65 g/L（OR=0.086，95%CI=0.031～0.236）、鈣≥2.11 mmol/L（OR=0.148，95%CI=0.054～0.403）、尿素≥9.5 mmol/L（OR=0.069，95%CI=0.019～0.252）是前列腺癌的保護(hù)因素（P<0.05）。依據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的6個(gè)預(yù)測(cè)變量繪制列線圖，建立預(yù)測(cè)模型。預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集前列腺癌發(fā)生的ROC曲線下面積（AUC）為0.778（95%CI=0.740～0.816），靈敏度為53.2%，特異度為85.5%，驗(yàn)證集前列腺癌發(fā)生的AUC為0.770（95%CI=0.708～0.832），靈敏度為61.2%，特異度為80.0%。擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示訓(xùn)練集P=0.543，驗(yàn)證集P=0.372，具有較好的擬合度。決策曲線分析（DCA）顯示訓(xùn)練集高風(fēng)險(xiǎn)閾值<10%，驗(yàn)證集的高風(fēng)險(xiǎn)閾值約為15%，在臨床實(shí)踐中有一定的指導(dǎo)意義。結(jié)論 本研究建立了包含年齡、tPSA、堿性磷酸酶、總蛋白、鈣、尿素共6項(xiàng)穿刺前指標(biāo)的前列腺癌列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可用于預(yù)測(cè)早期篩查可疑患者的前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 前列腺腫瘤；前列腺增生；篩查；危險(xiǎn)因素；列線圖

【中圖分類號(hào)】 R 737.25 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0862

Development and Validation of a Prediction Model for Prostate Cancer Early Screening

LI Hongji1，ZHAO Xiaolong1，HU Wei1，HAN Donghui1，WANG Anhui2*，QIN Weijun1*

1.Department of Urology，the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi'an 710032，China

2.Department of Epidemiology，School of Preventive Medicine，Air Force Medical University，Xi'an 710032，China

*Corresponding authors：WANG Anhui，Associate professor；E-mail：wangah@fmmu.edu.cn

QIN Weijun，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：qinwj@fmmu.edu.cn

【Abstract】 Background As a common malignant tumor，prostate cancer（PCa） poses a significant threat to the well-being of men worldwide. The prognosis of PCa is intricately linked to the grade and stage of the tumor at the time of initial detection. Prostate specific antigen（PSA） is a key biomarker for evaluating prostate health，yet lacks specificity for prostate cancer tumors. Elevated PSA levels can also be caused by benign prostate diseases. And the indiscriminate use of biopsy resulting in overdiagnosis. Hence，the development of a prostate cancer risk prediction model based on pre-biopsy clinical indicators in patients can serve as a valuable tool for early screening of individuals with suspicious findings warranting biopsy. Objective To examine the individual risk factors associated with positive prostate biopsy outcomes and develop a risk assessment model for predicting positive biopsy results in PCa screening. MethodsA total of 1 138 patients who underwent prostate biopsy in the Department of Urology，the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University from January 2011 to June 2023 were gathered and organized. Following the exclusion of 351 cases with inadequate clinical data，the remaining 787 cases were randomly allocated into a training set and validation set in a 7∶3 ratio by R software. Patient demographics and routine biochemical test results prior to biopsy were compiled，with PCa diagnosis determined based on the outcomes of the biopsy. LASSO regression analysis in the R software was utilized to identify independent risk factors associated with the development of PCa based on biochemical indicators. Subsequently，multivariate logistic regression analysis in SPSS software was employed to construct an early screening and predictive model for PCa，with a Nomogram being generated. The model was validated according to the data of training set and validation set. Results The study utilized LASSO regression analysis to identify 6 independent risk factors associated with positive prostate biopsy results，including age，total PSA（tPSA），alkaline phosphatase，serum protein level，Ca2+，and urea. Multivariate Logistic regression analysis revealed that individuals aged 60 years or older（OR=3.769，95%CI=2.393-5.937），with tPSA levels of 10 μg/L or higher（OR=2.259，95%CI=1.419-3.596），and alkaline phosphatase levels exceeding 45 U/L（45-<125 U/L，OR=20.136，95%CI=4.419-91.752；≥125 U/L，OR=45.691，95%CI=9.199-226.951）were at increased risk for positive prostate biopsy outcomes（P<0.05）. Conversely，higher levels of serum total protein（≥65 g/L，OR=0.086，95%CI=0.031-0.236），Ca2+（≥2.11 mmol/L，OR=0.148，95%CI=0.054-0.403），and urea（≥9.5 mmol/L，OR=0.069，95%CI=0.019-0.252）were found to be protective factors against positive prostate biopsy results（P<0.05）. Based on the identification of 6 independent risk factors exhibiting statistically significant differences，a nomogram was constructed and a predictive model was developed. The predictive model yielded an Area under the receiver operating characteristic（ROC）curve（AUC） of 0.778（95%CI=0.740-0.816）for PCa in the training set，with a sensitivity of 53.2% and a specificity of 85.5%. In the validation cohort，the AUC for PCa was 0.770（95%CI=0.708-0.832），with a sensitivity of 61.2% and a specificity of 80.0%. The goodness of fit test indicated P=0.543 in the training set and P=0.372 in the validation set，demonstrating a satisfactory level of fit. The discriminant analysis（DCA） demonstrated that the high-risk threshold in the training set was below 10%，while in the validation set it was approximately 15%，indicating valuable implications for clinical practice. ConclusionThis study developed a PCa nomogram risk prediction model incorporating 6 biochemical indicators，namely age，tPSA，alkaline phosphatase，serum total protein，Ca2+，and urea，prior to prostate biopsy，to effectively forecast PCa risk in patients with favorable early screening outcomes.

