倪海雯基于“癌毒-態(tài)靶”理論探討惡性淋巴瘤臨證思維模式

孫劍聲，倪海雯

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029）

淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性血液腫瘤，其發(fā)病率在我國(guó)逐年升高，占惡性腫瘤的3%[1]，臨床表現(xiàn)為局部腫塊，可融合成團(tuán)，或伴隨著發(fā)熱、盜汗、皮膚瘙癢等全身癥狀，目前在治療上常針對(duì)不同的病理亞型采取對(duì)應(yīng)的放、化療方案。新型免疫抑制劑、靶向藥物等顯示出了較好的應(yīng)用前景，在一定程度上改善了預(yù)后[2]，但相關(guān)不良反應(yīng)、耐藥復(fù)發(fā)、治療不耐受等問(wèn)題依然是亟待解決的臨床需求。近年來(lái)，提高腫瘤患者生活質(zhì)量已成為關(guān)注熱點(diǎn)[3-5]。中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)免疫功能、控制腫瘤進(jìn)展、增強(qiáng)化療耐受性等特點(diǎn)，在腫瘤治療中具有減毒增效的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，對(duì)提高患者生活質(zhì)量也具有重要的意義[6-8]。

仝小林院士提出“態(tài)靶因果”辨治理論，通過(guò)“分類-分期-分證”的“病證結(jié)合”思維以及“宏觀調(diào)態(tài)”與“微觀打靶”相結(jié)合的“態(tài)靶結(jié)合”模式，將傳統(tǒng)的中醫(yī)辨證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)診療有機(jī)整合，歸納病機(jī)，調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)，標(biāo)本兼治[9-11]。導(dǎo)師倪海雯教授為全國(guó)第四批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，長(zhǎng)期從事惡性淋巴瘤的中西醫(yī)整合臨床與基礎(chǔ)研究，以國(guó)醫(yī)大師周仲瑛癌毒病機(jī)理論體系指導(dǎo)惡性淋巴瘤的診療[12]，歸納核心病機(jī)為“正虛癌毒”，“癌毒”夾雜“痰、熱、瘀、虛”多因復(fù)合致病，結(jié)合淋巴瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)展及臨床需求，創(chuàng)新提出“癌毒-態(tài)靶”理論，針對(duì)核心病機(jī)，創(chuàng)立了“消癌解毒方”作為惡性淋巴瘤的疾病靶方，結(jié)合不同亞類及相應(yīng)的兼夾證候和理化指標(biāo)投以相應(yīng)靶藥，形成了基于“癌毒-態(tài)靶”理論的中西整合淋巴瘤辨治新模式，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。現(xiàn)總結(jié)導(dǎo)師經(jīng)驗(yàn)，以饗同道。

1 基于“癌毒-態(tài)靶理論”闡釋惡性淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制

淋巴瘤為現(xiàn)代病名，當(dāng)代醫(yī)家多從癥狀特點(diǎn)將其歸屬于中醫(yī)“瘰疬” “石疽” “失榮” “痰核”等范疇，多從“痰” “毒”等論治，缺乏統(tǒng)一。2009 年《規(guī)范常見血液病中醫(yī)病名建議》中確定“惡核”為淋巴瘤中醫(yī)學(xué)病名[13]。精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代，立足臨床難點(diǎn)，以“癌毒-態(tài)靶”理論闡釋病機(jī)，解決疑難棘手問(wèn)題；把握淋巴瘤不同治療階段中西藥的權(quán)重，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，指導(dǎo)中西整合臨床實(shí)踐。

1.1 正虛癌毒，多因復(fù)合 “正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”（《黃帝內(nèi)經(jīng)》）。惡性淋巴瘤屬本虛標(biāo)實(shí)之證，正氣虧虛為首難之資。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授認(rèn)為，癌毒濫觴于臟腑功能失調(diào)，誘于內(nèi)外邪氣，氣血逆亂，陰陽(yáng)失衡，滋生癌毒；癌毒既成，阻滯氣血，耗損正氣，變生他邪；癌毒兼夾，與“痰、熱、瘀”相互膠連，互為因果，洇于經(jīng)脈，流注臟腑，多臟同病，構(gòu)成痰毒、熱毒、瘀毒等多因復(fù)合病機(jī)[14-15]?；诎┒静C(jī)理論，結(jié)合惡性淋巴瘤的致病特性，導(dǎo)師團(tuán)隊(duì)提出“正虛癌毒”為本病核心病機(jī)，貫穿全程，癌毒損正，挾雜他邪，多因復(fù)合，相生相成，病程牽纏，終致竭蹶。

