影像組學(xué)在非小細胞肺癌中的研究進展

張玉博，王志強 （北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床上最常見的惡性腫瘤。大部分患者在確診時疾病已經(jīng)發(fā)展到了晚期[1]。目前，影像學(xué)檢查依然是確診肺癌的主要方法，而不同分期NSCLC的治療方案和預(yù)后差異很大。影像組學(xué)作為一項新興技術(shù)，是基于醫(yī)學(xué)影像特點的腫瘤表型特征，使用大量自動提取的成像數(shù)據(jù)，并利用計算機算法將成像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成一個可挖掘的高維特征空間，以構(gòu)建預(yù)測模型[2]。可用于鑒別腫瘤良惡性、腫瘤分期、病理分型、預(yù)測基因突變、分子表型及預(yù)測預(yù)后等[4]。

1 影像組學(xué)及其研究方法

在癌癥成像中，定量放射學(xué)特征有可能表征腫瘤表型[4]。影像組學(xué)旨在幫助醫(yī)生獲得肉眼不能判定的信息并做出診斷。作為一項新興技術(shù)，影像組學(xué)是一種可以與基因組學(xué)結(jié)合，用于分析組學(xué)特征、分子分型及基因表達之間關(guān)系的影像學(xué)分析方法，通過提取定量數(shù)據(jù)，有可能表征腫瘤表型。同時，影像組學(xué)還可構(gòu)建治療效果的預(yù)測模型，這對追求個性化醫(yī)療至關(guān)重要[5]。

2 影像組學(xué)在NSCLC中的應(yīng)用

2.1 癌癥診斷與鑒別

在傳統(tǒng)的單能CT 成像中，可根據(jù)實體腫瘤體積和密度的變化來評估不同方法的療效[6]。肺結(jié)節(jié)早期的定性診斷對于肺癌治療及其預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。一項研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者在早期診斷并接受治療后的5 年生存率可以從14%提高到49%[7]。同時，肺癌按組織學(xué)分類可以分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和NSCLC。影像組學(xué)作為一種新興技術(shù)，能夠區(qū)分SCLC 和NSCLC。Liu[8]等研究了468名肺癌患者的臨床信息和從患者CT圖像中提取的組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)基于增強CT 的影像組學(xué)特征在SCLC 和NSCLC 的分類中表現(xiàn)良好，在治療前能夠無創(chuàng)性區(qū)分NSCLC 和SCLC，可以為患者提供精準(zhǔn)的治療手段。影像組學(xué)能夠無創(chuàng)地區(qū)分NSCLC 和SCLC，同時可區(qū)分它們的基因表型，為后續(xù)的治療提供幫助。

2.2 NSCLC的分型

CT 引導(dǎo)下的穿刺活檢是NSCLC 組織學(xué)分類最常用的方法。而目前病理學(xué)檢查仍存在以下問題：采樣誤差、原發(fā)性腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移部位之間的異質(zhì)性等[9]。影像組學(xué)可無創(chuàng)性地評估腫瘤的異質(zhì)性和病理分型，尤其是應(yīng)用于NSCLC。Han[10]等的研究納入了867 例腺癌患者和552 例鱗狀細胞癌患者的PET/CT 圖像，發(fā)現(xiàn)基于深度學(xué)習(xí)模型的影像組學(xué)可以幫助放射科醫(yī)生區(qū)分NSCLC 的組織學(xué)亞型。同時對于NSCLC 患者來說，準(zhǔn)確判斷表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的基因表型以制定個性化治療方案具有重要意義[11]。在過去幾年，人們試圖將臨床、組織學(xué)和基因組學(xué)結(jié)合來預(yù)測NSCLC 的EGFR 基因分子譜，以了解患者EGFR 基因的突變狀態(tài)。Rossi 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，基于影像組學(xué)建立的機器學(xué)模型能夠識別EGFR基因突變的患者，且表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力。通過預(yù)測EGFR 的突變狀態(tài)，可幫助臨床醫(yī)師制定更準(zhǔn)確的治療方案。