【Key words】 Prostatic neoplasms；Prostatic hyperplasia；Screening；Risk factors；Nomogram

前列腺癌作為男性特有的腫瘤，在世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅著男性的生命健康。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示前列腺癌以14.1%的發(fā)病率和6.8%的死亡率位居全球男性發(fā)病率第2位和死亡率第6位［1］。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)分析，2023年前列腺癌以29%的發(fā)病率和11%的死亡率位列美國男性腫瘤發(fā)病率第1位、死亡率第2位［2］。前列腺癌的預(yù)后主要取決于初診時(shí)的腫瘤級(jí)別與分期：早期前列腺癌或臨床局限性前列腺癌患者，其10年生存率可達(dá)99%以上，而初診為腫瘤晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，5年生存率僅為30%［3］。與歐美國家相比我國前列腺癌患者發(fā)病率更低，但根據(jù)國內(nèi)多中心研究資料顯示，國內(nèi)約2/3前列腺癌患者初診時(shí)已進(jìn)入中晚期，較歐美國家總體預(yù)后更差［4］。因此提高我國前列腺癌早期篩查和診斷檢出率，可以有效改善患者預(yù)后，提高前列腺癌患者生存率。

根據(jù)歐洲泌尿?qū)W會(huì)（European Association of Urology，EAU）指南，前列腺癌的診斷及臨床分期主要通過前列腺穿刺活檢確診，通常根據(jù)直腸指檢或前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）的水平來確定患者是否進(jìn)行穿刺活檢［5］。前列腺上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的PSA，是具有極高組織特異性的蛋白，但并非腫瘤特異性，前列腺良性疾病、泌尿系感染或前列腺相關(guān)檢查均會(huì)不同程度引起PSA升高。EAU在2022年12月的指南中依然建議將PSA作為篩查前列腺癌的重要指標(biāo)［6］。目前國內(nèi)也將血清PSA檢查作為前列腺癌篩查的專家共識(shí)［4］。PSA檢測(cè)的篩查可以使篩查人群受益，但單一指標(biāo)帶來的假陽性常導(dǎo)致過度診斷和過度穿刺。作為最早開始血清PSA篩查的美國，其數(shù)據(jù)顯示血清PSA篩查假陽性率為10%～15%［7］。過度穿刺不僅導(dǎo)致患者身體承受創(chuàng)傷和額外的感染風(fēng)險(xiǎn)，更帶來了不必要的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。