1.2 以病為參，態(tài)靶結(jié)合 整體觀念和辨證論治的思維模式是傳統(tǒng)中醫(yī)理論的精髓，司外揣內(nèi)，厘定病因，辨陰陽(yáng)之盈虧，識(shí)寒熱之偏勝，審虛實(shí)之標(biāo)本，參表里之定位，審證求機(jī)；利用藥物四氣五味之偏性，以偏治偏，調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)，實(shí)現(xiàn)“陰平陽(yáng)秘”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基于理化指標(biāo)及分子診斷延伸了中醫(yī)傳統(tǒng)辨證的廣度和深度，從疾病的發(fā)病機(jī)制及精準(zhǔn)診斷、理化指標(biāo)等方面克服八綱辨證的局限性，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)以及藥學(xué)進(jìn)展，提高臨床治療的精準(zhǔn)化和個(gè)體化。態(tài)靶理論是更高層次的病證結(jié)合，“態(tài)”是描述疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中某一階段的變化態(tài)勢(shì)，乃失衡之態(tài)也，體現(xiàn)了對(duì)疾病演變的總攬[16]?！鞍小眲t是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“靶點(diǎn)”的引申，根據(jù)患者的主癥以及各項(xiàng)異常的客觀理化指標(biāo)，分為病靶、癥靶和標(biāo)靶[17]。態(tài)靶結(jié)合辨治方略將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)先進(jìn)的診療技術(shù)運(yùn)用到中醫(yī)傳統(tǒng)辨證施治體系中，日臻完善，使中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有了更深層次的融合與發(fā)展。

在中西整合優(yōu)化治療的臨床實(shí)踐中，導(dǎo)師倪海雯認(rèn)為，傳統(tǒng)參照“惡核”“瘰疬”等疾病認(rèn)識(shí)難以把握惡性淋巴瘤的疾病特點(diǎn)及發(fā)展規(guī)律，尤其是真實(shí)世界中新藥時(shí)代的淋巴瘤治療管理更趨復(fù)雜，宜充分借鑒吸納現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，“以病為參”。把握惡性淋巴瘤的病勢(shì)全局，對(duì)疾病進(jìn)行分期分態(tài)，緊扣正虛癌毒的核心病機(jī)，甄選治法，整體辨證，宏觀調(diào)態(tài)；結(jié)合淋巴瘤分子機(jī)制及藥學(xué)研究進(jìn)展，選取靶方靶藥，藥力專宏，從微觀層面精準(zhǔn)打靶，最終實(shí)現(xiàn)惡性淋巴瘤的“病證結(jié)合、態(tài)靶同調(diào)”的中西醫(yī)整合全新治療模式。

1.3 審因?yàn)橄?，以果為?jù) 審視“因”態(tài)、兼顧“果”態(tài)、因果互參；未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)[18]。癌毒并非驟起，而是在正氣虧虛的基礎(chǔ)上，受內(nèi)外之邪誘發(fā)而產(chǎn)生。在癌毒伊始階段，須杜漸防萌，治病求因，泯癌毒于權(quán)輿之際，調(diào)暢氣機(jī)，充實(shí)正氣，使“邪不可干”[19-20]。癌毒即成，消損正氣，邪盛正衰則病進(jìn)，邪祛正復(fù)則病退，需“先安未受邪之地”，預(yù)施干預(yù)，防止傳變轉(zhuǎn)移；其次在虛實(shí)夾雜的態(tài)勢(shì)下，把握好攻邪與扶正的力度，增強(qiáng)精準(zhǔn)打靶效力，希求祛邪務(wù)盡；最后經(jīng)長(zhǎng)期大量的抗腫瘤治療，殘留癌毒未盡，仍有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之虞，應(yīng)當(dāng)肅清余毒，防止復(fù)燃。扶正固本、抗癌解毒、標(biāo)本兼顧、因果互參的全程管理體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀及“治未病”的學(xué)術(shù)思想。

