藥用桑黃化學(xué)成分和藥理作用的研究進展

季詩博，蔡建輝，車成日* （.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉 33000；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 3203）

桑黃（Sanghuangporus），別名桑耳、桑臣、桑黃菇，屬多孔菌科、木層孔菌屬，是一種藥用真菌。桑黃在我國歷史源遠，最早可見于《神農(nóng)本草經(jīng)》。此篇綜述就桑黃不同成分及相關(guān)作用進行概述，為其與不同藥物聯(lián)合應(yīng)用提供可能的思路。

1 桑黃主要化學(xué)成分

1.1 多 糖

桑黃多糖是一種新型雜多糖，是從桑黃子實體中經(jīng)過多次分離、提純而得到的，由巖藻糖、阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、木糖和甘露糖組成，摩爾比為2.19∶1.27∶5.85∶43.22∶2.73∶4.18，其主要的單糖是葡萄糖[1]。桑黃多糖提取方法較多，常見的有溶液浸提法[2]、超聲波輔助提取法[3-5]、微波輔助提取法[3-5]、酶提取法[3-5]、減壓提取法[6]等。

1.2 黃酮類

吳長生[7]利用四大波譜技術(shù)從藥用桑黃中提取出的黃酮類化合物達15種，其中以二氫黃酮類為主。劉艷芳等[8]通過研究對比得出黃酮類化合物的含量受品種、培育方式、環(huán)境、營養(yǎng)攝取等影響存在著明顯的差異性。黃酮類化合物的提取方式很多，常見的有溶液浸提法、微波提取法、超臨界流體萃取法、酶輔助提取法等[9]。

1.3 酚 類

研究發(fā)現(xiàn)不同種類桑黃中多酚含量存在明顯差異。桑樹桑黃中所提取的多酚成分多數(shù)是hispidin的衍生物。但是在楊樹桑黃中提取的多酚經(jīng)過分析組分后發(fā)現(xiàn)除了上述的19 種化合物之外，還存在meshimakobonl B、桑黃素H 和桑黃素L 這3 種多酚類化合物[10]。多酚類化合物的主要提取方法有溶劑浸提法、酶解法、超臨界流體萃取等[11]。

1.4 萜 類

從桑黃中所提取到的萜類主要有三種：倍半萜、二萜和三萜，其中的三萜類化合物是它發(fā)揮生物作用的重要活性成分[12]。Wang 等[13]通過對提純工藝的優(yōu)化，在桑黃子實體中成功提取到了到了4種新的羊毛甾類三萜類化合物：igniarens A、igniarens B、igniarens C 以及igniarens D。孫雪等[14]從紅緣擬層孔菌子實體中成功分離出了2 個三萜類化合物：3-乙酰氧基-8、24-羊毛甾二稀-21-酸和松苓酸A。桑黃萜類可通過超聲波及微波進行萃取[15]。

2 桑黃的藥理作用

研究表明，多糖的生物活性取決于組合物中不同單糖的比例[16]，且多糖生物功能與其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性顯著相關(guān)[17]。盡管桑黃的生物活性已被深入挖掘，但在闡明結(jié)構(gòu)—生物活性關(guān)系和潛在機制方面仍然存在不足。

2.1 抗氧化和抗衰老作用

活性氧（reative oxygen species，ROS）在生物體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起著重要的作用[18]。然而過量的ROS通過細胞應(yīng)激、代謝紊亂、酶系統(tǒng)紊亂，可能引發(fā)功能障礙，導(dǎo)致DNA損傷，并最終參與到多種疾病的發(fā)病機理中，例如衰老、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腦缺血和癌癥[19]。桑黃多糖能夠通過捕獲自由基和/或促進抗氧化酶的活性來平衡ROS 的過量產(chǎn)生，并保護活的生物體免受這些疾病的侵害，已被作為潛在的ROS 清除劑和抗氧化劑進行了相關(guān)研究[20]。其在體外具有強烈的濃度依賴的抗氧化特性，通過調(diào)節(jié)炎性細胞因子的表達抑制氧化應(yīng)激[21]。桑黃酮、桑黃三萜類化合物同樣具有很強的清除羥基自由基、超氧陰離子、DPPH 自由基和ABTS 自由基的能力[22]。有研究表明桑黃酮類物質(zhì)可有效降低丙二醛含量以達到抗氧化作用，且其抗氧化作用存在劑量依賴性[23]。

