關(guān)注肺結(jié)核與慢性阻塞性肺疾病之間的關(guān)系

何權(quán)瀛

目前慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成為繼心臟病、腦卒中之后全球人類死亡的第三大原因,WHO的報(bào)告顯示2012年超過300萬人死于COPD,而死亡者中90%以上發(fā)生于發(fā)展中國家[1]。肺結(jié)核是全球主要的呼吸道感染致死原因,目前我國是世界上第3位結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家,結(jié)核病患者數(shù)量僅次于印度和印度尼西亞。據(jù)估計(jì)我國擁有5.5億結(jié)核感染人群,每年新發(fā)肺結(jié)核患者100萬例[2]。既往研究結(jié)果表明COPD是肺結(jié)核患者的一種常見合并癥,是其死亡及耐藥結(jié)核相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[3]。越來越多的證據(jù)表明這兩種肺部疾病之間存在雙向關(guān)系,其中一種疾病可能成為另外一種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。兩病并存及相互影響,給疾病的控制帶來較大難度,在一定程度上增加了疾病負(fù)擔(dān),且嚴(yán)重威脅患者的生命。最新發(fā)表的2023年版COPD全球倡儀(GOLD)提出肺結(jié)核既是COPD的高危因素,又是COPD需要鑒別的疾病之一,同時(shí)還可能是COPD潛在的一種共病[5]。為此,本文將系統(tǒng)討論這兩種疾病共存的相關(guān)問題,包括流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、兩病共存者的臨床特點(diǎn)、治療注意事項(xiàng)及研究該共病現(xiàn)象的重要意義。

一.肺結(jié)核是COPD的一個(gè)重要發(fā)病因素

已有多項(xiàng)研究報(bào)告認(rèn)為既往肺結(jié)核病史是發(fā)生慢性氣流受限的危險(xiǎn)因素之一。這種作用在結(jié)核病進(jìn)程中乃至抗結(jié)核治療完成后一直存在。研究證實(shí),即使已接受抗結(jié)核治療,肺結(jié)核仍是COPD的重要危險(xiǎn)因素,特別是在發(fā)展中國家[6]。自2019年起GOLD就提出肺結(jié)核也是發(fā)生COPD的危險(xiǎn)因素[7]。有學(xué)者提出結(jié)核后肺損傷概念,又稱肺結(jié)核后肺疾病(PTLD)。也有學(xué)者認(rèn)為結(jié)核相關(guān)COPD是COPD的一種特殊亞型[8],提示這種表型具有明顯的異質(zhì)性,肺功能可表現(xiàn)為阻塞性、限制性或混合性通氣功能障礙,對支氣管舒張劑反應(yīng)較差。

其實(shí),既往發(fā)生肺結(jié)核可引發(fā)COPD并非新見解,以往文獻(xiàn)中對此問題早有記載。早在20世紀(jì)50～60年代就已有關(guān)于既往肺結(jié)核病史和慢性氣流受限的報(bào)告,只是那時(shí)尚未有COPD這一概念。近年來這個(gè)問題才得到關(guān)注和研究。越來越多的證據(jù)顯示肺結(jié)核是COPD的重要危險(xiǎn)因素。肺結(jié)核病史可使COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)平均增加3倍,在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)和國家中甚至更高[9]。2014年,Allwood等[10]將這種情況命名為結(jié)核病相關(guān)性阻塞性肺疾病(TOPD),但這是一個(gè)有爭議的問題,不同學(xué)者看法不同。