2.3 評估NSCLC的分期

評估NSCLC 患者臨床分期對后續(xù)治療具有重要意義。目前，手術(shù)是NSCLC 患者最為重要的治療手段，而術(shù)式的選擇主要取決于NSCLC 患者的臨床分期。既往研究發(fā)現(xiàn)，放射組學(xué)在評估癌癥分期方面有巨大潛力。放射組學(xué)通過微創(chuàng)識別腫瘤的異質(zhì)性，可用于評估腫瘤的分期[13]。并且腫瘤分期被認為是影響NSCLC 患者生存的關(guān)鍵因素。而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，基于CT 圖像的影像組學(xué)特征在應(yīng)用于患者的腫瘤分期中具有較高的價值[14]。同時，早期通過評價NSCLC 的異質(zhì)性以了解腫瘤的完整信息，尤其是腫瘤分期，可為術(shù)后的進一步治療提供依據(jù)。

2.4 NSCLC的治療

NSCLC 可采用多種治療手段：手術(shù)、放射治療（如立體定向放療）和全身治療（包括免疫檢查點抑制劑）[15]等。歷史上，手術(shù)雖然僅占肺癌治療手段的25%~30%，但被認為是早期NSCLC 治療的基石[16]。目前，影像學(xué)仍是評估療效的主要方法，病理結(jié)果仍是確診NSCLC 等癌癥的金標(biāo)準(zhǔn)，然而獲取病理標(biāo)本的手段是有創(chuàng)的。在未來，建立無創(chuàng)可重復(fù)且可解釋性的影像組學(xué)方法來評價肺癌治療效果將是重要的。影像組學(xué)對評估放療、靶向治療和免疫治療對肺癌的療效具有重要的研究價值。

2.4.1 立體定向放療

立體定向放療（stereotactic body radiationtherapy，SBRT）是不能進行手術(shù)的早期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[17]。在多個前瞻性試驗中，SBRT 具有較高的局部控制率（85%~90%）。Li 等[18]通過分析113 例接受SBRT 治療后的Ⅰ-Ⅱ期NSCLC 患者的CT 圖像，評估影像組學(xué)特征與臨床結(jié)局及其預(yù)后價值的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)可預(yù)測SBRT 治療結(jié)果。同時，影像組學(xué)還能夠?qū)邮躍BRT 治療患者治療后的復(fù)發(fā)情況[19]。并且通過實時監(jiān)測腫瘤的治療情況，能夠及時調(diào)整治療方案。Oikonomou[20]等利用影像組學(xué)技術(shù)分析了150 名接受SBRT 治療的NSCLC 患者的PET/CT 圖像，結(jié)合臨床信息發(fā)現(xiàn)，PET/CT 影像組學(xué)可幫助醫(yī)生評估患者的治療效果及預(yù)測預(yù)后。同時，SBRT 導(dǎo)致患者發(fā)生放射性肺損傷。既往研究發(fā)現(xiàn)，約25%~30%的患者在治療后隨訪的胸部CT 圖像中會出現(xiàn)肺損傷的表現(xiàn)[21]。與傳統(tǒng)方法相比，影像組學(xué)可以提供更多證據(jù)來證明患者是否發(fā)生了肺損傷[22]。Moran[21]等分析了14 名接受SBRT 治療后患者的CT圖像并從中提取了組學(xué)特征，據(jù)此建立了影像組學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)放射組學(xué)特征與放射腫瘤學(xué)家評分的SBRT 后肺損傷顯著相關(guān)，放射組學(xué)有可能為SBRT治療后肺損傷提供客觀證據(jù)。

2.4.2 靶向治療

既往研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療能夠顯著提高患者的生存時間，且效率高、緩解期長[24]。EGFR 基因的激活突變已被確定為NSCLC 的關(guān)鍵致癌驅(qū)動因素。雖然聚合酶鏈反應(yīng)測定或基因測序是測量EGFR 狀態(tài)的臨床方法，但是，需要通過手術(shù)或活檢獲得的組織樣本[25]。而基于CT成像的影像組學(xué)技術(shù)可無創(chuàng)地預(yù)測EGFR 的突變狀態(tài)。Zhang 等研究發(fā)現(xiàn)[26]，影像組學(xué)聯(lián)合臨床變量可以準(zhǔn)確地預(yù)測NSCLC 患者EGFR的突變狀態(tài)。EGFR-TKI 作為晚期NSCLC 患者的治療手段，對肺癌患者的臨床治療效果顯著。Huang[27]等提取了2016—2021 年西京醫(yī)院194 例接受靶向治療的NSCLC 患者CT 圖像中的組學(xué)特征，并據(jù)此建立了組學(xué)模型。發(fā)現(xiàn)放射組學(xué)模型能幫助醫(yī)生判斷NSCLC患者EGFR基因突變的可能性，可優(yōu)化靶向治療方案。靶向治療使患者受益的同時，EGFR 基因樣本的檢測也存在缺陷[28]：首先，基因檢測是一種侵入性的操作；其次，只獲取了一小部分的樣本，可能代表不了整個腫瘤（腫瘤可能存在突變或者異質(zhì)性）的治療效果；并且異質(zhì)性與TKI治療期間的腫瘤逃逸有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤獲得耐藥性。而影像組學(xué)可以檢測靶向治療中NSCLC 腫瘤細胞的變化情況，同時預(yù)測患者對于靶向治療的反應(yīng)。