因此，亟須篩選前列腺癌早期篩查過程中的其他危險(xiǎn)因素以及生物標(biāo)志物，并建立前列腺癌早期篩查的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，提高前列腺癌早期篩查的準(zhǔn)確性和特異性，為前列腺癌的臨床診斷和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)判斷提供重要參考價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究所用數(shù)據(jù)來源于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科住院進(jìn)行前列腺穿刺活檢患者的臨床數(shù)據(jù)。所用數(shù)據(jù)患者均知情同意。選取2011年1月—2023年6月進(jìn)行前列腺穿刺活檢患者1 138例，其中前列腺增生584例、前列腺癌449例、前列腺癌合并前列腺增生105例。本研究已通過空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理會(huì)審批（KY20223100-1號(hào)）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

所有數(shù)據(jù)為真實(shí)病歷數(shù)據(jù)，由于記錄存在缺失、異常或不一致問題，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行納入或排除。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在本院行前列腺癌篩查，PSA>4 μg/L；（2）接受前列腺穿刺活檢；（3）穿刺前臨床資料完整；（4）穿刺后病理結(jié)果明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前已明確診斷為前列腺癌；（2）病理檢查結(jié)果不明確；（3）尿路感染、急性腎損傷、腎臟腫瘤、膀胱腫瘤等其他泌尿系統(tǒng)非前列腺疾?。唬?）合并其他惡性腫瘤。

1.3 數(shù)據(jù)整合

原始數(shù)據(jù)中患者病理檢查結(jié)果共有“前列腺癌”“前列腺增生”“前列腺增生合并前列腺癌”3種，本研究將預(yù)測(cè)結(jié)果重新定義分類為有或無前列腺癌，其中“前列腺癌”“前列腺增生合并前列腺癌”歸為結(jié)局“前列腺癌組”，“前列腺增生”歸為結(jié)局“非前列腺癌組”。

本研究建模所用患者數(shù)據(jù)主要為患者基本信息及臨床檢查指標(biāo)?；拘畔⒅饕ɑ颊叩哪挲g、BMI；臨床檢查指標(biāo)主要包括：總PSA（tPSA）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清總蛋白、血清白蛋白、血清球蛋白、堿性磷酸酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、鉀、鈉、氯、鈣、肌酐、尿酸、尿素和前列腺體積共18項(xiàng)指標(biāo)。其中前列腺體積依據(jù)B超檢查中的前列腺大小計(jì)算，前列腺體積=前列腺左右徑×上下徑×前后徑×0.52。

所有數(shù)據(jù)資料整理后，錄入R 4.0軟件，使用caTools函數(shù)包中的split函數(shù)進(jìn)行按7∶3比例隨機(jī)劃分（參數(shù)設(shè)置SplitRatio=0.7），分別歸入訓(xùn)練集（70%）和驗(yàn)證集（30%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過SPSS 24.0和R 4.0軟件實(shí)現(xiàn)。所有數(shù)據(jù)整理后為計(jì)數(shù)資料，以相對(duì)數(shù)表示。通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的基線資料比較。前列腺癌穿刺陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素通過R語言LASSO回歸篩選，并通過多因素Logistic回歸分析驗(yàn)證，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型并繪制Nomogram（列線圖）。訓(xùn)練集及驗(yàn)證集模型分別通過受試者工作（ROC）曲線、擬合優(yōu)度檢驗(yàn)、校準(zhǔn)曲線以及決策曲線分析（DCA）評(píng)估。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者的基線資料比較

訓(xùn)練集和驗(yàn)證集年齡、BMI、tPSA、堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清總蛋白、血清白蛋白、血清球蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、鉀、鈉、氯、鈣、尿素、前列腺體積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。訓(xùn)練集尿酸≥430 μmol/L所占比例高于驗(yàn)證集，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042），見表1。

2.2 LASSO回歸篩選變量

根據(jù)訓(xùn)練集患者的基本信息與臨床檢查指標(biāo)，使用R語言LASSO回歸在20個(gè)預(yù)測(cè)變量中進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素篩選，系數(shù)為非零時(shí)具有意義。在λ=0.016時(shí)模型具有最小目標(biāo)參量均值，在λ=0.040時(shí)λ最小值1個(gè)方差范圍內(nèi)得到最簡(jiǎn)單模型，此時(shí)Logλ=-3.219，認(rèn)為回歸模型最優(yōu)（圖1）。共有6個(gè)預(yù)測(cè)變量被納入模型，包括年齡、tPSA、堿性磷酸酶、總蛋白、鈣、尿素。

