意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥合并POEMS綜合征一例

王曉月 王椋 魯慧 梁智皓 丁慧芳

患者,男,44歲,因“右下肢無(wú)力伴行走不穩(wěn)定2個(gè)月”于2020年1月至勝利油田中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診。患者5個(gè)月前因左下肢及左腳麻木無(wú)力于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,應(yīng)用甲鈷胺等治療后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。2個(gè)月前患者出現(xiàn)右下肢無(wú)力,足底感覺(jué)障礙,行走不穩(wěn)定,不能自行站立。既往史無(wú)特殊。體格檢查:皮膚黏膜無(wú)明顯異常,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,心肺檢查無(wú)明顯異常,腹部柔軟,無(wú)壓痛及反跳痛,肝脾腎未觸及腫大,雙下肢無(wú)明顯水腫;?？茩z查:雙側(cè)上肢肌力4級(jí),雙側(cè)下肢肌力2級(jí),呈跨閾步態(tài),肌張力正常,雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射對(duì)稱(-),雙側(cè)膝反射、跟腱反射對(duì)稱(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:血常規(guī):WBC計(jì)數(shù)正常,Hb 160 g/L,PLT計(jì)數(shù) 504×109/L。生化檢查:ALT 66 U/L,AST 正常,葡萄糖(GLU)6.62 mmol/L,白蛋白(Alb) 36.9 g/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT) 160 U/L,甘油三酯(TG) 2.25 mmol/L,Ca+、K+、Na+均正常。IgG、IgM及IgA均正常。24 h尿蛋白定量:陰性。自身免疫性周?chē)窠?jīng)病抗體:Sulfatide抗體IgG(+),自身免疫性腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘系列抗體譜均為陰性。胸椎MRI檢查結(jié)果:T1WI上胸椎信號(hào)普遍性信號(hào)略降低;胸骨骨質(zhì)異常信號(hào)。胸部CT檢查結(jié)果:胸骨柄骨質(zhì)破壞。PET-CT檢查結(jié)果:胸骨、左鎖骨胸骨端、右第7后肋、左第8肋骨及胸第8右側(cè)橫突骨質(zhì)破壞伴糖代謝增高,局部蜂窩狀改變,較大者約29.5 mm×25.5 mm×20.2 mm,位于胸骨柄,最大SUV值6.3。肌電圖檢查結(jié)果:多發(fā)周?chē)窠?jīng)損傷(感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)纖維均受累,軸索損傷與髓鞘并存,遠(yuǎn)、近端均受累)。腰椎穿刺結(jié)果:腦脊液壓力正常,腦脊液潘氏試驗(yàn)弱陽(yáng)性。入院診斷:多發(fā)單神經(jīng)病,頸、腰椎間盤(pán)突出癥。予甲強(qiáng)龍每日1次、每次1 000 mg、連續(xù)5日和免疫球蛋白每日1次、每次35 g、連續(xù)5日靜脈滴注治療,癥狀緩解后出院。院外患者長(zhǎng)期口服甲潑尼龍(每日20 mg)治療。