基于以上認(rèn)識(shí)，導(dǎo)師課題組在惡性淋巴瘤中西整合真實(shí)世界的臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，提出以“癌毒-態(tài)靶”理論相結(jié)合的全新模式闡釋淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制?！耙圆閰ⅰ?，洞明疾病發(fā)展的總體規(guī)律，以“正虛癌毒”為核心病機(jī)，以“消癌解毒方”為疾病靶方；“因果互參”，深諳多因復(fù)合、因果夾雜的復(fù)雜性，甄選治法，宏觀調(diào)態(tài)；辨析臨床癥狀的主次因果，針對(duì)感染、血栓、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)及并發(fā)癥，予以癥靶藥以因果兼顧；結(jié)合理化檢查及分子機(jī)制研究進(jìn)展，予以標(biāo)靶藥以精準(zhǔn)打靶。“病證結(jié)合”，“態(tài)靶同調(diào)”，建立對(duì)疾病的宏觀把控和精準(zhǔn)阻截相結(jié)合的中西整合優(yōu)化策略。

2 “癌毒-態(tài)靶”辨治理論指導(dǎo)惡性淋巴瘤的分期分態(tài)

陳實(shí)功曾在《外科正宗》中指出：“其患多生肩以上，初起微腫，皮色不變，日久漸大，堅(jiān)硬如石，推之不移，按之不動(dòng)，半載一年，方生隱痛，氣血漸衰，形容瘦削，破爛紫班，滲流血水……平生疙瘩，愈久愈大，越潰越堅(jiān)，犯此俱為不治?！睈盒粤馨土銎鸩‰[匿，病性頑戾、發(fā)病急促、癥狀多變，難以速愈，基于癌毒-態(tài)靶理論的有機(jī)整合，結(jié)合該病的異質(zhì)性及復(fù)雜性，把握“正虛癌毒”核心病機(jī)；癌毒為特異性致病因素，正氣抗邪，癌毒損正，正邪交爭(zhēng)是病情演變的總體規(guī)律；根據(jù)淋巴瘤不同階段的特點(diǎn)，結(jié)合邪正消長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程可歸納為五期五態(tài)，即無(wú)癥狀期“癌毒匿伏，正虛毒結(jié)”態(tài)、早期“癌毒侵蝕，邪正分爭(zhēng)”態(tài)、進(jìn)展期“癌毒鴟張，正氣耗損”態(tài)、終末期“癌毒肆虐，正氣衰敗”態(tài)、瘥后防復(fù)期“癌毒潛藏，正氣虧虛”態(tài)。把握各階段正邪交爭(zhēng)，邪正消長(zhǎng)之勢(shì)，辨癌毒之夾雜，審正氣之盛衰，以消癌解毒為要?jiǎng)?wù)，培補(bǔ)元?dú)庖怨瘫?，相輔相成，標(biāo)本同治。

2.1 無(wú)癥狀期“癌毒匿伏，正虛毒結(jié)”態(tài) 此期癌毒匿伏，正氣未傷，相若現(xiàn)代醫(yī)學(xué)惰性淋巴瘤的無(wú)癥狀期，侵襲性淋巴瘤診斷后需盡早啟動(dòng)治療，不屬于此類范疇。臨床缺乏特異性表現(xiàn)，探知費(fèi)難，或僅有局部淋巴結(jié)腫大，病理雖為惡性，但疾病進(jìn)展緩慢，尚無(wú)明顯治療指征，臨床屬于觀察等待期，需密切隨訪，避免過(guò)度治療。雖自覺癥狀不顯，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查，其病機(jī)關(guān)鍵屬“癌毒匿伏，正虛毒結(jié)”，投以靶方以扶正抗癌。