2.3 預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

以前列腺癌患者穿刺病理結(jié)果為因變量（賦值：前列腺癌=1，非前列腺癌=0），以上述篩選出的6個(gè)預(yù)測(cè)變量為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（賦值見表2）。結(jié)果顯示，前列腺穿刺活檢前患者年齡≥60歲（OR=3.769，95%CI=2.393～5.937），tPSA≥10 ng/mL（OR=2.259，95%CI=1.419～3.596），堿性磷酸酶>45 U/L［45～<125 U/L：OR=20.136，95%CI=4.419～91.752；≥125 U/L：OR=45.691，95%CI=9.199～226.951］是前列腺癌的危險(xiǎn)因素（P<0.05），總蛋白≥65 g/L（OR=0.086，95%CI=0.031～0.236），鈣≥2.11 mmol/L（OR=0.148，95%CI=0.054～0.403），尿素≥9.5 mmol/L（OR=0.069，95%CI=0.019～0.252）是前列腺癌發(fā)生的保護(hù)因素（P<0.05），見表3。再次將數(shù)據(jù)錄入R語言，繪制列線圖（圖2）。需進(jìn)行穿刺活檢患者可依據(jù)自身指標(biāo)情況在列線圖上進(jìn)行評(píng)分，依據(jù)6項(xiàng)指標(biāo)總分在概率直線上的投影，即可計(jì)算患者穿刺活檢陽性的估計(jì)概率。

2.4 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

分別用訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的數(shù)據(jù)對(duì)該模型進(jìn)行內(nèi)部評(píng)價(jià)和內(nèi)部驗(yàn)證。ROC曲線用于評(píng)估該模型的區(qū)分度。結(jié)果顯示，訓(xùn)練集的ROC曲線下面積（AUC）為0.778（95%CI=0.740～0.816），靈敏度為53.2%，特異度為85.5%（圖3A）；驗(yàn)證集的AUC為0.770（95%CI=0.708～0.832），靈敏度為61.2%，特異度為80.0%（圖3B），表明該模型能較好地區(qū)分早期篩查中的前列腺癌與非前列腺癌。擬合優(yōu)度檢驗(yàn)用于評(píng)估該模型的擬合程度，結(jié)果顯示訓(xùn)練集P=0.543，驗(yàn)證集P=0.372，表明該模型擬合良好。校準(zhǔn)曲線用于評(píng)估模型擬合程度和預(yù)測(cè)精度，結(jié)果顯示訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中的校準(zhǔn)-偏差曲線與實(shí)際曲線擬合良好，同時(shí)與理想曲線相差較小（圖4）。通過3種評(píng)價(jià)與驗(yàn)證均表明該模型能夠在穿刺前較好地區(qū)分前列腺癌與非前列腺癌，具有良好的預(yù)測(cè)能力。

2.5 臨床應(yīng)用

DCA用于評(píng)估該模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果顯示，訓(xùn)練集閾值概率>10%，驗(yàn)證集閾值概率>15%時(shí)，使用本模型的患者臨床凈收益大于全部進(jìn)行穿刺或者全部不進(jìn)行穿刺兩種極端情況（圖5）。