2020年4月患者因“雙上肢無(wú)力”再次入住勝利油田中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,以雙上肢近端無(wú)力為著,其余癥狀較前相仿。進(jìn)一步完善相關(guān)檢查,血清蛋白電泳:M蛋白0.945 g/L。血清游離輕鏈:κ輕鏈正常,λ輕鏈232.50 mg/L(5.71～29.30 mg/L,括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),κ/λ0.05(0.26～1.65)。血清免疫固定電泳:單克隆免疫球蛋白類(lèi)型IgG-λ型。尿游離輕鏈:κ輕鏈22.00 mg/L(3.30～19.40 mg/L),λ輕鏈正常,κ/λ 2.07。泌乳素:14.09 ng/ml(2.64～13.13 ng/ml)。心臟超聲檢查未示異常。胸骨骨髓形態(tài)學(xué)分析結(jié)果未見(jiàn)明顯異常。骨髓流式細(xì)胞術(shù)未檢查到明顯的漿細(xì)胞。骨髓活檢:骨髓增生大致正常,粒、紅、巨三系細(xì)胞增生,少量漿細(xì)胞散在成簇分布。骨髓病理結(jié)果:骨髓細(xì)胞蠟塊及涂片中可見(jiàn)大量紅細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞,未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。左側(cè)腓腸肌穿刺活檢:送檢穿刺活檢標(biāo)本中未見(jiàn)淀粉樣變性,剛果紅染色(羅氏機(jī)染)(-)?；颊呔芙^行胸骨柄活檢,要求出院。2020年8月14日患者至上級(jí)醫(yī)院就診,腦脊液免疫指數(shù)和寡克隆分析結(jié)果:單克隆免疫球蛋白IgG-λ陽(yáng)性。骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)明顯異常。肌電圖檢查結(jié)果:多發(fā)性周?chē)窠?jīng)損害,運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)軸索伴髓鞘損害,下肢為重。血管內(nèi)皮細(xì)胞因子(VEGF)1 300.25 pg/ml(<160.00 pg/ml)。胸骨柄骨活檢組織病理結(jié)果提示漿細(xì)胞瘤。最終診斷:意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥(MGUS),POEMS綜合征。分別于2020年9月7日、10月10日、11月12日、12月12日給予“ICD方案(伊沙佐米4 mg d1、8、15,環(huán)磷酰胺0.8 g d1,地塞米松30 mg d1～2、20 mg d8～9、15～16、22～23)”化療4個(gè)療程。于第3療程化療結(jié)束后,復(fù)查免疫球蛋白:IgM及IgG均 正常,IgA 0.69 g/L(0.71～3.35 g/L)。血清游離輕鏈:κ 1.65 g/L,λ 1.42 g/L,κ/λ 正常。免疫固定電泳:陽(yáng)性。血清蛋白電泳:M蛋白1.68 g。VEGF 正常?；颊吲R床癥狀較前減輕,但仍不能獨(dú)立行走。于2021年3月25日予外周血自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)治療,移植前予大劑量美法侖(200 mg d3,200 mg d2)預(yù)處理。5月17日復(fù)查血常規(guī)、生化功能均無(wú)明顯異常;免疫固定電泳:陰性;免疫球蛋白及血清游離輕鏈均恢復(fù)正常,療效評(píng)價(jià)為完全緩解(CR),且患者四肢無(wú)力緩解,能獨(dú)立行走。隨訪至2021年12月29日患者病情仍為CR狀態(tài)。