2.2 抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用

到目前為止，惡性腫瘤發(fā)病率的快速增加和高死亡率已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生的巨大挑戰(zhàn)，其特征在于異常細胞的不可控分裂和增殖[24]。盡管通過傳統(tǒng)方法在治療癌癥方面已經(jīng)取得了顯著的進展，但是化學(xué)治療劑仍具有嚴重的副作用，例如靶向藥物的非特異性和機體對藥物的嚴重機會性抗性。因此，迫切需要研究和開發(fā)新的潛在抗腫瘤候選物，特別是來源于天然物質(zhì)的抗腫瘤成分，不僅可以直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，還可以用作免疫調(diào)節(jié)劑以抵抗不利應(yīng)激，并增強機體對癌細胞發(fā)展的免疫防御[25]。大量研究證實，多糖可能的抗腫瘤機制涉及直接對癌細胞抑制活性，包括細胞周期阻滯、誘導(dǎo)凋亡、抗血管生成和抑制轉(zhuǎn)移，包括增殖、侵襲、遷移和黏附[26]。黃桑多糖可以幫助宿主增強免疫調(diào)節(jié)活性以對抗癌細胞，即所謂的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑[27]。黃酮類化合物、萜類已被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性[12，28]。三萜是藥用真菌中的一類生物活性物質(zhì)，但其抗腫瘤和抗氧化性能與多糖相比較研究較少，具有許多功能，如抑制組胺的釋放、降低血壓和保護肝臟。基于其“靶向殺傷”，三萜被定為可能的抗腫瘤藥物[29]。吡喃酮化合物通過抑制Hh 通路來抑制細胞增殖和促進細胞凋亡，進而達到抗腫瘤的作用[30]。

2.3 抗炎作用

炎癥是由先天免疫系統(tǒng)細胞介導(dǎo)的生物體全面、自然的自我保護反應(yīng)，以應(yīng)對由機械、化學(xué)或微生物刺激（如感染、刺激物、紫外線照射、病原體和過敏原）引起的損傷。巨噬細胞在炎癥過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生的NO、環(huán)氧化酶-2 產(chǎn)生的前列腺素E2 和ROS，以及一些促炎細胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-6 和IL-1β）表達的增加，這些細胞因子與多種疾病密切相關(guān)[31-32]。桑黃細胞外聚芳烴在體外具有強烈的濃度依賴性抗氧化活性；通過調(diào)節(jié)炎性細胞因子的表達和抑制氧化應(yīng)激，可有效緩解DSS 誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎，有一定治療效果[33]。研究表明桑黃酮G 可以通過增加細胞生存力和緊密連接，降低促炎細胞因子和氧化損傷，改善腸上皮屏障LPS 誘導(dǎo)的破壞[34]。Wang 等[35]通過對從桑黃中分離出的4個羊毛脂烷型三萜類的探究，發(fā)現(xiàn)它們可以通過抑制脂多糖誘導(dǎo)NO 來達到抗炎效果。

2.4 抗糖尿病作用

從菌類提取的多糖與其他類型的糖不同，不會提高血液中的葡萄糖濃度，但具有強大的抗糖尿病活性。主要通過抑制胰島中的β 細胞凋亡，影響葡萄糖代謝酶（如α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶）的活性，并增強葡萄糖代謝、肝糖原的合成和胰島素敏感性，以及激活腺苷一磷酸激活的蛋白激酶和γ 調(diào)節(jié)劑的表達[36]。一種從桑黃菌絲體中提取的多糖被證實對α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有潛在的活性抑制作用，具有降血糖作用，有成為抗糖尿病藥物的潛力[37]。桑黃中不同提取方式能夠獲得不同的產(chǎn)物，已證實桑黃醇提物具有較強的體外抗氧化、降血糖及降尿酸活性[38]。同樣不同提取方式所得的多酚和類黃酮也被證明能抑制淀粉酶[39]，這對于桑黃提取物在糖尿病治療方面提供了多種治療的可能性。