1971年Sinder等[11]曾經(jīng)報(bào)告在1 403例住院治療的肺結(jié)核患者中23%出現(xiàn)氣流受限[第1秒用力呼氣容積(FEV1)/肺活量(FVC)<70%],既往患肺結(jié)核的患者中氣流受限總發(fā)生率為30.7%,而沒有肺結(jié)核病史者為13.9%,校正各種混雜因素,包括年齡、性別、學(xué)歷、種族、吸煙史、煙霧粉塵接觸史等后OR值為2.33。這種危險(xiǎn)性男性大于女性,校正后的OR值分別為3.99、1.71。對于從不吸煙者來說,肺結(jié)核與COPD之間的關(guān)系更為明確,提示既往患有肺結(jié)核者更易發(fā)生重度COPD。COPD疾病負(fù)擔(dān)研究也顯示既往患有肺結(jié)核是后來發(fā)生氣流受限的危險(xiǎn)因素,校正后的OR值為2.51[12]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示抗結(jié)核治療結(jié)束后1年52%的患者出現(xiàn)限制性通氣功能障礙,24%的患者表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙,其中約一半患者被診斷為COPD[13]。兩項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性研究也證實(shí)了這種關(guān)系[14-15],既往患有肺結(jié)核患者COPD的集合患病率為21%(95%CI6%～25%)[16]。目前認(rèn)為既往感染肺結(jié)核對COPD的發(fā)生具有肯定作用,Andren等[17]于2020年報(bào)告了82例陳舊性肺結(jié)核,其中18例(22%)氣流受限(FEV1/FVC<70%,33%為吸煙者);14例(17%)顯示為限制性通氣功能障礙;50例(61%)肺功能正常,其中出現(xiàn)輕、中、重度氣流受限患者比例分別為22.2%、44.4%和33.3%;在完成抗結(jié)核治療的患者中,符合既往患肺結(jié)核而被診斷為COPD的占22%。

肺結(jié)核在COPD中發(fā)生的作用已得到承認(rèn)[18]。GOLD工作摘要報(bào)告顯示,慢性支氣管炎或細(xì)支氣管炎及肺氣腫都可能是肺結(jié)核的合并癥[19];肺結(jié)核已被認(rèn)為是COPD的發(fā)病危險(xiǎn)因素[20]。同時(shí)多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)既往患有肺結(jié)核與COPD的高患病率相關(guān)[21]。與肺結(jié)核相關(guān)的肺結(jié)構(gòu)變化,包括疤痕形成、支氣管狹窄和支氣管擴(kuò)張都會(huì)影響到COPD的發(fā)生及疾病表現(xiàn),且可能是從未患過肺結(jié)核COPD患者的重要特點(diǎn)[22]。還有研究結(jié)果顯示,即使胸部影像上遺留結(jié)核病變較輕甚至無遺留病灶[23],肺結(jié)核病史仍是發(fā)生COPD的危險(xiǎn)因素。COPD既可能是肺結(jié)核的結(jié)果,同時(shí)肺結(jié)核又是COPD的高危因素[24]。完成抗結(jié)核治療后,長期觀察仍可看到COPD患病率升高,抗結(jié)核治療后5～10年,COPD患病相對風(fēng)險(xiǎn)分別增加20%和41%[25]。2007年拉丁美洲有關(guān)COPD的研究顯示,既往患有肺結(jié)核的患者合并明顯氣流受限[26]。同時(shí),我國大樣本的研究也顯示,肺結(jié)核是氣流受限的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)來自廣州的隊(duì)列研究結(jié)果顯示,既往肺結(jié)核病史是發(fā)生氣流受限的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示我國COPD患病率較高可能與結(jié)核病高發(fā)有關(guān)[27]。國內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,COPD患者胸部CT結(jié)果為陳舊性肺結(jié)核的比例高達(dá)43.1%[28]。在西藏地區(qū)某三甲醫(yī)院就診的COPD患者中,22.6%的患者病例資料顯示既往有明確結(jié)核病病史,45.1%的患者胸部CT結(jié)果顯示陳舊性肺結(jié)核病灶[29]。2004～2008年我國一項(xiàng)包括10個(gè)地區(qū)人群調(diào)查結(jié)果顯示,在既往患有結(jié)核病的非吸煙者中,男、女兩性氣流受限的發(fā)生率分別為9.6%和7.9%[30]。既往研究結(jié)果表明,肺結(jié)核及抗結(jié)核治療延遲均是COPD的危險(xiǎn)因素,一項(xiàng)納入7項(xiàng)關(guān)于COPD與肺結(jié)核研究的Meta分析顯示,在年齡≥40歲的成人中,肺結(jié)核病史與COPD相關(guān)(OR=3.05,95%CI2.42～3.85)[31]。Jain等[32]對474例耐多藥結(jié)核病患者的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),合并COPD患者占比>25%。Allwood等[10]通過一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究評(píng)價(jià)肺結(jié)核和慢性氣流受限之間的關(guān)系,共納入19項(xiàng)研究,其結(jié)果證實(shí)了既往肺結(jié)核病史與后來發(fā)現(xiàn)氣流受限有關(guān),這種關(guān)系不依賴于吸煙史和生物燃料接觸史。Byrne等[15]在另一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧Meta分析中發(fā)現(xiàn)既往肺結(jié)核病史和COPD顯著相關(guān),尤其是在既往不吸煙和年輕人(年齡<40歲)中更為顯著,這在結(jié)核病高發(fā)國家中尤為突出。在結(jié)核病發(fā)病率>100/10萬的國家中,發(fā)生慢性氣流受限的OR值為對照組的3倍之多,校正后的OR值在南朝鮮為3.13,在南非為4.90,在菲律賓為6.31[33-34]。