2.4.3 免疫治療

免疫檢查點抑制劑是基于免疫療法的較新藥物，而免疫療法已被證實可延長晚期NSCLC 患者的生存時間[29]，但是僅有一小部分患者延長了無進展生存期[30]。放射組學(xué)技術(shù)能夠捕獲治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的放射學(xué)變化，并且放射組學(xué)特征是對實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)的補充[31]，可用于檢測腫瘤對免疫治療的反應(yīng)。在免疫治療過程中識別有效的免疫治療標(biāo)志物是至關(guān)重要的。有研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 患者PD-L1 表達與患者免疫治療預(yù)后相關(guān)，并可能成為預(yù)測患者免疫治療效果的標(biāo)志物[32]。而影像組學(xué)能夠預(yù)測NSCLC 患者PD-L1 的表達，Tunali[33]等研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)能夠預(yù)測PD-L1 表達水平，以此來預(yù)測NSCLC患者接受免疫治療的療效?？筆D-L1 抗體雖增強了抗腫瘤免疫治療的效果，但必須在治療前了解其益處。影像組學(xué)可自動量化與免疫治療相關(guān)的組學(xué)特征，可生成成像生物標(biāo)志物作為臨床實踐的決策工具。同時，影像組學(xué)還可預(yù)測NSCLC 患者經(jīng)免疫治療后是否會發(fā)生免疫不良事件（IRAE）[34]。對已經(jīng)確定IRAE 高危風(fēng)險患者并進行早期干預(yù)，可能幫助這些患者從免疫治療中獲得益處，降低IRAE 發(fā)生的風(fēng)險。Mu 等[35]分析了146 名接受免疫治療后的NSCLC患者的CT圖像，發(fā)現(xiàn)基于PET/CT的圖像數(shù)據(jù)結(jié)合放射組學(xué)模型可在免疫治療開始后識別可能發(fā)生的IRAE。

2.5 預(yù)測肺癌預(yù)后

影像組學(xué)使用特定的表征算法從醫(yī)學(xué)圖像中提取大量組學(xué)信息，并與臨床信息結(jié)合，來建立評估預(yù)后和治療效果的預(yù)測模型[36]。Wang 等[37]回顧分析了173名接受手術(shù)的患者的臨床資料及影像資料，利用提取的組學(xué)特征來預(yù)測患者的生存時間，發(fā)現(xiàn)CT 影像組學(xué)可精確地評估腫瘤的異質(zhì)性，幫助醫(yī)生預(yù)測患者的預(yù)后生存期。多項研究發(fā)現(xiàn)[38]，放射組學(xué)特征在預(yù)測患者的預(yù)后具有價值，可被認為是預(yù)測患者臨床結(jié)局的方法。此前也有研究發(fā)現(xiàn)[39]，對于NSCLC 患者基于放射組學(xué)的預(yù)測模型可以顯著提高傳統(tǒng)方法的預(yù)測性能，在臨床結(jié)局方面具有很高的預(yù)測價值。

3 問題與展望

在臨床工作中，CT 圖像已經(jīng)成為診斷、鑒別、評估治療效果和預(yù)測NSCLC 患者預(yù)后的重要手段。而隨著影像組學(xué)的發(fā)展，基于CT 成像的影像組學(xué)能幫助醫(yī)生對NSCLC 的患者實施精準(zhǔn)治療，并有望延長患者的生存時間。但是目前影像組學(xué)的研究所需要的數(shù)據(jù)大多來自單中心，因此建立的研究模型可能存在過擬合或者診斷偏倚等問題。目前影像組學(xué)的主要缺點是缺乏高質(zhì)量的大數(shù)據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)化的研究方法、以及研究過程的重現(xiàn)。未來的研究方向?qū)⑹峭ㄟ^融合多模態(tài)圖像并結(jié)合多學(xué)科以建立更高效的模型訓(xùn)練模式，更全面的預(yù)測模型。