左心室輔助裝置的臨床療效及應(yīng)用進(jìn)展

蔡建輝（吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013）

心臟移植是治療終末期心力衰竭最有效的手段[1]。受供體心臟短缺影響，大約有3/4 患者不能及時接受心臟移植[2]。機械循環(huán)輔助裝置是心臟移植過渡期的首選方法[3]，其植入途徑有3 種，分別是經(jīng)皮介入、體外支持和體內(nèi)植入。體內(nèi)植入方式可分為心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）和全人工心臟（total artificial heart，TAH），VAD 和TAH 也被稱為人工心臟。人工心臟的出現(xiàn)極大緩解了心臟移植的供體不足，其中以左心室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）為代表，歷經(jīng)三代發(fā)展已成為治療的重要方式[4]。LVAD 第一代植入式為脈動裝置（以HeartMate XVE 和Novacor 為代表），第二代為軸流泵和離心泵連續(xù)流裝置（以HeartWare HVAD 和EVAHEART 為代表），第三代設(shè)備為磁力和流體動力懸掛葉輪裝置（以HeartMate 3 和Dura-Heart VAD 為代表）[5]。國內(nèi)的永仁心（EVAHEARTⅠ）、航天泰心（HeartCon）、蘇州同心（CH-VAD）和深圳核心（CorHeart 6）也同屬于第三代產(chǎn)品[1，5]。VAD在臨床方面主要用于解決3 個問題：①移植前過渡支持（bridge to heart transplant，BTT）；②終點治療（destination therapy，DT）；③過渡到恢復(fù)或決策[1，6]。LVAD 第一代主要用于BTT，第二、三代應(yīng)用于BTT和DT。植入LVAD 后可導(dǎo)致患病心臟反向重構(gòu)，心肌恢復(fù)到相對健康的狀態(tài)[7]，雖然LVAD 成為主要的治療方式，但在臨床實際應(yīng)用中仍存在右心衰竭、感染、血液相容性不良事件等并發(fā)癥，本文結(jié)合最近幾年LVAD發(fā)展，就LVAD的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 VAD和TAH

VAD 根據(jù)輔助部位可分為LVAD、右心室輔助裝置（right ventricular assist device，RVAD）、雙心室輔助裝（biventricular assist device，BiVAD）。LVAD使用較多，臨床約90%植入為LVAD[8]。TAH 有Bi-VACOR、Carmat 和SynCardia，但目前市場上只有SynCardia 一款。TAH 用于嚴(yán)重的雙心室衰竭（biventricular heart failure，BHF）、持續(xù)性室性心律失常、解剖異常的患者[9]。有研究證實VAD 對于BHF 和BTT 患者臨床療效與TAH 相當(dāng)[10]。大多數(shù)晚期心力衰竭伴雙心室衰竭患者可通過LVAD 和支持右心室的藥物進(jìn)行治療[9]。在機械輔助循環(huán)支持機構(gòu)注冊和移植受者科學(xué)注冊的心臟移植患者中，心臟移植術(shù)后60 個月后，LVAD 死亡率為15.2%，BiVAD 死亡率22.4%，TAH 死亡率29%[9]。死亡率的差距，一方面是由于患者疾病嚴(yán)重程度不同，另一方面人工心臟植入方式對機體創(chuàng)傷不同。LVAD 手術(shù)相比其他幾種更易操作，創(chuàng)傷更小，手術(shù)多采用左心室位置進(jìn)入，底座與血泵連接，升主動脈與人工血管縫合方式[11]。

2 LVAD植入的有效性

LVAD 用于BTT 和DT，且DT 呈上升趨勢，在植入之前需考慮：對于LVAD 植入能接受的最小效果、可以承受的最大負(fù)擔(dān)、能否接受器械的長期佩戴甚至直到死亡。在國際心肺移植學(xué)會機械循環(huán)支持指南中，已建議將照顧者負(fù)擔(dān)評估納入植入前篩查，存在明顯的照顧者負(fù)擔(dān)列為LVAD 植入的相對禁忌癥[12]。這些舉措可以更好地提高長期生存率、保證生活質(zhì)量。預(yù)測LVAD 的有效性，可測量肺動脈直徑和主動脈直徑比（PA/Ao），或關(guān)注國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和乳酸水平。PA/Ao評估LVAD植入后第一年死亡率和右心衰竭（right heart failure，RHF）的發(fā)生[13]，國際INR和乳酸水平與住院死亡率成正比[14]。