2.5 保肝作用

大量研究證明，桑黃多糖可通過增強肝臟代謝、降低脂質(zhì)過氧化水平和炎性介質(zhì)的表達、抑制氧化應(yīng)激和組織病理學(xué)纖維化、誘導(dǎo)肝星狀細胞的凋亡和周期停滯以及提高抗氧化酶的活性而成為肝臟保護劑[40]。桑黃菌絲體提取物通過抑制撲熱息痛誘導(dǎo)的急性肝衰竭中促炎細胞因子的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物丙二醛、肝細胞色素和肝臟的組織病理學(xué)變化，并降低炎癥活性，以增強對肝臟的保護作用[41]。

2.6 免疫作用

大量研究表明，桑黃多糖可通過刺激細胞免疫及體液免疫的途徑來激活免疫調(diào)節(jié)從而達到抑制腫瘤的作用。上述作用是通過產(chǎn)生信號因子起作用的，而這種信號是將多糖分子與淋巴細胞表面受體相結(jié)合產(chǎn)生的[42]。來源于天然資源的桑黃成分，尤其是桑黃的多糖，具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和細胞保護肺的能力，這使它們成為聯(lián)合治療重癥肺炎病例的潛在候選物[43]。

2.7 其他生物活性

桑黃多糖還具有抗疲勞活性、神經(jīng)保護活性、益生元活性等[44]。攝入消化率較低的多糖可能有助于益生菌生長、腸道微生物群的改善和胃腸疾病的治療[17]。此外，多糖的抗腦缺血作用受到越來越多的關(guān)注，其機制包括抗氧化應(yīng)激、減輕炎癥和相關(guān)信號通路和促炎細胞因子的失活、抑制神經(jīng)毒性、激發(fā)抗凋亡蛋白的表達、保持線粒體穩(wěn)態(tài)和促進腦血管生成[45]。通過桑黃葡聚糖的硫酸化可得到一種名為PRP-S16 的硫酸化多糖。該物質(zhì)可將血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在EA.hy926 內(nèi)皮細胞上的mRNA 表達顯著降低，同時有效抑制了VEGFR-2 的磷酸化，并且蛋白激酶B 和胞外信號調(diào)節(jié)激酶的表達也得到了明顯的抑制。PRP-S16 所具有的抗血管生成活性作用與抑制VEGF 誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑存在著一定的相關(guān)性[46]。

3 結(jié)語與展望

桑黃具有抗氧化和抗衰老、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗傷害、抗糖尿病、保肝和神經(jīng)保護活性，成為各種治療藥物和功能性食品的潛在來源。越來越多的生物活性成分已經(jīng)從桑黃的子實體、培養(yǎng)的菌絲體中分離出來。盡管在桑黃各個方面的研究已經(jīng)取得了顯著的進展，但是仍然存在一些亟需解決的問題。桑黃提取物可通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，且作用靶點廣泛，隨著桑黃藥用價值的深入挖掘及研究內(nèi)容的不斷深化，其在抗癌方面的應(yīng)用愈加廣泛。但由于桑黃種類繁多，不同種類提取物存在著成分上的差別，且提取工藝復(fù)雜導(dǎo)致了藥物應(yīng)用上的困難，應(yīng)進一步加強桑黃不同種類提純工藝的研究及提取物純化的精簡，為未來桑黃的廣泛應(yīng)用減少提取物提純難度。目前關(guān)于桑黃提取物的研究大多以細胞實驗為主，對其作用機制存在著較多的理論缺失，無法為臨床試驗提供理論支撐。應(yīng)加深、加大對桑黃不同成分應(yīng)用與動物模型的探索，進而為未來桑黃藥用提供更多的理論與實踐依據(jù)。桑黃不同提取物的生物活性是多種因素綜合作用的結(jié)果。盡管已經(jīng)闡明了桑黃衍生物的許多化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，但是對其結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系，以及影響其生物活性的精確因素和作用的細胞和分子機制的理解仍然缺乏深度和精確度。因此應(yīng)加強動物體內(nèi)實驗和臨床試驗，以進一步完善理論基礎(chǔ)。