抗流感病毒藥基層用藥指引：特殊人群篇

作者：吳忻晶，應(yīng)穎秋，趙榮生*

單位：1 北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；2 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191；3 山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院藥學(xué)部，運(yùn)城 044000

流感季來(lái)襲，兒童、孕婦、老年人、免疫功能低下人群首當(dāng)其沖。本文通過(guò)比較特殊人群抗流感病毒藥，選擇適宜的藥物治療方案，以期更好地抗擊流感，延緩病毒耐藥。

■ 兒童選擇抗流感病毒藥應(yīng)注意什么？適用范圍有什么區(qū)別

奧司他韋是甲型和乙型流感患兒的首選抗流感病毒藥，其在兒童中的用藥經(jīng)驗(yàn)較多、相對(duì)成本低且給藥方便［1］。藥品說(shuō)明書中記載，其用于治療2周齡及以上兒童發(fā)病2 天以內(nèi)的急性單純性流感，以及1 歲及以上人群甲型和乙型流感的預(yù)防［2］。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《流行性感冒診療方案》（2020年版）［3］中有＜2 周齡嬰兒的相應(yīng)推薦治療劑量。目前，我國(guó)尚未批準(zhǔn)奧司他韋用于1 歲以下患兒甲流和乙流的預(yù)防?！秲和鞲性\斷與治療專家共識(shí)》（2020 年版）［4］中有3 月齡～1 歲嬰兒用于預(yù)防流感的方案推薦，但0～3 月齡不推薦預(yù)防使用，除非緊急情況下，經(jīng)臨床評(píng)估為必須應(yīng)用。這與美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics，AAP）的推薦一致［1，5］。

瑪巴洛沙韋適用于≥5 歲、既往健康的單純性甲型和乙型流感患者，或≥12 歲發(fā)生流感相關(guān)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群［6］。綜合不同劑型藥品的說(shuō)明書、專家共識(shí)，對(duì)抗流感病毒藥中的兒童用藥進(jìn)行了整理（表1）。

表1 抗流感病毒藥中適用兒童的預(yù)防和治療用藥

■ 抗流感病毒藥預(yù)防和治療感染時(shí)，兒童如何用藥

流感病毒感染的預(yù)防和治療需嚴(yán)格按照相應(yīng)的指征給予相對(duì)應(yīng)的用法用量。按照兒童年齡和體重的用法用量進(jìn)行了整理（表2）。

表2 抗流感病毒藥應(yīng)用于兒童預(yù)防和治療的用法用量［4，6］

■ 妊娠期流感可以使用抗流感病毒藥嗎？應(yīng)如何選擇

因妊娠期及產(chǎn)后（包括流產(chǎn)后）2 周內(nèi)的免疫、呼吸和心血管系統(tǒng)的變化，孕婦發(fā)生流感相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，包括產(chǎn)婦死亡、死胎、先天性出生缺陷、早產(chǎn)、低出生體重和低胎齡兒等［12］。對(duì)于孕婦或產(chǎn)后2 周內(nèi)疑似或確診的流感者，應(yīng)當(dāng)高度重視，盡早進(jìn)行流感病毒核酸檢測(cè)及其他必要檢查，及早（即發(fā)病后48h 內(nèi)）開始抗流感病毒治療；即使在發(fā)病后48h 以后開始治療也有益［13］。

奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋都屬于妊娠C級(jí)藥物。在妊娠期使用口服奧司他韋或扎那米韋治療的多項(xiàng)觀察性研究表明［14-16］，在妊娠期使用這些藥物進(jìn)行抗流感病毒治療是安全的，并且不會(huì)增加不良事件或不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，扎那米韋相對(duì)禁用于哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者。而關(guān)于帕拉米韋在妊娠期間安全性的人體研究數(shù)據(jù)較少［17］；瑪巴洛沙韋在妊娠期內(nèi)應(yīng)避免使用，除非潛在獲益大于對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)［6］；阿比多爾用于妊娠期療效和安全性尚無(wú)充分證據(jù)，孕婦應(yīng)慎用［11］。因此，綜合臨床研究結(jié)果以及使用經(jīng)驗(yàn)，口服奧司他韋更適合用于妊娠患者，建議孕婦抗流感的治療劑量與普通成人一致［5，13］。