二、肺結(jié)核引發(fā)COPD的機(jī)制探討

一些研究報(bào)道了肺結(jié)核可導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的破壞,主要表現(xiàn)為氣道炎癥、肺組織纖維化、肺氣腫、牽拉性支氣管擴(kuò)張、支氣管狹窄或肺實(shí)質(zhì)破壞。Osman等[35]進(jìn)行的多元回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),肺結(jié)核病史與氣流受限之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性(OR=12.40,95%CI1.56～98.40,P=0.02)。Hnizdo等[36]研究發(fā)現(xiàn)慢性氣流損傷的頻率與患者發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的次數(shù)相關(guān),該研究結(jié)果顯示發(fā)生1、2、3次及以上的肺結(jié)核患者慢性氣流受限的發(fā)生率分別為18.4%、27.1%、35.2%,這說明既往肺結(jié)核病史與氣流受限之間存在一定相關(guān)性,活動(dòng)性肺結(jié)核所致的肺結(jié)構(gòu)損傷可能是后續(xù)發(fā)展為COPD的重要影響因素。Byrne等[15]在2015年發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述結(jié)果顯示,校正了吸煙、年齡等COPD相關(guān)危險(xiǎn)因素后,既往患有肺結(jié)核患者病死率和COPD之間存在相關(guān)性,其中納入分析的一個(gè)單項(xiàng)相關(guān)研究表明,年齡<40歲的成人既往肺結(jié)核病史與罹患COPD相關(guān)性(HR=4.29,95%CI2.62～7.02)比年齡≥40歲的成人更強(qiáng)(HR=1.94,95%CI1.65～2.20)。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能為肺結(jié)核好發(fā)于年輕人,且通常在急性進(jìn)展期造成肺損害,而COPD的自然病史通常包括多種危險(xiǎn)因素暴露或其他肺病損傷的后遺癥,所以年輕人中肺結(jié)核與COPD的相關(guān)性更強(qiáng)。上述研究結(jié)果均提示肺結(jié)核可導(dǎo)致COPD患病易感性增加。雖然吸煙是COPD的重要原因,但那些不吸煙而既往發(fā)生肺結(jié)核的患者仍會(huì)呈現(xiàn)相似的肺功能改變,包括持續(xù)性氣流受限,且其發(fā)生頻率越來越高,故認(rèn)為肺結(jié)核是發(fā)生COPD的重要危險(xiǎn)因素[37]。

三、肺結(jié)核合并COPD患者肺功能改變的機(jī)制及其影響因素

活動(dòng)性肺結(jié)核治療期間肺功能的改變通常是限制性通氣功能障礙,之后可轉(zhuǎn)變?yōu)樽枞酝夤δ苷系K,這與COPD患者肺功能變化相似[38]。研究結(jié)果提示肺結(jié)核患者即使結(jié)核病治療成功之后仍可持續(xù)存在肺功能損害。Lee等[37]評(píng)估肺結(jié)核對肺的損害,發(fā)現(xiàn)治療不及時(shí)和抗結(jié)核治療依從性差都會(huì)對后來發(fā)生COPD產(chǎn)生影響,既往肺結(jié)核病史是隨后發(fā)生COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.054,95%CI1.768～2.387),確診肺結(jié)核后這種風(fēng)險(xiǎn)至少存在6年。延遲開始抗結(jié)核治療也是發(fā)生COPD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其影響時(shí)間更長,且可增加氣道炎癥程度、加快肺功能損害速度,因此早期診斷和及早開始抗結(jié)核治療對于控制肺結(jié)核及COPD的發(fā)生、發(fā)展均十分重要。

