以反復(fù)雙下肢近端疼痛為主要癥狀的正常甲狀旁腺激素型原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥一例

駱宴施 溫洪華 郭茂君 祝群

患者,女,53歲,因“反復(fù)雙下肢近端疼痛半年”于2021年8月14日收入我院。半年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢近端疼痛,2021年3月5日于外院查電解質(zhì)正常;腰椎MRI結(jié)果示腰3～4、4～5及腰5～骶1椎間盤突出,診斷為腰椎間盤突出,予對(duì)癥處理無明顯好轉(zhuǎn),遂于2021年8月14日于我院就診。既往有慢性胃潰瘍病史,否認(rèn)糖尿病、高血壓病、腎結(jié)石、家族性原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等病史,無服用影響鈣磷代謝藥物史。體格檢查:生命體征平穩(wěn),心、肺、腹部均未見明顯異常。入院后檢查結(jié)果示甲狀旁腺激素(PTH)、血磷、血氯在正常范圍,血鈣在正常上限和輕度增高間波動(dòng)(表1),24 h尿鈣11.12 mmol(2.50～7.50 mmol,括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),24 h尿磷正常。肝腎功能、血堿性磷酸酶及血清白蛋白均正常。住院期間監(jiān)測(cè)血壓:收縮壓界于127～135 mmHg,舒張壓界于82～85 mmHg。甲狀旁腺超聲檢查結(jié)果示左側(cè)甲狀旁腺區(qū)實(shí)質(zhì)性包塊(低回聲團(tuán),大小1.45×0.48 cm)。甲狀旁腺動(dòng)態(tài)顯像(99mTc-MIBI)檢查示甲狀腺左葉下級(jí)部分放射性核素異常濃聚灶,考慮功能亢進(jìn)甲狀旁腺組織顯影可能。骨密度檢查示骨密度及骨質(zhì)正常。全腹部CT檢查示未發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石證據(jù)及腎上腺異常。2021年8月24日行腔鏡下左上甲狀旁腺切除術(shù),術(shù)中見甲狀腺左葉后方一大小約1.5 cm×0.6 cm甲狀旁腺,質(zhì)地中等,周圍未見腫大淋巴結(jié)。術(shù)后病理檢查示:左側(cè)甲狀旁腺結(jié)節(jié)性增生,周圍見少許甲狀腺組織(圖1)。結(jié)合其高血鈣、24 h尿鈣增高、血氯/磷比值﹥33(見表1)、99mTc-MIBI顯像檢查及病理檢查結(jié)果,明確診斷為正常PTH型原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(NHpHPT)。患者術(shù)后1個(gè)月門診隨訪,雙下肢近端疼痛癥狀消失,復(fù)查PTH、血鈣、血磷結(jié)果均在正常范圍。

表1 手術(shù)前后患者部分實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

圖1 患者術(shù)后甲狀旁腺組織病理檢查結(jié)果

討 論

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)典型特征為高血鈣、高PTH水平[1];而NHpHPT的特征是血鈣水平升高、PTH水平正常,是PHPT中的特殊類型。目前PHPT主要分為4類:(1)經(jīng)典型PHPT:血清鈣和PTH水平升高,臨床癥狀較為典型,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變(認(rèn)知、情緒異常等)、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、骨折、多飲多尿、反復(fù)泌尿系統(tǒng)結(jié)石、易疲勞、乏力等,部分可反復(fù)出現(xiàn)消化道潰瘍、胰腺炎等[2]。(2)無癥狀型PHPT:PTH升高,血鈣輕微升高,往往無明顯癥狀和體征[2]。(3)正常血鈣PHPT:PTH升高,而經(jīng)血清白蛋白校正后的血清鈣、電離鈣水平均正常,無繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的依據(jù)[2]。(4)NHpHPT:由Hollenberg和Arnold[3]首先報(bào)道,被認(rèn)為是PHPT的變異型[4],表現(xiàn)為血鈣升高、PTH正常,多有與高鈣血癥和PTH過多相關(guān)的經(jīng)典癥狀和體征。

目前NHpHPT在PHPT中的占比尚不明確,多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道為3.0%～10.5%[5],但也有文獻(xiàn)報(bào)道其比例高達(dá)22.5%[4]。與PTH增高的PHPT相比,NHpHPT出現(xiàn)癥狀的比例更高,這可能與延誤診斷有關(guān)[4]。NHpHPT的病理類型以單腺體腺瘤為主,甲狀旁腺增生次之,腺癌少見[6]。NHpHPT和經(jīng)典型PHPT雖在主觀癥狀、骨骼健康狀況、并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)治愈率上無明顯差異[6],但兩者在以下方面有所不同:(1)NHpHPT患者平均年齡較經(jīng)典型PHPT患者小約10歲,絕經(jīng)前女性比例增加[5]。(2)NHpHPT術(shù)前血鈣及PTH水平顯著低于經(jīng)典型PHPT[4,7],其血鈣水平多在正常上限和輕度增高之間波動(dòng),而PTH水平多在正常高值。(3)兩者腎功能無明顯差異,但腎結(jié)石在NHpHPT中更常見[4,7-8]。(4)NHpHPT的甲狀旁腺腺瘤體積明顯小于經(jīng)典型PHPT,前者腺體重量往往更輕[4,8-9]。(5)NHpHPT的甲狀旁腺增生發(fā)病率較高,多腺體病變更常見[4,8]。(6)NHpHPT的定位診斷檢查(99mTc-MIBI)敏感度較低[4,8-9]。

