環(huán)周預(yù)切開內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療直徑小于1 cm的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效性和安全性*

石磊，趙元順，張浩，錢晶瑤，楊瀟，李文，張姝翌

（天津市人民醫(yī)院 內(nèi)鏡診療中心，天津 300121）

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine neoplasm，RNEN）是一種起源于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的低度惡性腫瘤，其生長緩慢，患者早期常無特殊癥狀，發(fā)病率約為0.17%[1]。目前，直徑小于1 cm 的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，臨床建議行內(nèi)鏡下切除 術(shù)[2]。內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、環(huán)周預(yù)切開內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection with precutting，EMR-P）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是RNEN內(nèi)鏡下切除的常用方法。本研究回顧性分析本院采用內(nèi)鏡治療的177例直徑＜1cm的RNEN患者的臨床資料，比較EMR、EMR-P和ESD的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年12月-2021年12月天津市人民醫(yī)院收治的177例術(shù)后病理確診為直徑 ＜ 1 cm 的RNEN患者，回顧性分析其臨床資料。根據(jù)治療方法的不同，將177例患者分為EMR組（n=46）、EMR-P 組（n=40）和ESD 組（n=91）。EMR 組中，男27 例，女19例，年齡（51.96±11.93）歲；EMR-P組中，男22例，女18例，年齡（53.40±12.37）歲；ESD 組中，男52 例，女39 例，年齡（52.74±13.47）歲。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

納入標(biāo)準(zhǔn)：病灶直徑 ＜ 1 cm；術(shù)前行超聲內(nèi)鏡檢查，提示：固有肌層未被累及；術(shù)前行腹盆腔CT 和胸部X 線檢查，排除局部淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的直腸炎癥性或腫瘤性病變；凝血功能明顯異常；嚴(yán)重的心肺功能障礙。

1.2 方法

所有手術(shù)均由具有5年以上消化內(nèi)鏡治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行操作。

1.2.1 EMR 組 將黏膜下注射液（0.9%氯化鈉注射液100 mL+鹽酸腎上腺素注射液1 mL+0.2%靛胭脂黏膜染色劑2 mL），于腫物外緣分點(diǎn)進(jìn)行黏膜下注射，使病灶充分抬舉，然后用圈套器抵住病變周邊約5 mm正常黏膜，并收緊，通電切除病變。

1.2.2 EMR-P 組 同EMR 組行黏膜下注射后，使用圈套器尖或Dual 刀（生產(chǎn)廠家：日本奧林巴斯公司，型號：KD-650Q），沿著腫瘤外邊緣2 mm，環(huán)形切開黏膜和部分黏膜下組織，再將圈套器放置于切割槽中并收緊，通電切除病變。

1.2.3 ESD 組 在黏膜下注射后，使用Dual刀在距腫瘤周邊至少3 mm 處環(huán)形切開黏膜，并抬起黏膜下組織，從下面的固有肌層開始剝離，直到完全去除病變。

1.2.4 創(chuàng)面處理 3組患者均使用氬等離子體凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）或熱活檢鉗處理手術(shù)創(chuàng)面，以預(yù)防出血，最后，使用金屬夾封閉創(chuàng)面。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 腫瘤特征 包括：腫瘤生長部位、形態(tài)和直徑。

1.3.2 手術(shù)情況 包括：整塊切除率、完整切除率、病理分級、手術(shù)時間和術(shù)后住院時間。

1.3.3 并發(fā)癥 包括：術(shù)中出血和穿孔，遲發(fā)性出血和穿孔。

1.3.4 術(shù)后情況 包括：追加治療、隨訪和復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行處理。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，3 組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較，采用SNK法。計(jì)數(shù)資料使用例（%）表示，無序分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較，采用χ2分割法；有序分類資料組間比較，采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者腫瘤特征比較

3組患者腫瘤形態(tài)和腫瘤部位比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。EMR 組、EMR-P 組和ESD 組病變直徑分別為（5.35±1.47）、（5.75±1.59）和（6.44±1.65）mm，EMR 組病變直徑明顯短于ESD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），但EMR 組與EMR-P 組、EMR-P 組與ESD 組病變直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 3組患者腫瘤特征比較Table 2 Comparison of tumor characteristics among the three groups