■ 哺乳期流感患者服用抗流感病毒藥后還能母乳喂養(yǎng)嗎

奧司他韋哺乳分級(jí)為L(zhǎng)2 級(jí)（較安全）：目前有限發(fā)表的研究報(bào)告中［18-19］，奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸鹽在母乳中的含量很低。美國(guó)藥物和哺乳數(shù)據(jù)庫(kù)（Drugs and Lactation Database，LactMed）查詢顯示［20］：一位產(chǎn)后9 個(gè)月的哺乳期婦女每天口服奧司他韋75mg，連續(xù)服用5 天，母乳中的藥物含量相當(dāng)于母親體內(nèi)藥物含量的0.5%；而上市后的不良反應(yīng)中無(wú)任何信息表明嬰兒通過(guò)母乳接觸奧司他韋會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；尚不清楚瑪巴洛沙韋是否會(huì)分泌至人乳汁中，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在1mg/kg 用藥后，本品或代謝物可分泌至哺乳期大鼠乳汁，應(yīng)在權(quán)衡本品對(duì)哺乳期婦女的潛在獲益以及對(duì)嬰兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)后，做出停止哺乳或啟動(dòng)本品治療的決定［6］。

如哺乳期婦女確診流感必須用藥，建議選擇口服奧司他韋。宜在每次服用奧司他韋前先進(jìn)行哺乳，此時(shí)乳汁中藥物濃度最低，對(duì)乳兒影響最小。同時(shí)哺乳期間注意做好消毒，避免病毒傳給寶寶。

■ 肝、腎功能不全的慢性基礎(chǔ)疾病患者如何用藥？劑量需要調(diào)整嗎

大多數(shù)抗流感病毒藥需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝、腎臟排泄，老年患者往往合并多種慢性疾病，應(yīng)結(jié)合藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行劑量調(diào)整。如奧司他韋由主要位于肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽），超過(guò)99%的活性代謝產(chǎn)物由尿排泄，因此需要根據(jù)肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）調(diào)整劑量，預(yù)防劑量可參照治療劑量減半［7］（表3）。瑪巴洛沙韋通過(guò)胃腸道、腸上皮和肝臟中芳基乙酰胺脫乙酰酶代謝，主要經(jīng)糞便排泄（80%左右），在Ccr≥50ml/min 患者中，群體藥動(dòng)學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對(duì)其藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響［7］。

表3 腎功能不全患者抗流感病毒藥物劑量調(diào)整［6-11］

扎那米韋［9］、帕拉米韋［10］均不經(jīng)肝臟代謝，所以肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。奧司他韋、瑪巴洛沙韋用于輕度（Child-Pugh A 級(jí)）或中度（Child-Pugh B 級(jí)）肝損傷患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量；缺少在重度（Child-Pugh C 級(jí)）肝損傷患者中的研究數(shù)據(jù)。

■ 肥胖流感患者是否需要調(diào)整治療劑量

基于臨床研究數(shù)據(jù)［21］，奧司他韋可能無(wú)需根據(jù)體重調(diào)整劑量。肥胖成人使用奧司他韋標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸鹽的全身暴露量與正常體重受試者相似［22-23］?，敯吐迳稠f群體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示［6］：體重是一個(gè)顯著的影響因素，成人、青少年和5 歲以上兒童均應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整劑量，20～80kg 推薦劑量為40mg；≥80kg 推薦劑量則為80mg。扎那米韋、帕拉米韋尚無(wú)肥胖患者相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

■ 免疫功能低下（如接受器官移植、全身免疫移植治療）人群如何預(yù)防流感？一旦流感如何治療？抗流感病毒藥與抗排異藥有相互作用嗎

除了戴口罩、消毒等標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，強(qiáng)烈推薦接受器官移植者和共同居住的家庭成員接種滅活流感疫苗［24］。當(dāng)中度或高度懷疑流感時(shí)，應(yīng)使用口服奧司他韋或吸入扎那米韋抗病毒治療；在危及生命的感染或口服吸收不佳的特定情況下，可考慮使用靜脈注射藥物帕拉米韋（即使缺乏使用經(jīng)驗(yàn)）；所有有流感癥狀的免疫功能低下患者，無(wú)論癥狀發(fā)作是否在48h 之內(nèi)，都應(yīng)接受抗流感病毒治療［24］。抗流感病毒治療時(shí)間通常取決于患者是否有持續(xù)的臨床癥狀。持續(xù)的臨床癥狀可以延長(zhǎng)病毒復(fù)制時(shí)間，因此治療可延長(zhǎng)至10 天或更長(zhǎng)［12］?？沽鞲胁《舅幃a(chǎn)生耐藥性的危險(xiǎn)因素包括：使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行暴露后預(yù)防（尤其是劑量不足時(shí)）、免疫抑制和長(zhǎng)期抗流感病毒治療，當(dāng)抗流感病毒治療后仍持續(xù)存在臨床癥狀時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行耐藥性檢測(cè)。藥動(dòng)學(xué)研究尚未觀察到奧司他韋與抗排異藥（他克莫司、環(huán)孢素和嗎替麥考酚酯等）之間有臨床意義的相互作用［25］。