3 討論

本研究中，訓(xùn)練集有54.56%的患者穿刺活檢結(jié)果顯示為前列腺癌，利用LASSO回歸在20個(gè)預(yù)測(cè)變量中篩選出6個(gè)前列腺穿刺陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即年齡、tPSA、堿性磷酸酶、血清總鈣、血清總蛋白、尿素。通過多因素Logistic回歸進(jìn)行分析驗(yàn)證。隨后建立前列腺早期篩查中穿刺活檢陽性的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型。通過訓(xùn)練集和驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部評(píng)價(jià)和驗(yàn)證，ROC曲線表明本模型能較好區(qū)分前列腺癌和非前列腺癌（訓(xùn)練集/驗(yàn)證集AUC=0.778/0.770）。通過校準(zhǔn)曲線與擬合優(yōu)度檢驗(yàn)表明本模型的預(yù)測(cè)診斷具有較好的一致性。最后通過DCA曲線證明本模型具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。依據(jù)本預(yù)測(cè)模型，對(duì)于早期篩查可疑擬進(jìn)前列腺穿刺患者，穿刺檢查前患者年齡≥60歲，生化檢查結(jié)果tPSA≥10 μg/L、堿性磷酸酶≥45 U/L、鈣<2.11 mmol/L、尿素<9.5 mmol/L、總蛋白<65 g/L時(shí)，提示前列腺穿刺結(jié)果陽性風(fēng)險(xiǎn)大，有更加充分的證據(jù)支持進(jìn)行穿刺，否則應(yīng)進(jìn)行更謹(jǐn)慎的評(píng)估，避免過度診斷給患者帶來的經(jīng)濟(jì)和身體負(fù)擔(dān)。

PSA作為主要的前列腺癌篩查指標(biāo)，對(duì)于前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)提示至關(guān)重要。DE VOS等［8］對(duì)歐洲前列腺癌篩查數(shù)據(jù)的研究結(jié)果顯示，預(yù)期壽命>10年的男性非常有必要進(jìn)行基于PSA的前列腺篩查。盡管PSA水平升高（>4 μg/L）常被認(rèn)為是前列腺癌的危險(xiǎn)因素，但前列腺良性疾病也會(huì)導(dǎo)致PSA升高，而確診時(shí)PSA低水平常意味預(yù)后不良［9-11］。本模型中提高了PSA的預(yù)警閾值，當(dāng)PSA≥10 μg/L時(shí)，前列腺穿刺活檢陽性風(fēng)險(xiǎn)提高2.259倍。

前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長而升高。尸檢數(shù)據(jù)顯示，60歲以上未經(jīng)篩查男性40%患有前列腺癌，而80歲以上男性該比例為60%以上［6］。2020年全球癌癥患病數(shù)據(jù)顯示60歲以后男性前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)逐年提高［12］。目前針對(duì)前列腺癌的早期篩查大多建議從40～45歲開始，期待在疾病的更早期發(fā)現(xiàn)并治療前列腺癌［13-15］，但同時(shí)帶來的過度診療問題易被忽視。本研究結(jié)果為我國60歲以上男性加強(qiáng)前列腺篩查提供了證據(jù)。本模型囿于病例數(shù)量及流行病資料本身限制，未能提出更加精確的年齡分層，尚需更多研究完善該指標(biāo)。

堿性磷酸酶是一種主要由肝臟和骨骼產(chǎn)生的酶。前列腺癌，尤其是去勢(shì)抵抗性前列腺癌，經(jīng)常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，較高的堿性磷酸酶水平與前列腺癌的總體生存率較低相關(guān)，可能反映了骨轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷［16］。LI等［17］通過檢測(cè)堿性磷酸酶水平預(yù)測(cè)前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。ROMERO-LAORDEN等［18］通過前瞻性研究分析169例骨轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者數(shù)據(jù)指出，高水平的堿性磷酸酶是唯一與生存相關(guān)的指標(biāo)。GAO等［19］的研究通過聯(lián)合堿性磷酸酶和PSA雙指標(biāo)進(jìn)行早期篩查，明顯提高了前列腺癌早期篩查的靈敏度。本研究結(jié)果也提示，在進(jìn)行穿刺檢查前患者堿性磷酸酶水平升高（45～<125 U/L，≥125 U/L），前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別升高了20.136倍和45.691倍，患者有更充分的理由進(jìn)行穿刺活檢。

骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，也是晚期前列腺癌患者死亡的主要原因。血清鈣的水平在一定程度上能夠預(yù)測(cè)前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。ZHOU等［20］研究指出鈣通路激活與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。而對(duì)英國生物銀行的前瞻性分析指出，膳食鈣與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)［21］。DAVID等［22］通過檢測(cè)前列腺癌患者雄激素剝奪治療后血清鈣水平，預(yù)測(cè)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。KUMAR等［23］針對(duì)前列腺癌放療后患者的研究則提示患者易發(fā)生低鈣血癥。本研究結(jié)果提示，穿刺前高血清鈣是前列腺癌發(fā)生的保護(hù)因素，可能反映了患者未受骨轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷。

