艾迪注射液輔助SOX方案治療晚期胃癌臨床研究

劉明，梅祎軍，程國(guó)雄，潘曉明

麗水市人民醫(yī)院，浙江 麗水 323000

胃癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，由于多數(shù)患者胃癌早期無(wú)特異性癥狀，就診時(shí)疾病多已發(fā)展至中晚期，對(duì)于晚期胃癌患者，臨床主要通過(guò)化療延長(zhǎng)生存期，改善其生活質(zhì)量[1]。替吉奧+奧沙利鉑（SOX）是現(xiàn)階段臨床使用率較高的化療方案，相較于其他化療方案，SOX 方案不僅能夠達(dá)到符合臨床預(yù)期的化療效果，不良反應(yīng)也更少、程度更輕[2-3]。但由于晚期胃癌患者的免疫功能較差，加上化療本身會(huì)對(duì)機(jī)體的正常組織、細(xì)胞造成傷害，部分患者依舊會(huì)出現(xiàn)不耐受、停止化療或生活質(zhì)量顯著降低的情況。胃癌歸屬于中醫(yī)學(xué)胃脘痛、胃反等范疇，臨床主要表現(xiàn)為腹部疼痛、惡心嘔吐、食欲下降、精神萎靡等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌的發(fā)生是內(nèi)、外因共同作用所致。內(nèi)因主要為久病失治、誤治，外因主要是飲食失調(diào)、感受外邪。胃癌的發(fā)生多因正氣漸衰，無(wú)力抗邪，導(dǎo)致脾胃升降失常，則氣滯痰凝、癌毒結(jié)聚。艾迪注射液具有清熱解毒、散結(jié)祛瘀的功效，對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞黏附、增生及轉(zhuǎn)移有良好的效果[4]。本研究觀察艾迪注射液輔助SOX 方案治療晚期胃癌的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)及病理學(xué)檢查診斷為胃癌，臨床表現(xiàn)為不明原因消瘦、貧血、黑便和上腹部疼痛等癥狀；至少有1 個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶；首次確診；Karnofsky（KPS）評(píng)分≥60 分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)4 個(gè)月；有化療適應(yīng)證；臨床資料齊全，認(rèn)知、思維、交流能力良好；患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^(guò)敏者；合并其他臟器功能障礙者；有精神疾病史；合并其他活動(dòng)性感染，如膿腫、膿毒癥等。

1.3 一般資料選取2019 年6 月—2020 年6 月在麗水市人民醫(yī)院治療的64 例晚期胃癌患者，按照奇偶數(shù)隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組32 例。試驗(yàn)組男21 例，女11 例；平均年齡（61.9±5.2）歲；平均病程（2.6±0.3）個(gè)月；病理分型：印戒細(xì)胞癌2 例，黏液腺癌6 例，腺癌24 例。對(duì)照組男20 例，女12 例；平均年齡（62.3±4.9）歲；平均病程（3.1±0.9）個(gè)月；病理分型：印戒細(xì)胞癌1 例，黏液腺癌7 例，腺癌24 例。2 組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)麗水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：院倫字第2019Y013 號(hào)）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組行SOX 方案化療。替吉奧膠囊（Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.Tokushima Plant，批準(zhǔn)文號(hào)H20130816，規(guī)格：20 mg/粒）口服。體表面積＞1.5 m2者每次60 mg，每天2 次；體表面積1.25～1.5 m2者每次50 mg，每天2 次；體表面積＜1.25 m2者每次40 mg，每天2 次。于早、晚飯后服藥，連服14 d，停藥7 d，21 d 為1 個(gè)療程。每個(gè)療程內(nèi)根據(jù)患者的身體狀況和不良反應(yīng)情況，在依據(jù)體表面積用藥的基礎(chǔ)劑量上，再按40 mg、50 mg、60 mg 劑量等級(jí)遞增或遞減調(diào)整劑量。化療第1 天，注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337）130 mg/m2靜脈滴注，滴注時(shí)間為2 h。治療6 個(gè)療程。隨訪18 個(gè)月。