2.2 早期“癌毒侵蝕，邪正分爭(zhēng)”態(tài) 此期癌毒侵蝕，邪正分爭(zhēng)，病程尚短。癌毒尚未彌漫，正氣與邪毒相爭(zhēng)，癥狀顯露，始現(xiàn)痰核互結(jié)成團(tuán)，皮膚瘙癢，身痛等癥狀。此期抗癌解毒，顧護(hù)正氣?？蛇m當(dāng)加強(qiáng)攻毒之藥性峻猛之藥，此期患者往往接受靶向藥物、聯(lián)合化療等治療，上述治療屬于化學(xué)類攻毒藥物，藥毒傷正，需結(jié)合患者具體情況擬定中西藥的綜合方案及用藥權(quán)重。

2.3 進(jìn)展期“癌毒鴟張，正氣耗損”態(tài) 此期癌毒鴟張，正氣損耗，疾病進(jìn)展?！岸疽蛐岸愋?，邪因毒而鴟張”，癌毒附邪，邪盛生毒，邪毒相煽，痰瘀復(fù)合，膠著難解，走竄流注，耗氣傷陰，諸癥迭起，百弊叢生，癥見痰核倏然腫大，高熱不退，身痛肢腫，癥瘕積聚。此期為疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵期，邪不勝正則大安，邪盛正衰則病篤。此期多處于免疫化療的關(guān)鍵時(shí)期，當(dāng)以中西綜合方案攻毒以遏制癌毒迅猛之勢(shì)，邪正交爭(zhēng)，癌毒損正，正氣耗損；藥毒峻猛，阻遏癌毒鴟張之勢(shì)，五臟亦受藥毒所傷，當(dāng)充分發(fā)揮中西整合增效減毒的優(yōu)勢(shì)。

2.4 終末期“癌毒肆虐，正氣衰敗”態(tài) 此期正氣衰敗，無(wú)力制邪，為耐藥及復(fù)發(fā)階段。癌毒脫錮，肆意橫行，浸淫臟腑，消伐肝腎，正氣愈虛，實(shí)邪愈厲，元?dú)庀?，肉身枯竭，見沉疴難起，臌脹劇痛等肝腎陰虛毒結(jié)之證，甚則神昏譫語(yǔ)，內(nèi)臟出血等邪陷心包、熱灼營(yíng)血之候。治療棘手，當(dāng)以扶正固本，抗癌解毒，配合支持治療，延長(zhǎng)生命。

2.5 瘥后防復(fù)期“癌毒潛藏，正氣虧虛”態(tài) 此期等同于放化療后觀察隨訪期，部分病人需繼續(xù)使用靶向藥物維持治療，藥物相關(guān)不良反應(yīng)及全身合并癥突出，生活質(zhì)量下降，乏力納差，腹瀉或便秘，失眠心煩，口腔潰瘍等。究其辨證，當(dāng)責(zé)之于藥毒所傷，五臟虧虛，遺毒暗藏，正虛邪戀。當(dāng)需標(biāo)本兼施，固本培元，寓攻于補(bǔ)，泯除病灶，防止復(fù)燃，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)病生存目標(biāo)。

淋巴瘤異質(zhì)性較強(qiáng)，不同亞類、疾病分期、不同治療階段、患者全身狀況、合并癥、治療意愿等均決定了真實(shí)世界患者個(gè)體化治療方案的選擇，上述分期分態(tài)從正虛癌毒、邪正消長(zhǎng)的總體規(guī)律把握臨證的辨治思路，區(qū)分不同階段，厘清核心病機(jī)，在靶方基礎(chǔ)上結(jié)合標(biāo)靶、癥靶，有的放矢，提高療效。

3 “癌毒-態(tài)靶”理論在惡性淋巴瘤中的臨床應(yīng)用

導(dǎo)師課題組以“癌毒-態(tài)靶”理論體系建立了對(duì)淋巴瘤中西整合、態(tài)靶同調(diào)、病證結(jié)合的辨治新模式，創(chuàng)立了惡性淋巴瘤核心靶方——消癌解毒方；同時(shí)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理化指標(biāo)，分子生物學(xué)及多組學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展，針對(duì)惡性淋巴瘤常見癥施以對(duì)癥靶藥，針對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)投以相應(yīng)“標(biāo)靶”藥以精準(zhǔn)打靶。