有學(xué)者主張將胸部影像學(xué)檢查結(jié)果中具有肺結(jié)核特點(diǎn)的改變作為COPD篩查的重點(diǎn)對象。Hwang等[23]的研究報(bào)告顯示胸部放射學(xué)檢查結(jié)果為結(jié)核病相關(guān)性損害的患者中氣流受限發(fā)生率為26.3%,顯著高于胸部放射學(xué)檢查結(jié)果為陰性者;即使校正了吸煙因素,OR值仍為3.12,提示引起氣流受限的機(jī)制主要是慢性氣道炎癥,而不是氣道纖維化。與吸煙相比,肺結(jié)核是引起慢性氣流受限更重要的危險(xiǎn)因素,肺結(jié)核病史與發(fā)生氣流受限之間強(qiáng)烈相關(guān)(OR=2.94),比吸煙的影響更大[39]。同樣,Ehrlich等[33]對南非13 826例患者的研究結(jié)果顯示,具有肺結(jié)核病史對于后來發(fā)生COPD的提示意義比吸煙、接觸生物燃料更重要。

四、肺結(jié)核合并COPD患者的臨床特點(diǎn)

2018年一項(xiàng)針對既往合并肺結(jié)核的COPD患者臨床特征和胸部影像學(xué)特征的研究發(fā)現(xiàn),既往合并肺結(jié)核的COPD患者呼吸困難評(píng)分更高,過去一年內(nèi)急性加重次數(shù)更多,影像學(xué)上合并支氣管擴(kuò)張的頻率更高[40]。Aggarwal等[41]在印度開展的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),COPD患者既往存在肺結(jié)核病史的可能性是普通人群的3.96倍,肺結(jié)核相關(guān)性COPD的患者與對照組相比更年輕、吸煙指數(shù)更低,但住院次數(shù)更多。韓國也曾發(fā)表類似的研究結(jié)果,該研究共納入45個(gè)研究中心的1 784例患者,發(fā)現(xiàn)既往有結(jié)核病史的COPD患者比沒有結(jié)核病史的COPD患者癥狀更重、肺功能更差,急性加重更頻繁。研究者對研究對象進(jìn)行3年隨訪后再次進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)上述差異仍然存在[42]。肺結(jié)核病史對COPD的自然病程存在一定影響。Yakar等[43]在2017年發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,與沒有結(jié)核病的患者相比,既往有結(jié)核病患者被診斷為COPD的時(shí)間提前了4年,死亡的時(shí)間提前了5年,過去有結(jié)核病的患者中位生存期僅為24個(gè)月,而沒有結(jié)核病病史的患者中位生存期為36個(gè)月。

研究發(fā)現(xiàn),TOPD涉及人群大多比較年輕(年齡<40歲),肺結(jié)核相關(guān)肺損傷發(fā)生較早,而吸煙相關(guān)性肺損傷發(fā)生較晚,且進(jìn)展較慢[17-18]。Lee等[44]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對照研究,結(jié)果顯示與年齡、性別及FEV1%預(yù)計(jì)值匹配的COPD患者相比,TOPD患者發(fā)生咯血更為常見,發(fā)生支氣管擴(kuò)張更多,而咳嗽、呼吸困難、急性加重和住院情況并無顯著差異,與COPD相比,TOPD患者FVC、應(yīng)用支氣管舒張劑之后的FEV1顯著減低,支氣管舒張?jiān)囼?yàn)結(jié)果陽性患者比例顯著低于COPD患者,提示其氣流受限為不可逆性。