2.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，于化療第1 天開始給予艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020236）70 mL 加5% 葡萄糖注射液400 mL靜脈滴注，每天1 次。給藥速度開始每分鐘15 滴，30 min 后如無(wú)不良反應(yīng)，給藥速度設(shè)為每分鐘50 滴。治療14 d，休息7 d，21 d 為1 個(gè)療程，治療6 個(gè)療程。隨訪18 個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②腫瘤標(biāo)志物水平。治療前、治療6 個(gè)療程后，以放射免疫法測(cè)定血清糖類抗原724（CA724）水平，以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）水平。③癥狀積分、癌因性疲乏程度、功能狀態(tài)。治療前、治療6 個(gè)療程后評(píng)估患者癥狀評(píng)分、癌因性疲乏程度及功能狀態(tài)。消瘦、貧血、黑便、上腹部疼痛根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度分別計(jì)為0、2、4、6 分，總分0～24 分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。采用piper 疲乏調(diào)查量表（PSR-R）評(píng)估癌因性疲乏程度，該量表滿分10 分，1～3 分為輕度，4～6 分為中度，7～10 分為重度，評(píng)分越高表示癌因性疲乏程度越嚴(yán)重[5]。采用KPS 評(píng)估功能狀態(tài)，量表總分0～100 分。80 分以上為有輕微癥狀和體征，能正常活動(dòng)；71～80 分為生活能自理，但不能維持正常生活和工作；51～70 分為生活大部分能自理，偶爾需要?jiǎng)e人幫助；50 分以下為生活不能自理，需要特別照顧和幫助[6]。④不良反應(yīng)發(fā)生率。記錄6 個(gè)療程治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。⑤腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）和中位生存時(shí)間（MST）。隨訪18 個(gè)月，記錄TTP 和MST。TTP 即治療開始至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間；MST 即治療開始至末次隨訪或患者死亡的時(shí)間。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療6 個(gè)療程后，根據(jù)RESIST1.1實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)制定[7]。完全緩解（CR）：治療觀察期間腫瘤病灶消失；部分緩解（PR）：治療觀察期間腫瘤病灶縮小≥50%；穩(wěn)定（SD）：治療觀察期間腫瘤病灶縮?。?0%或增大≤25%；進(jìn)展（PD）：治療觀察期間至少有1 個(gè)腫瘤病灶增大＞25% 或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病有效率（ORR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療6 個(gè)療程后，試驗(yàn)組DCR 為93.75%，ORR 為68.75%，均高于對(duì)照組68.75%、40.63%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較見(jiàn)表2。治療前，2 組血清CA125、CA199、CA724、CEA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6 個(gè)療程后，2 組上述腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前降低，試驗(yàn)組血清CA125、CA199、CEA 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），2 組血清CA724 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2 組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 2 組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別試驗(yàn)組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)32 32 CA125（U/mL）治療前38.76±8.70 39.34±9.91 0.249 0.830治療6 個(gè)療程后27.68±5.34①33.12±6.27①3.737＜0.001 CA199（U/mL）治療前40.97±7.17 42.45±8.26 0.765 0.332 CA724（U/mL）治療前2.37±0.34 2.41±0.42 0.419 0.627治療6 個(gè)療程后28.10±5.67①34.94±6.38①4.533＜0.001治療6 個(gè)療程后1.50±0.30①1.58±0.37①0.950 0.204 CEA（μg/L）治療前10.97±2.93 11.35±3.21 0.495 0.592治療6 個(gè)療程后5.34±1.09①7.24±1.97①4.774＜0.001

4.4 2 組治療前后癥狀積分、PSR-R 及KPS 評(píng)分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組癥狀積分、PSR-R 及KPS 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6 個(gè)療程后，與治療前比較，2 組癥狀積分、PSR-R 評(píng)分均降低，KPS 評(píng)分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組癥狀積分及PSR-R 評(píng)分均低于對(duì)照組，KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后癥狀積分、PSR-R 及KPS 評(píng)分比較（±s） 分

表3 2 組治療前后癥狀積分、PSR-R 及KPS 評(píng)分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別試驗(yàn)組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)32 32癥狀積分治療前9.82±2.45 10.38±2.87 0.799 0.427 PSR-R 評(píng)分治療前5.95±1.82 6.09±2.24 0.208 0.836治療6 個(gè)療程后5.48±1.61①6.71±2.15①2.914 0.005治療6 個(gè)療程后4.05±1.39①5.65±1.97①4.128＜0.001 KPS 評(píng)分治療前65.83±5.24 66.06±5.94 0.150 0.882治療6 個(gè)療程后80.55±9.12①75.39±8.24①2.477 0.016

4.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表4。6 個(gè)療程治療期間，除肝腎功能損傷外，試驗(yàn)組血小板減少、血紅蛋白減少、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

4.6 2 組TTP、MST 比較見(jiàn)表5。隨訪18 個(gè)月，試驗(yàn)組TTP 和MST 均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組TTP、MST 比較（±s） 月

表5 2 組TTP、MST 比較（±s） 月

例數(shù)32 32組 別試驗(yàn)組對(duì)照組t 值P TTP 13.36±3.24 10.18±3.17 3.969＜0.001 MST 15.34±2.16 13.05±2.42 3.994＜0.001