3.1 惡性淋巴瘤之病靶 對(duì)某種疾病具有特殊療效的藥方，稱為“靶方”。倪海雯根據(jù)惡性淋巴瘤“正虛癌毒”之核心病機(jī)，癌毒貫穿始終，與“痰、熱、瘀”等病邪兼夾，因果互參的復(fù)合病證特點(diǎn)，確立“消癌解毒、扶正祛邪”的治療大法，臨床實(shí)踐中結(jié)合淋巴瘤不同的亞類及不同的年齡群體加以優(yōu)化，開展臨床研究和機(jī)制探索，并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證確定關(guān)鍵功效成分。課題組[21-23]結(jié)合目前淋巴瘤關(guān)鍵信號(hào)通路及作用靶點(diǎn)闡釋機(jī)制，不斷精簡(jiǎn)優(yōu)化核心方，并進(jìn)一步開展臨床及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，逐步確立惡性淋巴瘤疾病靶方——消癌解毒方（部分結(jié)果尚未公開發(fā)表）。全方由黃芪20 g，半枝蓮20 g，土茯苓20 g，夏枯草15 g，浙貝母15 g，莪術(shù)15 g 組成。方中黃芪益氣健脾，半枝蓮清熱解毒，二者共為君藥，共奏扶正解毒之功，契合核心病機(jī)；土茯苓功在祛濕解毒、夏枯草清熱解毒，貝母化痰散結(jié)，莪術(shù)祛瘀消積，諸藥相合，針對(duì)夾雜之“痰、熱、瘀、毒”之邪，共為佐藥。六藥合用，藥宏力專，防病重藥輕，集補(bǔ)益、清熱、解毒、化痰、散瘀、抗癌于一體，補(bǔ)而不滯，消而不僭。

3.2 惡性淋巴瘤之癥靶 《靈樞·外揣》云：“近者司內(nèi)而揣外，遠(yuǎn)者司外而揣內(nèi)?！眱?nèi)外相襲，表里相通，可以表知里。2020 年淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合診療專家結(jié)合新藥時(shí)代中西醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)及真實(shí)世界中淋巴瘤面臨的主要挑戰(zhàn)，將該病常見的癥狀分為皮膚瘙癢、多汗、放化療導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、便秘、周圍神經(jīng)病變、重度骨髓抑制、口腔潰瘍以及帶狀皰疹8 個(gè)方面[24]。針對(duì)以上治療過(guò)程中出現(xiàn)的并發(fā)癥施予靶藥，以提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。倪海雯臨床中針對(duì)較為常見的胃腸道并發(fā)癥擅用經(jīng)方，寒熱錯(cuò)雜以半夏瀉心湯為主[25]，腸道累及腹痛、腹瀉、便血用驗(yàn)方芪苓白頭翁湯加減[26]。尤其擅長(zhǎng)在靶方基礎(chǔ)上加藥對(duì)治療兼證，拆方組方，加強(qiáng)臨床及基礎(chǔ)研究相互轉(zhuǎn)化。

化療期間，毒藥攻襲，脾胃損傷，多見乏力納差、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，臨床用藥多以白術(shù)、茯苓健脾和中；姜半夏、陳皮和胃止嘔；陰津匱竭，多見口干口苦、舌紅苔少、便秘等氣陰虧虛之象，以沙參、麥冬養(yǎng)陰生津；淋巴瘤細(xì)胞可直接壓迫周圍神經(jīng)，或浸潤(rùn)血腦屏障破壞脊髓及神經(jīng)根，或引起免疫功能紊亂、循環(huán)代謝異常、繼發(fā)感染等導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變[27]，倪海雯認(rèn)為當(dāng)歸咎于瘀毒互結(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)，臨床用藥以川芎、姜黃活血化瘀，全蝎、地龍通痹搜剔；瘥后防復(fù)期，骨髓造血受到抑制，免疫功能低下，易于誘發(fā)感染，同時(shí)遺毒暗藏，正虛邪戀，仍有復(fù)發(fā)之虞，治療應(yīng)以扶正為主，促進(jìn)恢復(fù)，兼顧祛邪抗癌，以肅清余毒，杜余燼復(fù)燃，常配伍白術(shù)、當(dāng)歸益氣養(yǎng)血，白花蛇舌草、山慈菇等解毒散結(jié)。