LVAD可長期攜帶并提高患者生存率，且生存差異與年齡、植入設(shè)備型號有關(guān)。將藥物支持與LVAD對IV 級心力衰竭患者治療對比，LVAD 死亡率降低48%，1 年生存率由25%提高至52%，2 年生存率由8%提高至23%[15]。在克羅地亞一位缺血性心肌病患者，在接受LVAD（型號：HeartMate 3）后又放置了RVAD，兩周后改置BiVAD，7 個月后又行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，4 年后接受心臟移植術(shù)[16]。根據(jù)阜外醫(yī)院對15 例患者連續(xù)3 年隨訪顯示：LVAD（型號：EVAHEARTⅠ）能有效治療危重終末期心力衰竭[17]。在攜帶HVAD 的患者中，小于40 歲的成年人第1 年生存率為88.8%，而大于40歲的成年人第1年生存率為79.4%，兩者存在顯著差異（P<0.000 1）[21]。植入的裝置不同，在相同年齡段也會存在生存差異，在小于40 歲的成年人中HVAD 第1 年生存率為88.8%，HeartMate 3 第1 年生存率為94.4%，兩者存在顯著差異（P=0.002 5）[18]。

3 LVAD植入風(fēng)險性

3.1 右心衰竭

RHF 是LVAD 嚴(yán)重且常見的并發(fā)疾病。根據(jù)歐洲機械循環(huán)支持患者登記處數(shù)據(jù)，22%的LVAD 接受者出現(xiàn)早期RHF，使用第三代LVAD 的患者大約有33%發(fā)生RHF[19-20]。肺動脈搏動指數(shù)（pulmonary artery pulsatility index，PAPi）是RHF的血流動力學(xué)指標(biāo)，較低的PAPi 與LVAD 植入后的RHF 和死亡相關(guān)。因PAPi 與肺血管阻力有關(guān)，所以沒有固定的截止點[21]。PA/Ao 也可用于評估LVAD 植入后RHF 發(fā)生。RHF 發(fā)生的原因可能與患者既往右心功能障礙、手術(shù)改變心包原始結(jié)構(gòu)、LVAD管道壓迫、右心室容量過載有關(guān)[20]。植入前右心功能評估并采用較低吻合角度可降低剪切力，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少主動脈瓣膜沖擊損傷，提高預(yù)后療效[14，22]。James 等認(rèn)為手術(shù)中的麻醉誘導(dǎo)會改變超聲心動圖并影響右室血流動力學(xué)，誘發(fā)RHF[23]。RHF 發(fā)生后可通過優(yōu)化預(yù)加載（積極利尿、血液透析）、增強右心室收縮力（腎上腺素、多巴酚丁胺和米力酮）、調(diào)整LVAD 泵速來進(jìn)行治療，必要時使用RVAD 或BiVAD[20]。此外，在LVAD 植入前7 d 內(nèi)，使用左西孟旦靜脈注射，RHF患病率可從31.1%降至17.6%[24]。

3.2 感 染

LVAD感染按照國際心肺移植學(xué)會的定義，主要分為VAD 特異性感染、相關(guān)感染和非VAD 感染[25]。傳動系統(tǒng)感染（driveline infection，DLI）是VAD 特異性感染中的重要危險因素，主要由金黃色葡萄球菌生物膜的遷移引起。Nicole 等對203 例LVAD 或TAH 死亡患者尸檢發(fā)現(xiàn)感染和出血并發(fā)癥造成死亡風(fēng)險較高[26]。患者在LVAD 感染后半年、1 年和2 年的生存率分別為93%、74%和61%[27]。慶幸的是，感染率隨著植入時間延長而下降。LVAD 植入后感染發(fā)生率從第1 年的3.2/1000（95%CI，2.54~4.03），下降到第3 年的0.78/1000（95%CI，0.38~1.65）；DLI 發(fā)生率從0.83/1000（95%CI，0.53~1.30）下降到0.33/1000（95%CI，0.10~1.04）[25]。LVAD 設(shè)備的更新并沒有降低感染率。HeartMate 3 患者發(fā)生DLI 的風(fēng)險高于HVAD 或HeartMate 2，這可能與設(shè)備設(shè)計的原理差異有關(guān)[28]。補充維生素D 可降低感染的風(fēng)險，作用機制尚不明確[29]。