2.2 3組患者手術(shù)情況比較

3 組患者整塊切除率均為100.0%。EMR 組、EMR-P 組和ESD 組完整切除率分別為87.0%、95.0%和97.8%，EMR 組明顯低于EMR-P 組和ESD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；EMR-P 組與ESD 組完整切除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。ESD 組有1 例患者病理分級為G2級，其余均為G1級，3 組患者病理分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。EMR組、EMR-P組和ESD組手術(shù)時間分別為（4.12±0.88）、（9.86±2.23）和（19.55±3.67）min，EMR 組手術(shù)時間明顯短于EMR-P 組和ESD 組，且EMR-P 組短于ESD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。EMR組、EMR-P組和ESD組住院時間分別為（2.45±0.29）、（2.43±0.23）和（3.30±0.32）d，EMR 組和EMR-P 組住院時間明顯短于ESD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；EMR 組和EMR-P組住院時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 3組患者手術(shù)情況比較Table 3 Comparison of operation status among the three groups

2.3 3組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

ESD組有1例患者出現(xiàn)術(shù)后遲發(fā)性出血，使用鈦夾進(jìn)行止血，效果良好。3組患者術(shù)中均未出現(xiàn)明顯活動性出血和穿孔，也未發(fā)生遲發(fā)性穿孔，3組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.4 3組患者隨訪情況比較

在所有非完整切除的病例中，EMR組有1例追加ESD，EMR-P 組有1 例追加經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery，TEM），ESD組有1例追加TEM，所有追加治療的患者，術(shù)后病理均未見腫瘤細(xì)胞殘留。其余非完整切除病例拒絕追加治療，均予密切隨訪和定期復(fù)查，未見有腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 RNEN的臨床治療

對于較小的RNEN，內(nèi)鏡下切除術(shù)已被證實(shí)是一種安全且有效的治療方法[3]。雖然EMR操作簡單，手術(shù)時間短，但完整切除率并不令人滿意。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，對于RNEN，EMR 的完整切除率僅為30.0%～70.0%；而與EMR相比，ESD的完整切除率高，可達(dá)77.8%～100.0%[5]，但ESD技術(shù)難度大，手術(shù)時間長，并發(fā)癥發(fā)生率相對較高，影響了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。近年來，改良內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（modified endoscopic mucosal resection，m-EMR）越來越多地應(yīng)用于RNEN的臨床治療中，主要包括：EMR-P、帶有結(jié)扎裝置的EMR 和透明帽輔助內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（cap-assisted endoscopic mucosal resection，EMR-C）等，均取得了較好的臨床效果[6-8]。在各種m-EMR技術(shù)中，何種內(nèi)鏡治療策略最佳，尚未達(dá)成共識[9]。

3.2 EMR、ESD和EMR-P治療RNEN的優(yōu)缺點(diǎn)

3.2.1 病變直徑方面 本研究結(jié)果顯示，EMR組病變直徑短于ESD組（P＜0.05）；而EMR組與EMR-P組，以及EMR-P組與ESD 組病變直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。EMR組切除的病變標(biāo)本尺寸略小，考慮原因?yàn)椋簝?nèi)鏡醫(yī)生選擇手術(shù)方式時，對于較小的RNEN，傾向于采用EMR切除，而對于稍大的病變，更傾向于采用EMR-P 和ESD 切除。既往研究[10]發(fā)現(xiàn)，病變直徑≥1 cm，是內(nèi)鏡下治療RNEN術(shù)后標(biāo)本切緣陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，腫瘤直徑越大，內(nèi)鏡下切除的切緣陽性率也會隨之增加。本研究考慮了病變大小對研究結(jié)果的影響，選擇直徑小于1 cm的RNEN患者作為研究對象。但是，在回顧性研究中，病變大小是內(nèi)鏡醫(yī)師在手術(shù)方式選擇時需要考慮的重要因素。因此，本研究存在組間偏倚是難以避免的。