3.3 惡性淋巴瘤之標(biāo)靶 隨著淋巴瘤分子機(jī)制認(rèn)識(shí)以及天然藥物抗腫瘤研究進(jìn)展，從分子層面闡釋中醫(yī)藥抗淋巴瘤的機(jī)制研究日漸深入。為臨床選擇針對(duì)性靶藥提供了依據(jù)。研究認(rèn)為白花蛇舌草有效活性成分可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成、調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)凋亡，其機(jī)制可能與調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）、Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子途徑 （Janus activated kinase-signal transducers and activator of transcriptions, JAK/STAT）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）等細(xì)胞增殖、凋亡信號(hào)通路密切相關(guān)[28]。從半枝蓮中分離得到的萜類、黃酮類、多糖類等成分在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制浸潤(rùn)和遷移、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等方面療效確切[29-31]。姜黃素可通過(guò)抑制miR-21 和調(diào)節(jié)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中Von Hippel-Lindau （VHL） 靶點(diǎn)的表達(dá)，發(fā)揮其抗增殖、遷移和誘導(dǎo)凋亡的功能[32]，并且研究表明姜黃素具有調(diào)節(jié)B 淋巴細(xì)胞功能的作用[33]。PANAHI Y 等通過(guò)隨機(jī)臨床對(duì)照研究證實(shí)姜黃素具有減輕化療副作用，提高患者生活質(zhì)量的作用[34]。芝麻素通過(guò)自噬途徑促進(jìn)鼠T 淋巴細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡從而發(fā)揮抗腫瘤作用[35]。此外，從丹參中分離得到的化合物二乙基苯甲酸（DB）可通過(guò)抑制活性氧（reactive oxygen species, ROS）和激活c-Jun 氨基末端激酶1/2（c-Jun N-terminal kinase1/2, JNK1/2）途徑減輕蒽環(huán)類化療藥物導(dǎo)致的心肌毒性[36]。黃芪的多種生物活性成分可以通過(guò)調(diào)控氧化應(yīng)激等通路 減輕軸突損傷，減輕鉑類神經(jīng)毒性引起的神經(jīng)疼痛[37]。鼠尾草清熱解毒，活血通經(jīng)，現(xiàn)代研究證明其可降低長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)通路，有助于預(yù)防化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變癥狀[38]。刺五加-女貞子顯著增加骨髓有核細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)造血祖細(xì)胞的增殖和分化，可對(duì)化療所致骨髓抑制起到積極的調(diào)節(jié)作用[39]。具有補(bǔ)氣功效的中藥通過(guò)多靶點(diǎn)的作用發(fā)揮抗淋巴瘤的作用[40]。大量天然藥物均被證實(shí)具有調(diào)控多種淋巴瘤增殖、凋亡、耐藥等關(guān)鍵信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤活性[41]。