Gunen等[45]根據(jù)放射學(xué)檢查結(jié)果提示是否存在陳舊性結(jié)核性疤痕,將因急性加重住院的COPD患者分為合并與不合并陳舊性肺結(jié)核組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并陳舊性肺結(jié)核組患者發(fā)生COPD更早,進(jìn)展更快;然而兩組患者的病死率相似。598例COPD患者中93例(15.8%)具有陳舊性肺結(jié)核疤痕,具有結(jié)核病病史的COPD患者比較年輕(P=0.02),具有結(jié)核性疤痕的患者首診COPD較沒有結(jié)核性疤痕者約早5年[(58.6±12.3)歲比(63.2±11.2)歲,P<0.01]。另有研究顯示與已出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的COPD患者相比,合并肺結(jié)核造成肺組織毀損的肺動(dòng)脈高壓患者肺容積更小,但氣流受限程度并不嚴(yán)重[46]。Park等[47]的一項(xiàng)研究納入了1 784例COPD患者,其中既往患過肺結(jié)核組(468例)患者的COPD評(píng)估測試(CAT)評(píng)分、圣喬治問卷(SGRQ-C)評(píng)分顯著高于單純COPD組(1 316例),而肺功能測定結(jié)果及急性加重(AE)發(fā)生率與單純COPD組相比也有顯著差異。一項(xiàng)小樣本3年隨訪結(jié)果顯示,單純COPD組CAT評(píng)分、SGRQc評(píng)分及肺功能測定參數(shù)仍低于對照組,而AE頻率高于對照組,合并肺結(jié)核組FEV1每年下降0.57%,而非結(jié)核病組每年改善0.93%(P=0.076)。既往患肺結(jié)核患者肺功能測定結(jié)果劣于既往未患肺結(jié)核患者,因而認(rèn)為既往患肺結(jié)核對COPD的病情嚴(yán)重程度具有負(fù)面影響,且隨訪研究結(jié)果顯示,肺功能的變化會(huì)持續(xù)若干年。Aggarwal等[48]研究發(fā)現(xiàn)138例COPD患者中58例(42.03%)既往有肺結(jié)核治療史,與非肺結(jié)核COPD患者相比,合并肺結(jié)核患者多為青年人群,同時(shí)顯示合并與不合并肺結(jié)核的兩組COPD患者臨床癥狀基本相同,僅合并肺結(jié)核的患者咯血發(fā)生率更高,兩組患者FEV1/FVC幾乎相同。結(jié)論認(rèn)為,由于肺結(jié)核可引起肺損傷,因而對COPD的發(fā)生具有重要價(jià)值。Jin等[40]研究共納入231例COPD患者,發(fā)現(xiàn)既往患有肺結(jié)核的COPD患者(104例)呼吸困難程度更重(P=0.045),時(shí)間更長(P=0.008),既往AE發(fā)生率更高(P=0.011);與既往未患肺結(jié)核患者相比,其痰培養(yǎng)綠膿桿菌陽性率更高(P=0.001);既往患過肺結(jié)核的COPD患者支氣管擴(kuò)張發(fā)生率更高(P<0.001),且多見于結(jié)核病好發(fā)部位(如上葉)程度更重(Bhalla計(jì)分≥2分,P=0.031);在既往未患過肺結(jié)核的患者中,中、下葉出現(xiàn)肺氣腫更多見(P=0.001,P=0.019),程度更嚴(yán)重(P均=0.028),多為泛小葉肺氣腫和小葉中心型肺氣腫。值得注意的是,患有肺結(jié)核的患者中,盡管肺結(jié)核病變常局限于一葉,兩肺及不同肺葉中發(fā)生肺氣腫的頻率和嚴(yán)重程度并無顯著差異。結(jié)論認(rèn)為,既往患過肺結(jié)核的患者,高分辨率(HR)CT上顯示出獨(dú)特的支氣管擴(kuò)張和肺氣腫,臨床上常出現(xiàn)明顯的呼吸困難和頻繁的急性加重,然而肺結(jié)核對于支氣管擴(kuò)張的發(fā)生只有局限性作用,而COPD患者發(fā)生的肺泡腔損害可能是廣泛的,這可能與吸煙有關(guān)。

綜上所述,與普通COPD相比,TOPD患者臨床上可能具有以下特點(diǎn)[35-49]:(1)更年輕,但肺損傷發(fā)生的更早,確診COPD更早;(2)吸煙指數(shù)較低;(3)臨床癥狀重、呼吸困難評(píng)分更高、持續(xù)時(shí)間更長;(4)由于合并支氣管擴(kuò)張較多,因而咯血較多見;(5)發(fā)生COPD急性加重更頻繁,住院次數(shù)更多;(6)中下肺肺氣腫較為多見,以小葉中心型和泛小葉型為主;(7)肺功能更差,FEV1年下降率更高;(8)免疫功能更差,合并綠膿桿菌感染者多見;(9)應(yīng)用支氣管舒張劑后效果不如單純COPD明顯;(10)生命質(zhì)量評(píng)分更低;(11)生存期更短、病死率更高。

五、TOPD相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查

相關(guān)研究顯示,與對照組相比,既往發(fā)生肺結(jié)核的COPD患者細(xì)胞因子[包括IL-1α、IL-1β、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-1β、可溶性CD40配體(SCD40L)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)]水平顯著升高(P<0.05);兩個(gè)亞組COPD患者相比,有吸煙史的COPD患者痰中IL-1α、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α1和IL-8水平比有結(jié)核病史的COPD患者更高(P<0.05),結(jié)論認(rèn)為和吸煙相關(guān)COPD相比,既往患有肺結(jié)核引起的氣流受限更嚴(yán)重,感染肺結(jié)核后的氣流受限病理改變涉及的細(xì)胞因子包括IL-1RA、IL-1α、IL-1β、IL-17、GRD和SCD40L,而由吸煙引起的COPD涉及的細(xì)胞因子更多[48,50]。