血液生化檢測(cè)中的血清總蛋白主要由白蛋白和球蛋白組成，血清總蛋白水平反映了肝臟蛋白合成功能和腎臟濾過功能平衡。血清白蛋白占血清總蛋白的40%～60%，除維持機(jī)體滲透壓和營養(yǎng)外，還是體內(nèi)重要的內(nèi)源性抗氧化劑。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展伴隨著體內(nèi)氧化水平的變化。LIN等［24］通過NHANES數(shù)據(jù)庫分析飲食和血清抗氧化劑與PSA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在中老年男性中血清白蛋白水平與PSA水平呈負(fù)相關(guān)。ZHU等［25］通過孟德爾隨機(jī)化分析多種抗氧化劑與腫瘤發(fā)病率的關(guān)系，指出較高水平的血清白蛋白與降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有顯著因果關(guān)系。血清球蛋白主要為免疫球蛋白、補(bǔ)體或多種糖蛋白，參與多種免疫反應(yīng)。路帥等［26］研究顯示球蛋白是前列腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.112，95%CI=1.044～1.185），其水平升高可能與前列腺癌進(jìn)展中的免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。目前有關(guān)血清總蛋白水平與前列腺癌發(fā)病率的影響暫無明確結(jié)論，本研究結(jié)果顯示高水平血清總蛋白是前列腺癌發(fā)生的保護(hù)因素，較高的血清總蛋白水平可能反映了患者較好的營養(yǎng)狀態(tài)。

SUN等［27］通過孟德爾隨機(jī)化的方法分析歐洲數(shù)據(jù)表明血清尿素與女性的腎細(xì)胞癌呈負(fù)相關(guān)，而與男性腎細(xì)胞癌、前列腺癌并無明顯關(guān)系。PEREZ-CORNAGO等［28］通過前瞻性隊(duì)列研究分析提示前列腺癌發(fā)病率與尿素呈正相關(guān)。另外兩項(xiàng)研究也同樣指出血清尿素與前列腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)［29-30］。而本研究中高水平尿素是前列腺癌發(fā)生的保護(hù)因素（OR=0.069，P<0.001）。尚需更多研究來證實(shí)尿素水平與前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。

本研究不足之處：首先，本研究將“前列腺癌”和“前列腺增生合并前列腺癌”均歸為“前列腺癌組”，但兩組人群可能存在同質(zhì)性不一問題，不能簡(jiǎn)單合并；其次，本研究為單中心回顧性研究，病例來源較為簡(jiǎn)單，尚需包含多地區(qū)、多民族、多層次的數(shù)據(jù)進(jìn)行更加充分的外部驗(yàn)證，尤其是大樣本的隊(duì)列研究；最后，前列腺癌的發(fā)病潛在風(fēng)險(xiǎn)多樣，本研究僅針對(duì)患者進(jìn)行穿刺活檢前的臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，并未包含患者的生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)、家族史等情況。

綜上所述，本研究構(gòu)建了一個(gè)包含年齡、tPSA、堿性磷酸酶、總蛋白、鈣和尿素6個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)的前列腺癌早期篩查風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，通過驗(yàn)證集驗(yàn)證顯示其具有較好的預(yù)測(cè)性能，可以為前列腺癌早篩可疑患者是否進(jìn)行穿刺活檢提供指導(dǎo)依據(jù)，避免過度活檢帶來的身體創(chuàng)傷和經(jīng)濟(jì)壓力。

作者貢獻(xiàn)：李宏基負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)收集、整理、分析，并撰寫論文初稿；趙曉龍負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析、繪制圖表質(zhì)量把控；胡偉負(fù)責(zé)臨床資料質(zhì)量把控；韓東暉提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案；王安輝、秦衛(wèi)軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

李宏基：https：//orcid.org/0009-0005-7694-1880

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（收稿日期：2023-11-10；修回日期：2024-02-20）

（本文編輯：賈萌萌）