3.3 血液相容性不良事件

血液相容性不良事件常出現(xiàn)于LVAD 后，包括出血、血栓形成、卒中。當(dāng)LVAD 植入后，血漿可溶性P 選擇素中位數(shù)從115.6（79.1~142.7）μg/L 上升至144.5（100.4~197.5）μg/L（P<0.001），β-血小板球蛋白仍保持較高水平。使用ADP 或par1 激活肽刺激后，血小板p選擇素表達(dá)降低17%~21%，纖維蛋白原結(jié)合降低37%~86%，這些數(shù)據(jù)為LVAD 植入后出現(xiàn)出血和血栓形成的風(fēng)險提供了證據(jù)支持[30]。臨床可采用苯丙香豆素、華法林、維生素K 拮抗劑進(jìn)行抗凝治療，阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療[31]。最新研究發(fā)現(xiàn)，LVAD 相關(guān)卒中的發(fā)生并不影響死亡率和后續(xù)心臟移植的生存率。最初James等發(fā)現(xiàn)初始致殘性卒中與非致殘性卒中的1 年和2年死亡率大幅增加[32]。最近Jose 等發(fā)現(xiàn)LVAD（型號：HeartMate 3）放置后，平均每年住院死亡率下降1.8%（P=0.03），但院內(nèi)缺血/出血性卒中的死亡率無明顯改變，這可能是LVAD 管理的改善、血壓及時控制發(fā)揮了作用[33]。Aaron等發(fā)現(xiàn)LVAD 相關(guān)卒中患者移植后的1 年和2 年生存率分別為100%和95%，而無卒中患者的生存率為92%和90%，雖然LVAD 相關(guān)卒中患者接受心臟移植的可能性更低，但LVAD卒中史對患者的移植預(yù)后并不影響，LVAD相關(guān)卒中史不作為心臟移植的絕對禁忌癥[34]。出現(xiàn)這種差異可能與醫(yī)療科技水平進(jìn)步和護(hù)理措施完善有關(guān)。

綜上所述，LVAD為終末期心力衰竭的患者提供了另一種治療方式，極大地緩解了心臟移植供體不足的問題。隨著科技和醫(yī)療水平的不斷提升，LVAD的植入使患者得到有效救治，但右心衰竭、感染、血液相容性不良事件等并發(fā)癥仍存在。LVAD 是科技與臨床的結(jié)合，需用發(fā)展的眼光看待，時刻關(guān)注最新進(jìn)展，如：卒中的發(fā)生已認(rèn)為不影響死亡率和后續(xù)心臟移植的生存率。LVAD 用作DT 時，要根據(jù)患者身體狀況進(jìn)行長期佩戴的心理建設(shè)，必要時結(jié)合照顧者負(fù)擔(dān)進(jìn)行評估。近年來，我國LVAD 飛速發(fā)展，自2019 年起，永仁心（EVAHEART Ⅰ）、航天泰心（HeartCon）、蘇州同心（CH-VAD）和深圳核心（Cor-Heart 6）已先后上市。我國患者需求量大，但相關(guān)技術(shù)人員相對不足，且需建立長效的隨訪管理和并發(fā)癥監(jiān)測。我國的LVAD 的發(fā)展未來應(yīng)集中在三個方面：①加強LVAD 器械的不斷創(chuàng)新與優(yōu)化；②健全我國LVAD 臨床數(shù)據(jù)庫，包括患者自身疾病的風(fēng)險分析、并發(fā)癥的危險程度、合理的健康監(jiān)測等；③配套的醫(yī)療設(shè)備、醫(yī)療護(hù)理人員、設(shè)備維護(hù)人員等。