劉書平等[51]報(bào)告肺結(jié)核伴有COPD的患者存在細(xì)胞免疫功能受損及凝血功能受損,其水平與肺功能損害程度相關(guān)。崔海燕等[52]報(bào)告肺結(jié)核合并COPD患者細(xì)胞免疫功能受損,其損害程度比單純肺結(jié)核患者更嚴(yán)重。張敏波等[53]報(bào)告與單純COPD患者、單純肺結(jié)核患者及健康者相比,COPD合并肺結(jié)核患者自然殺傷(NK)細(xì)胞、CD4+細(xì)胞數(shù)減少,同時(shí)IL-1、IL-6、可溶性IL-2受體(SIL-2R)和干擾素(IFN)-γ等細(xì)胞因子也出現(xiàn)一定程度異常。宋宏穎等[54]報(bào)告COPD合并肺結(jié)核患者存在NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞為主的免疫功能下降,同時(shí)IL-1、SIL-2R、IL-6、IFN-γ細(xì)胞因子水平均明顯異常。

六、TOPD患者的診斷和治療

TOPD的診斷必須綜合考慮肺結(jié)核和COPD兩個(gè)方面,目前尚未見具體診斷標(biāo)準(zhǔn)。C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平升高、結(jié)核菌素試驗(yàn)(TST)結(jié)果陽性與結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)檢查結(jié)果陽性可作為臨床診斷COPD合并肺結(jié)核的診斷依據(jù)[55]。此外,應(yīng)注意長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)促使陳舊性肺結(jié)核復(fù)燃。于春寶等[56]報(bào)告肺結(jié)核合并COPD時(shí)容易發(fā)生結(jié)核多耐藥,選用抗結(jié)核藥物時(shí)應(yīng)更加精準(zhǔn)。

七、預(yù)防策略

大量數(shù)據(jù)顯示,患者所處的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、營養(yǎng)不良、吸煙、接觸生物燃料(室內(nèi)、外空氣污染)、維生素D缺乏和2型糖尿病均為肺結(jié)核合并COPD的共同危險(xiǎn)因素[57-59]。目前認(rèn)為維生素D缺乏與肺結(jié)核發(fā)病及預(yù)后關(guān)系密切[60]。維生素D在機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌感染的免疫反應(yīng)及對活動(dòng)性結(jié)核病的保護(hù)中發(fā)揮重要的強(qiáng)化作用,足夠的維生素D可通過其受體激活,經(jīng)過輔助性T淋巴細(xì)胞通過細(xì)胞因子與病原體的反應(yīng)增強(qiáng)免疫應(yīng)答,從而加速細(xì)菌的清除[61]。另有研究表明維生素D缺乏與COPD病情嚴(yán)重程度也存在關(guān)聯(lián)[62]。

研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可顯著增加COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[63]。同時(shí)糖尿病作為一種宿主免疫功能低下的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。綜上所述,COPD與肺結(jié)核互為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,兩者之間存在一定相互關(guān)系,吸煙、生物燃料暴露、維生素D缺乏及糖尿病可能是上述兩種疾病共存的共同危險(xiǎn)因素。

此外,還應(yīng)當(dāng)特別強(qiáng)調(diào)的是,糖尿病和肺結(jié)核之間存在雙向關(guān)系。Jeon等[64]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和Meta分析,共納入13項(xiàng)觀察性研究,用以評(píng)估肺結(jié)核和糖尿病之間的關(guān)系,與非糖尿病組相比,糖尿病組患者發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的3倍,發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)也比非胰島素抵抗組高。Olmos等[65]進(jìn)行了一項(xiàng)長期回顧性研究,結(jié)果顯示10年內(nèi)胰島素依賴性糖尿病(IDDM)患者中發(fā)生結(jié)核病的比例為24.2%,而在非IDDM(NIDDM)患者中僅為4.8%。糖尿病患者中發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高[66]。Baker等[67]進(jìn)行的系統(tǒng)性回顧研究顯示,患有糖尿病的患者發(fā)生肺結(jié)核進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)出現(xiàn)失敗、復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高,合并糖尿病的肺結(jié)核進(jìn)展更快,預(yù)后更差,而目前認(rèn)為糖尿病也是COPD的重要合并癥之一。所以,應(yīng)當(dāng)將這三者綜合考慮。