討 論

POEMS綜合征是一種罕見(jiàn)的單克隆漿細(xì)胞增殖障礙性疾病,臨床特征為多神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌失調(diào)、M蛋白血癥、皮膚病變等[1]。目前具體的病因尚不清楚,促炎因子和VEGF的過(guò)度生成會(huì)導(dǎo)致微血管病、血管通透性增加、新生血管形成、多發(fā)性神經(jīng)病和血小板增多等[2]。研究顯示,PLT和漿細(xì)胞是VEGF的主要來(lái)源[3],且血漿VEGF水平與疾病活動(dòng)明顯相關(guān)。

POEMS綜合征為慢性進(jìn)展性病程,患者首發(fā)表現(xiàn)最常見(jiàn)為多發(fā)神經(jīng)病變[4]。由于其罕見(jiàn)性及臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性,易出現(xiàn)誤診及漏診。本例患者最初表現(xiàn)為典型的周?chē)窠?jīng)損害癥狀,病情進(jìn)行性加重,由雙足開(kāi)始向上發(fā)展,具有對(duì)稱性、由肢體遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展的特點(diǎn),并伴有脫髓鞘病變。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示M蛋白陽(yáng)性、VEGF水平升高、PLT計(jì)數(shù)增多、血脂異常及泌乳素升高,PET-CT發(fā)現(xiàn)多部位骨質(zhì)破壞,符合POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。POEMS綜合征骨質(zhì)破壞的特點(diǎn)為硬化性或硬化性與溶骨性并存的骨損害,僅表現(xiàn)為溶骨性骨損害的非常少見(jiàn)[5]。本例患者M(jìn)蛋白<30 g/L,胸骨活檢提示漿細(xì)胞瘤,臨床上無(wú)高鈣血癥、腎功能損傷、貧血表現(xiàn),受累與非受累血清游離輕鏈比值為18.6,MRI檢查未見(jiàn)明顯骨質(zhì)破壞,PET-CT提示胸骨骨質(zhì)破壞范圍較大伴有代謝增高,但是胸骨骨髓形態(tài)細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)及活檢均未檢測(cè)到明顯單克隆漿細(xì)胞,故不考慮多發(fā)性骨髓瘤的診斷,最終診斷為意義未明的MGUS合并POEMS綜合征。

目前尚無(wú)針對(duì)POEMS綜合征的標(biāo)準(zhǔn)療法,主要的治療方案包括蒽環(huán)類(lèi)藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和ASCT。由于疾病的罕見(jiàn)性,缺乏大型臨床試驗(yàn),目前發(fā)表的研究主要集中在病例報(bào)告及臨床回顧性研究等方面。具體哪一種方案為POEMS綜合征患者的最佳一線治療尚不清楚。

來(lái)那度胺具有顯著的抗VEGF和抗?jié){細(xì)胞作用,能迅速降低患者血液學(xué)和神經(jīng)學(xué)指標(biāo)、減輕其臨床癥狀;在治療POEMS綜合征方面,其安全性及有效性已得到證實(shí)[6]。一項(xiàng)臨床回顧性研究顯示,12例患者接受低劑量來(lái)那度胺治療后,血液學(xué)總體緩解率為77%,VEGF反應(yīng)率為91%[7]。Royer等[8]報(bào)道了接受來(lái)那度胺治療的20例POEMS綜合征患者,其中13例患者獲得CR,5例患者獲得部分緩解(PR),血清VEGF水平明顯降低。此外,在接受ASCT治療前,應(yīng)用來(lái)那度胺治療可預(yù)防植入綜合征[9]。

近年來(lái),硼替佐米也被嘗試用于POEMS綜合征的治療,且取得較好的療效[10]。He等[11]報(bào)告了20例接受硼替佐米治療方案的患者,血液學(xué)緩解率為76.5%,VEGF緩解率為88.2%。但硼替佐米仍有加重患者神經(jīng)損害可能性。伊沙佐米目前主要應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療,與硼替佐米相比,伊沙佐米具有更好的組織滲透性。我國(guó)的一項(xiàng)臨床對(duì)照研究表明,伊沙佐米對(duì)患者的無(wú)病生存期是有益的,且附加毒性更小[12]。目前尚無(wú)關(guān)于伊沙佐米治療POEMS綜合征相關(guān)的報(bào)道。由于伊沙佐米給藥方便,神經(jīng)毒性較小,我們選擇了伊沙佐米聯(lián)合化療后進(jìn)行ASCT治療,本例患者療效評(píng)價(jià)達(dá)到CR,這為伊沙佐米治療POEMS綜合征提供了積極的臨床證據(jù)。

ASCT是目前公認(rèn)的治療POEMS綜合征的有效手段。Yu等[13]最新研究結(jié)果顯示,在接受ASCT治療的患者中,2010年、2010～2014年和2015～2019年3個(gè)時(shí)間段的5年總生存(OS)率分別為70.0%、85.4%和92.2%。目前,尚無(wú)關(guān)于POEMS綜合征患者接受硼替佐米治療后OS和PFS的報(bào)道。伊沙佐米聯(lián)合ASCT治療可能是治療POEMS綜合征一種安全有效的方法,目前尚需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。