3.2.2 完整切除方面 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EMR-P組和ESD 組的完整切除率明顯高于EMR 組（P＜ 0.05），而EMR-P 組和ESD 組的完整切除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。根據(jù)以往文獻(xiàn)[11-13]報(bào)道，EMR-P的完整切除率為72.7%～96.7%，明顯優(yōu)于EMR。WANG 等[3]將EMR-P 與ESD 兩種方法的治療效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)：兩者的完整切除率（90.0%和91.9%，P＞ 0.05）相當(dāng)，與本研究結(jié)果一致。EMR 完整切除率偏低，可能與這些腫瘤起源于深層黏膜和黏膜下層，表現(xiàn)出上皮下腫瘤樣生長模式有關(guān)[12]。因此，臨床上多采用m-EMR 和ESD 來提高完整切除率。EMR-P 是m-EMR 技術(shù)中的一種。首先，在腫瘤旁正常黏膜處環(huán)形切開，然后，在切開槽處放置圈套器予以切除，這樣處理可以防止收緊圈套器時腫物的滑動，保證了黏膜和黏膜下組織切割的深度，避免了切緣陽性情況的發(fā)生。尤其當(dāng)病變隆起不明顯時，使用傳統(tǒng)EMR，可能會出現(xiàn)圈套腫物困難的情況，此時，可考慮用EMR-P 替代EMR 來提高完整切除率。ZHANG 等[14]對采用內(nèi)鏡治療的66 例RNEN患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，ESD組完整切除率明顯高于EMR-P 組（97.2%和76.7%，P=0.030），與本研究結(jié)果不一致。因此，還需要后續(xù)的前瞻性研究來探討哪種方式更好。

3.2.3 手術(shù)時間和并發(fā)癥方面 本研究結(jié)果表明，EMR 組手術(shù)時間明顯短于EMR-P 組（P＜ 0.05），且EMR-P組手術(shù)時間明顯短于ESD組（P＜ 0.05）；3組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與EMR 相比，雖然EMR-P 操作時間略長，但是卻能獲得更高的完整切除率。因此，延長操作時間，是可以接受的。與ESD 相比，EMR-P 操作更容易，手術(shù)時間和住院時間更短，可降低出血和穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，EMR-P 行預(yù)切割時，僅使用圈套器的尖端就可完成，既節(jié)省了交換器械的時間，又節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用。雖然，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)EMR-P 較ESD具有優(yōu)勢，但并不意味著ESD 是可取代的。理由如下：ESD是在直視下完成，可精確地于腫瘤下方進(jìn)行黏膜下剝離，從而獲得更加完整的標(biāo)本，因?yàn)槠浜写罅康酿つは陆M織，有助于準(zhǔn)確判定淋巴血管侵犯范圍，但對于有淋巴血管浸潤的患者，通常建議追加根治性手術(shù)[15]；RNEN 完整切除后，可能不需要頻繁地使用結(jié)腸鏡來隨訪檢查，特別是對于腫瘤直徑 ＜ 1 cm的患者；在不完整切除的情況下，需要挽救性地使用內(nèi)鏡來切除殘留或復(fù)發(fā)的RNEN，若黏膜下纖維化嚴(yán)重，切除則較為困難，而ESD可以最大程度地避免以上不利情況的發(fā)生。

3.3 手術(shù)標(biāo)本切緣陽性患者的術(shù)后處理

原則上，手術(shù)標(biāo)本切緣陽性的RNEN必須接受搶救治療[16]。在本研究中，有少部分手術(shù)標(biāo)本切緣陽性的患者，沒有追加額外治療。除有部分患者擔(dān)心手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，不愿意接受額外的手術(shù)干預(yù)外，筆者也考慮到組織病理學(xué)陽性切緣，不一定代表腫瘤殘留或預(yù)示復(fù)發(fā)，內(nèi)鏡切除術(shù)中的電灼和后續(xù)止血操作，可能會破壞殘留的腫瘤組織[17-18]。對于未接受搶救治療的患者，術(shù)后隨訪至今，還未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)病例，但考慮到RNEN的惰性生物學(xué)行為，還需要持續(xù)的隨訪和監(jiān)測，來評估各種內(nèi)鏡切除方式的長期治療效果[19]。

3.4 本研究的局限性

本研究是一項(xiàng)回顧性研究，內(nèi)鏡切除方法的選擇，是由每位內(nèi)鏡醫(yī)師決定的。因此，手術(shù)方式的選擇，與內(nèi)鏡醫(yī)師的操作習(xí)慣有很大的關(guān)系，這可能導(dǎo)致手術(shù)方式的選擇偏倚和結(jié)果偏倚；由于EMR 和EMR-P 入組病例偏少，也導(dǎo)致潛在的結(jié)果偏倚。有待下一步行大樣本量的前瞻性研究，加以證實(shí)。

綜上所述，EMR-P 優(yōu)化了EMR 的流程，簡化了ESD技術(shù)，且具有較高的組織學(xué)完整切除率和較低的并發(fā)癥發(fā)生率。因此，相較于EMR 和ESD，對于直徑小于1 cm 的RNEN，EMR-P 具有較好的療效和安全性。