4 病案舉例

患者，女，72 歲，因“發(fā)現(xiàn)頸部腫塊4 個(gè)月加重1 個(gè)月”于2022 年5 月30 日收住入院?；颊?022 年1 月初查體發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部腫塊，無(wú)痛質(zhì)軟，未予重視；2022 年4 月底頸部腫塊較前明顯增大，雙側(cè)鎖骨上、腹股溝等處較前新發(fā)多個(gè)腫物，伴有周身乏力，盜汗，納寐差，于我院查頸部超聲提示淋巴結(jié)腫大。2022 年5 月30 日上述癥狀加重，并出現(xiàn)胸悶氣喘，遂收住入院治療，PET-CT 示：甲狀腺占位（局部似侵犯氣管，氣管受壓明顯），SUVmax = 9.9；胰尾部占位伴脾門處結(jié)構(gòu)侵犯，SUVmax = 12.3；雙側(cè)頜下、雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨區(qū)、縱隔內(nèi)、雙側(cè)腋窩、雙肺門、心膈角、腹膜后、雙側(cè)腹股溝等多處可見多發(fā)淋巴結(jié)，部分腫大融合，較大者位于胰頭區(qū)，放射性攝取明顯增高，SUVmax = 10.5；全身彌漫多發(fā)骨骼葡萄糖代謝增高灶，SUVmax = 11.5。結(jié)合病史考慮符合淋巴瘤表現(xiàn)（IV期）；后于2022 年6 月14 日在局麻下行“右側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)”，術(shù)后病理示：侵襲性B系淋巴造血細(xì)胞腫瘤，傾向富于T 及組織細(xì)胞的大B 細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化：CD20（++），CD79a（++），Pax-5（+），CD30（+），Mum-1（+），Bob-1（局部+），Oct-2（+），LCA（+），CD10（-），BCL-6（++），Cyclin D1（局灶+），c-myc（局部+），BCL-2（局部+），Ki67（約60%+）；EBER（-）。于2022 年6 月30 日開始第一療程R-CHOP 方案化療?；熀笠话闱闆r差，出院門診隨訪。2022 年7 月14 日首診，癥見：頸部腫塊較化療前縮小，質(zhì)軟，無(wú)觸痛，精神差，口干口苦，咳嗽不顯，時(shí)有烘熱，盜汗，納寐差，無(wú)惡心嘔吐，大便難解，近半年體質(zhì)量下降約12.5 kg，舌紅，苔少，脈細(xì)數(shù)。西醫(yī)診斷：富于T 及組織細(xì)胞的大B 細(xì)胞淋巴瘤（IV 期B 組，ECOG 3 分，IPI 4 分，高危）。中醫(yī)診斷：惡核（氣陰虧虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)證）。治法：消癌解毒，益氣養(yǎng)陰。方用消癌解毒方加減，組方：黃芪30 g，土茯苓20 g，半枝蓮15 g，夏枯草15 g，浙貝母10 g，莪術(shù)10 g，白花蛇舌草15 g，黨參15 g，麥冬30 g，北沙參15 g，知母15 g，天花粉15 g，酒地龍10 g。9 劑，水煎服，日1 劑，早晚分服。

2022 年7 月26 日二診：患者于2022 年6 月30 日、7 月23 日分別予以第2 及第3 療程R-CHOP 方案化療。訴服前方后乏力、烘熱盜汗、口干口苦等癥狀較前明顯減輕，脘腹?jié)M悶不舒，納差食少，嘔吐間作，夜寐差，大小便尚可，舌淡，苔白微膩，脈弦滑。守消癌解毒方繼用，佐以理氣和胃，加姜半夏、陳皮、刀豆殼、香櫞各10 g。14 劑，水煎服，每日1 劑，早晚分服。

2022 年9 月23 日三診：患者于2022 年8 月23 日、9 月20 日繼續(xù)行第5 及第6 療程R-CHOP 方案化療?；颊呙嫔蚝?，精神可，偶有乏力潮熱，盜汗不顯，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)胸悶心慌，納寐一般，二便調(diào)，舌淡紅，苔厚，脈弦澀，予消癌解毒方加玄參10 g，重樓10 g。14 劑，水煎服，每日1 劑，早晚分服。

2022 年10 月27 日 復(fù) 查 胸 腹 部CT 檢 查（前 片2022 年5 月24 日）：雙側(cè)頸部腫大淋巴結(jié)此次明顯縮小?；颊甙l(fā)病至今約10 個(gè)月，目前已完成6 個(gè)療程R-CHOP 一線化療方案，疾病評(píng)估完全緩解。予消癌解毒方守法繼用，結(jié)合相關(guān)癥狀投以相應(yīng)靶藥，患者癌毒漸消，正氣來(lái)復(fù)，目前病程中無(wú)不適，精神明顯改善，定期隨訪，治療上以瘥后防復(fù)為要?jiǎng)?wù)，扶正固本，解毒抗癌，恐癌毒蟄伏，乘虛復(fù)燃。