本例患者以雙下肢近端疼痛不適為主要臨床表現(xiàn),與經(jīng)典型PHPT相比,其臨床癥狀程度較輕,需與多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤2A(MEN2A)相鑒別。MEN為家族性PHPT最常見的類型,MEN2A中約20%～30%并發(fā)PHPT。本例患者無面部潮紅、心悸等類癌綜合征表現(xiàn),住院期間血壓正常,完善腹部CT檢查示腎上腺未見明顯異常,排除MEN2。本例患者術(shù)前共檢測(cè)電解質(zhì)4次(外院1次、本院3次),結(jié)果示血鈣2次正常,2次輕度增高,血磷均正常。查PTH 3次均正常,99mTc-MIBI顯像檢查示甲狀腺左葉下級(jí)部分放射性核素異常濃聚灶,手術(shù)病理檢查示甲狀旁腺結(jié)節(jié)性增生,符合NHpHPT診斷?；颊咝g(shù)后雙下肢近端疼痛癥狀緩解,考慮PHPT累及骨骼和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)導(dǎo)致。PTH過多加速骨吸收和骨破壞,早期可出現(xiàn)骨痛。高鈣血癥累及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)時(shí),易出現(xiàn)以四肢近端為主的四肢疲勞、肌無力,部分表現(xiàn)為肌肉疼痛。本例患者術(shù)后1個(gè)月隨訪,PTH及血鈣顯著低于術(shù)前,雙下肢疼痛緩解,手術(shù)治療有效。對(duì)于血鈣反復(fù)輕度增高或在正常高值,同時(shí)PTH水平正常患者需考慮NHpHPT的可能性。

NHpHPT中PTH正常的機(jī)制尚不清楚,可能由以下原因引起[3,10-11]:(1)甲狀旁腺波動(dòng)性分泌PTH:可能與腺瘤較小、增生不明顯及多腺體病變發(fā)生率較高有關(guān)。(2)PTH是由84個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽激素,其N-端34個(gè)氨基酸片段集中PTH的全部生物活性,NHpHPT患者可能存在除N-端以外具有生物活性的PTH片段,而目前臨床上最常使用的PTH測(cè)定方法(第二代完整PTH檢測(cè)方法)不能檢測(cè)出這些片段。(3)存在其他高鈣血癥的介質(zhì),如PTH相關(guān)蛋白(PTHrP)。PTHrP的N-端含PTH同源序列,主要來源于惡性腫瘤,可通過骨吸收和腎臟重吸收鈣引起高鈣血癥。本例患者手術(shù)病理檢查示甲狀旁腺結(jié)節(jié)性增生,且術(shù)后癥狀消失、PTH及血鈣水平較術(shù)前明顯下降,符合第一種原因?qū)е碌腘HpHPT。

對(duì)于臨床診斷方面,血氯/磷比值在NHpHPT診斷中具有較高價(jià)值。血氯/磷比值與PHPT有明顯的相關(guān)性,是PHPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,當(dāng)患者血氯/磷比值>33時(shí)提示為PHPT;當(dāng)血氯/磷比值<33時(shí)PHPT可被排除,具有較好的診斷價(jià)值[12]。Palmer等[13]最先提出血氯/磷比值作為PHPT的篩查指標(biāo),發(fā)現(xiàn)PHPT的血氯/磷比值為31.8～80.0,而96%患者在33以上;除PHPT外,其他高鈣血癥患者的血氯/磷比值為17.1～32.3,92%患者<30。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)血氯/磷比值的閾值設(shè)定為32.4時(shí),PHPT診斷的敏感度為95.5%、特異度為91.5%[14]。本例患者血鈣在正常范圍上限或輕度增高之間波動(dòng)、PTH及血磷正常,應(yīng)用傳統(tǒng)PHPT診斷方法無法及時(shí)發(fā)現(xiàn),我們計(jì)算血氯/磷比值后發(fā)現(xiàn)每次測(cè)定均超過33,提示血氯/磷比值對(duì)于NHpHPT診斷具有重要價(jià)值。

臨床工作中對(duì)于有相關(guān)臨床表現(xiàn)、PTH正常(特別是在正常高值范圍)的輕度高鈣血癥患者,要注意排除NHpHPT。對(duì)于NHpHPT診斷,除相關(guān)病史、臨床表現(xiàn)外,一方面需要多次檢測(cè)電解質(zhì)及PTH,必要時(shí)行相關(guān)B超檢查、核素掃描及穿刺檢查;另一方面血氯/磷比值是診斷NHpHPT的一種可靠且簡便的指標(biāo),其敏感度和特異度均優(yōu)于單獨(dú)使用血鈣或PTH,有利于提高NHpHPT的檢出率及降低誤診率和漏診率。