5 討論

胃癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，由于缺乏特異性治療方案，晚期胃癌的治療以延長(zhǎng)患者的生存期并改善其生活質(zhì)量為主，如規(guī)范化療等。臨床常采取的SOX 化療方案中，奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，具有顯著的癌細(xì)胞殺傷力，相對(duì)于其他抗腫瘤藥物，其在控制不良反應(yīng)方面也有一定優(yōu)勢(shì)。替吉奧是新型口服Fu 類抗腫瘤藥物，是由吉莫斯特、氧嗪酸鉀和替加氟根據(jù)比例調(diào)配而成，與傳統(tǒng)Fu 類抗腫瘤藥物相比，其治療效果和安全性均較理想[8-9]。研究顯示，替吉奧中的氧嗪酸鉀可有效阻斷5-Fu 磷酸化的進(jìn)程，從而規(guī)避胃腸道不良反應(yīng)；吉莫斯特能抑制5-Fu 分解，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間[10-11]。但從既往臨床應(yīng)用的情況來(lái)看，晚期胃癌患者對(duì)化療藥物的耐受性相對(duì)較差，SOX 化療方案的效果個(gè)體差異大。

胃癌歸屬于中醫(yī)學(xué)中胃脘痛等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌的病機(jī)為飲食不節(jié)、情志失調(diào)、正氣虧虛，致脾胃功能失常，運(yùn)化失司，易聚濕生痰，痰凝則氣滯，氣滯于脈絡(luò)，瘀毒、邪氣交阻于胃，積聚成塊。正氣虧虛、臟腑功能失調(diào)是其發(fā)病的內(nèi)在因素。治療當(dāng)扶正祛邪、清熱解毒。艾迪注射液由斑蝥、刺五加、人參、黃芪等組成，具有清熱解毒、散結(jié)祛瘀的功效，在惡性腫瘤的治療中廣泛應(yīng)用[12-14]。斑蝥可破血逐瘀、散結(jié)消癥、攻毒蝕瘡，適用于治療癥瘕、癌腫。黃芪具有益衛(wèi)固表、補(bǔ)氣升陽(yáng)、脫毒排膿功效。人參具有大補(bǔ)元?dú)?、益氣健脾、?fù)脈固脫之功，與黃芪配伍，補(bǔ)氣之力增強(qiáng)。刺五加入脾經(jīng)，有益氣健脾、補(bǔ)腎安神功效。藥理學(xué)研究表明：刺五加含黃酮類、香豆素及苷類等多種活性成分，可提高抗癌活性，增強(qiáng)機(jī)體T 細(xì)胞免疫功能，減輕化療不良反應(yīng)作用，可抗疲勞、提高耐缺氧能力[15]；人參中人參皂苷Rg3 可使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移受阻，并對(duì)腫瘤細(xì)胞入侵、黏附和腫瘤新生血管的形成產(chǎn)生抑制作用[16]；黃芪含多糖、三萜類化合物及黃酮類化合物等成分，有較好的解毒作用，且能增強(qiáng)機(jī)體免疫力[17]；斑蝥提取物對(duì)腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成有阻斷作用，可達(dá)到清除腫瘤效果[18]。陳函等[19]研究表明，艾迪注射液對(duì)實(shí)體瘤有顯著的抑制作用，能夠提高小鼠的機(jī)體免疫水平，改善應(yīng)激狀態(tài)。柴金文[20]研究結(jié)果顯示，艾迪注射液中主要活性成分三磷酸腺苷可以為正常細(xì)胞代謝提供所需能量，并通過(guò)參與代謝途徑及相關(guān)生物學(xué)過(guò)程參與癌細(xì)胞抑制。

本研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)療程后，試驗(yàn)組DCR、ORR 均高于對(duì)照組（P＜0.05），試驗(yàn)組血清CA125、CA199、CEA 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），2 組血清CA724 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪18 個(gè)月，試驗(yàn)組TTP 和MST 均長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。提示在晚期胃癌患者SOX 化療中輔助使用艾迪注射液能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)程，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存期。生活質(zhì)量的改善是評(píng)價(jià)晚期胃癌治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)。治療6 個(gè)療程后，試驗(yàn)組癥狀積分及PSR-R 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），KPS評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示艾迪注射液的應(yīng)用不僅能夠延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期，還能改善其生活質(zhì)量。6 個(gè)療程治療期間，除肝腎功能損傷外，試驗(yàn)組其余不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明艾迪注射液輔助SOX 方案治療晚期胃癌有降低不良反應(yīng)發(fā)生率的作用。

綜上所述，艾迪注射液輔助SOX 方案治療晚期胃癌能夠提升治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。