綜合肺結(jié)核和COPD共同危險(xiǎn)因素,其預(yù)防的重點(diǎn)措施應(yīng)當(dāng)包括以下幾點(diǎn):(1)提高廣大群眾的經(jīng)濟(jì)收入水平,改善營養(yǎng)狀態(tài),包括適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和A[68];(2)大力戒煙,減少室內(nèi)外空氣污染,重點(diǎn)是減少生物燃料造成的空氣污染;(3)積極預(yù)防和治療糖尿病,尤其是應(yīng)當(dāng)充分了解肺結(jié)核、糖尿病、COPD三者之間的關(guān)系,在COPD的防控中采取綜合預(yù)防策略;

八、研究肺結(jié)核和COPD共存的意義和幾點(diǎn)啟示

1.既然許多研究均提示肺結(jié)核和COPD之間關(guān)系密切,肺結(jié)核是COPD患病的重要危險(xiǎn)因素,那么,這一點(diǎn)應(yīng)當(dāng)引起大家的關(guān)注,日后篩查COPD,特別是進(jìn)行COPD診斷研究時(shí)應(yīng)當(dāng)將肺結(jié)核作為COPD的重要危險(xiǎn)因素。

2.大量研究結(jié)果已表明,肺結(jié)核是COPD的重要合并癥,尤其是在發(fā)展中國家(包括我國)應(yīng)當(dāng)將肺結(jié)核作為COPD合并癥處理。但令人遺憾的是,直至2022年和2023年版GOLD中COPD的合并癥中仍無肺結(jié)核[5,69]。

3.肺結(jié)核是COPD的重要合并癥,COPD患者中具有陳舊性肺結(jié)核病史更多,尤其是在我國更是如此。COPD患者中相當(dāng)一部分人需要長期使用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS),而長期使用ICS不僅可引發(fā)肺炎,還可引發(fā)肺結(jié)核。所以,我們在擬定穩(wěn)定期COPD患者使用ICS前,一定要詳細(xì)詢問病史,包括既往結(jié)核病病史,且應(yīng)拍攝X線胸片或胸部CT,觀察其是否具有陳舊性結(jié)核病相關(guān)征象。如果確有陳舊性肺結(jié)核證據(jù),應(yīng)當(dāng)慎用ICS,如若臨床上確實(shí)需要應(yīng)用ICS,那么在用藥后需要定期隨訪,包括拍攝胸部CT。

4.從事結(jié)核病防控的專家也應(yīng)當(dāng)知曉并重視上述兩種疾病共存問題,在診治肺結(jié)核時(shí)應(yīng)注意了解患者是否同時(shí)患有COPD。如果確實(shí)合并COPD,也應(yīng)注意COPD的規(guī)范治療,這樣對于提高結(jié)核病的治療效果也是有益的。

九、未來展望

目前,尚有以下幾個(gè)方面的問題尚未完全明確,有待今后進(jìn)一步研究,因此建議:(1)需要進(jìn)行大樣本、有健康對照人群的隊(duì)列研究,包括單純肺結(jié)核、單純COPD及兩病并存人群,以求理清肺結(jié)核和COPD的因果關(guān)系。(2)比較TOPD與COPD之間的異同,包括病史、發(fā)病危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)和病理生理變化、放射學(xué)檢查結(jié)果、氣道炎癥、肺功能測定及氣道可逆性試驗(yàn)、治療措施和治療效果、疾病進(jìn)展和預(yù)后的不同。(3)了解兒童和成人感染肺結(jié)核后發(fā)生氣流受限的程度和特點(diǎn)是否有所不同。以上研究的最終目的旨在提高肺結(jié)核后COPD的診治水平。

總之,既往患有肺結(jié)核是發(fā)生COPD的重要危險(xiǎn)因素,在COPD患者中肺結(jié)核也是很常見的合并癥,但在發(fā)生慢性氣流受限的機(jī)制、特點(diǎn)方面可能有某些不同之處,深入研究這些問題,無論對于提高COPD的防控水平還是提高肺結(jié)核的治療水平都是很有意義的。