按：本病歸屬侵襲性非霍奇金淋巴瘤，常累及結(jié)外（肝、脾、骨髓等），較其他惡性淋巴瘤更常見B癥狀（發(fā)熱、盜汗和體質(zhì)量減輕），且預(yù)后較差，乃與癌毒性質(zhì)頑戾，其性流竄有關(guān)?；颊邽槔夏昱裕伢w正氣虧虛，無(wú)力制邪，癌毒誘生，痰瘀復(fù)合，走竄流注，耗氣傷陰。初診時(shí)患者表現(xiàn)為乏力精神差，口干口苦，烘熱盜汗，大便難解，舌紅，苔少，脈細(xì)數(shù)等癌毒鴟張，氣陰損耗之態(tài)，邪盛正衰，疾病進(jìn)展。倪海雯基于“癌毒-態(tài)靶”理論，結(jié)合本病正虛癌毒核心病機(jī)，扶正抗癌貫穿全程。首診患者化療后，藥毒峻猛，攻逐癌毒，氣陰耗損，方以消癌解毒方為靶方，化療后氣陰兩傷，佐以益氣養(yǎng)陰，黃芪、土茯苓、半枝蓮、莪術(shù)、白花蛇舌草等共奏扶正祛邪，抗癌解毒之功，使邪去而正安，佐以麥冬、北沙參、知母、天花粉等養(yǎng)陰清熱之品以調(diào)偏態(tài)，酒地龍引諸藥達(dá)全身經(jīng)絡(luò)，追截癌毒。諸藥相合，益氣養(yǎng)陰，清熱潤(rùn)燥，扶正抗癌。二診時(shí)，三療程化療后，癌毒有緩，正氣耗損，脾胃損傷，患者脘腹脹滿，嘔吐納差，化療相關(guān)胃腸道反應(yīng)突出，脾傷蘊(yùn)痰，癌毒猶尚，故仍當(dāng)以扶正抗癌為要，標(biāo)本兼顧，予原靶方加陳皮、香櫞健脾理氣化痰，姜半夏、刀豆殼和胃止嘔。三診諸癥減輕，瘀熱顯現(xiàn)，提示遺毒暗藏，難以速愈，恐瘥后防復(fù)，續(xù)服靶方另予玄參、重樓解殘毒、清余熱，穩(wěn)定病灶，以期提高生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存目標(biāo)?；颊吣壳伴T診定期復(fù)診，諸癥消失，腫塊不顯，規(guī)律隨訪。

5 結(jié)語(yǔ)

倪海雯基于新藥時(shí)代中西整合臨床實(shí)踐和前期研究結(jié)果，創(chuàng)新提出“癌毒-態(tài)靶”結(jié)合的淋巴瘤辨治新模式。基于“正虛癌毒”的核心病機(jī)，以“消癌解毒，扶正祛邪”為治療原則，“以病為參”，以消癌解毒方作為惡性淋巴瘤的疾病靶方；癌毒橫貫整個(gè)疾病過(guò)程，癌毒損正，挾雜他邪，多因復(fù)合，厘清消長(zhǎng)變化、正邪分爭(zhēng)的動(dòng)態(tài)脈絡(luò)；辨識(shí)兼夾，縷析因果，分期分態(tài)，病證結(jié)合，宏觀調(diào)態(tài)；結(jié)合常見癥狀及理化檢查、現(xiàn)代研究進(jìn)展投以相應(yīng)靶藥，實(shí)現(xiàn)“態(tài)靶同調(diào)”，標(biāo)本同治?！鞍┒?態(tài)靶”結(jié)合的臨床辨治模式，緊密銜接新藥時(shí)代淋巴瘤慢病管理、優(yōu)化治療的需求，構(gòu)架更高層次的中西整合、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、相互滲透的理論體系，指導(dǎo)復(fù)雜疑難病的診療，達(dá)到更好的減毒增效、改善患者生存質(zhì)量、減少疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)、提高臨床療效的目標(biāo)。從而降低醫(yī)療成本、減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。