腦深部電刺激治療帕金森病定位方式的研究進(jìn)展

汪玉棋,鄶國(guó)虎,蔣 偉 （1. 武漢科技大學(xué)臨床學(xué)院附屬天佑醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北 武漢 40064；2. 武漢科技大學(xué)研究生院，湖北 武漢 40064；. 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北 武漢 4000）

隨著人口老齡化程度的加重，帕金森?。≒arkinson's disease，PD）的發(fā)生率也在逐年增加，已成為人類(lèi)第二常見(jiàn)的中樞系統(tǒng)慢性疾病[1-2]。早期PD 仍是首選藥物治療，晚期PD 主要采用手術(shù)干預(yù)，腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)是治療晚期PD 應(yīng)用最廣泛的手術(shù)之一[3]。目前已有的手術(shù)方式還有定向毀損術(shù)和神經(jīng)組織移植術(shù)等[4]。不論何種手術(shù)方式，均需對(duì)靶向核團(tuán)進(jìn)行精確定位。核團(tuán)的精確定位是立體定向手術(shù)治療PD 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。DBS 手術(shù)對(duì)精準(zhǔn)度要求極高，若偏離目標(biāo)核團(tuán)的空間距離超過(guò)2 mm，將達(dá)不到預(yù)期的臨床療效[5]。其定位的方法由最初的術(shù)中有創(chuàng)定位逐步發(fā)展到無(wú)創(chuàng)定位和生理層面的定位方式。隨著對(duì)PD 認(rèn)識(shí)程度的加深，靶點(diǎn)核團(tuán)的選擇在開(kāi)始的基底節(jié)區(qū)核團(tuán)的基礎(chǔ)上增加了丘腦腹中間內(nèi)側(cè)核（Vim）、黑質(zhì)(SN)和紅核(RN)等[6]，其中DBS手術(shù)中常用靶點(diǎn)主要包括丘腦底核（STN）、Vim 和蒼白球內(nèi)側(cè)核（Gpi）等[7]。早期DBS 手術(shù)主要由Leksell 框架協(xié)助完成。近年來(lái)，隨著人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)的發(fā)展，無(wú)框架DBS 手術(shù)系統(tǒng)逐漸興起，如機(jī)器人輔助定位逐漸被用于DBS手術(shù)計(jì)劃[8]。

1 DBS手術(shù)的誕生

PD的手術(shù)治療有著悠久的歷史，十九世紀(jì)末二十世紀(jì)初的手術(shù)方式主要沿皮質(zhì)脊髓束進(jìn)行切斷，以對(duì)側(cè)輕癱為代價(jià)治療PD 運(yùn)動(dòng)癥狀。但Cooper[9]在對(duì)1 例PD患者進(jìn)行開(kāi)顱手術(shù)時(shí)意外損傷了脈絡(luò)膜前動(dòng)脈，患者帕金森方面的臨床癥狀都得到了改善，這證明了基底節(jié)環(huán)路在運(yùn)動(dòng)生理學(xué)中起著重要作用，為PD 患者立體定向手術(shù)奠定了基礎(chǔ)。這之后蒼白球切開(kāi)術(shù)成為了PD 治療的新選擇。早期手術(shù)均通過(guò)開(kāi)顱進(jìn)行，患者耐受性差，并發(fā)癥和病死率相對(duì)較高。隨著立體定向手術(shù)方式的興起，Wycis等[10]提出將立體定向手術(shù)用于治療PD 患者，并在毀損術(shù)前使用電刺激，取得了一定的臨床效果。因此，DBS成為手術(shù)治療PD現(xiàn)代發(fā)展的歷史起點(diǎn)。

2 影像學(xué)定位

2.1 腦室造影X射線定位

腦室造影X 射線定位是基于X 射線的定位方式，具有良好的物理穿透性[11]。但腦內(nèi)微小核團(tuán)與周?chē)X組織在X 射線影像上的差異并不顯著，因而不能保證良好的精準(zhǔn)度。為能更精確定位目標(biāo)核團(tuán)，通過(guò)對(duì)空氣加壓顯示腦室系統(tǒng)，定位室間孔及前后聯(lián)合線（AC-PC線）的位置，推算出靶點(diǎn)核團(tuán)的位置，再轉(zhuǎn)換至定位儀上的坐標(biāo)值（x、y、z、Ring、Arc 值），用于確定手術(shù)靶點(diǎn)。然而以過(guò)濾空氣作為造影劑在X射線上顯影欠清晰，難以分辨不同顱內(nèi)結(jié)構(gòu)，加壓的空氣往往使患者術(shù)后出現(xiàn)明顯頭痛等不良反應(yīng)。有學(xué)者提出用碘劑代替過(guò)濾空氣進(jìn)行腦室造影[12]。與空氣腦室造影相比，碘劑腦室造影雖能減輕術(shù)后頭痛癥狀，但因患者術(shù)中的特殊體位，常導(dǎo)致造影劑彌散受限，不能很好顯示室間孔和AC-PC 線的位置，故在對(duì)核團(tuán)精準(zhǔn)定位時(shí)存在一定的局限性。且腦室造影X射線定位操作流程復(fù)雜，難以避免人為偏差，且腦室穿刺對(duì)患者有一定的損傷，存在腦出血、癲癇等風(fēng)險(xiǎn)，造影劑還可能導(dǎo)致過(guò)敏等不良反應(yīng)，故腦室造影X 射線定位逐步淡出。

2.2 計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）定位

隨著CT影像學(xué)技術(shù)的誕生，立體定向技術(shù)進(jìn)入了計(jì)算機(jī)時(shí)代。1976 年，Amano 等[13]以CT 輔助定位，利用Leksell 頭架成功完成了1 例立體定向手術(shù)，CT 斷層掃描在立體定向手術(shù)中具有重要作用。將CT 薄層原始掃描數(shù)據(jù)導(dǎo)入計(jì)算機(jī)“Target”軟件，確定AC-PC線以及原點(diǎn)O（以AC 后緣中點(diǎn)到PC 前緣中點(diǎn)距離的中間位置定位原點(diǎn)O），明確靶點(diǎn)坐標(biāo)：常見(jiàn)靶點(diǎn)STN 坐標(biāo)在中線外側(cè)（12.01±1.25）mm，原點(diǎn)后（0.62±1.07）mm，AC-PC線下3 mm處；靶點(diǎn)Gpi坐標(biāo)在中線旁開(kāi)（19.99±1.48）mm，原點(diǎn)前3 mm，AC-PC 平面下（3.20±1.24）mm 處；根據(jù)不同患者的影像學(xué)結(jié)果可適當(dāng)調(diào)整[14]。再換算成頭架坐標(biāo)，用于確定手術(shù)靶點(diǎn)。然而，有研究表明，CT對(duì)腦內(nèi)微小核團(tuán)顯示度有限，腦內(nèi)微小核團(tuán)位置的確定取決于CT與MRI的聯(lián)合配準(zhǔn)，這一限制使得基于CT 的DBS 定位方法未能得到長(zhǎng)久發(fā)展[15]。且CT 定位時(shí)其掃描圖像分辨率有限，核團(tuán)的可視化存在局限性，很難保證AC、PC 在同一層面，對(duì)于震顫明顯的PD 患者會(huì)出現(xiàn)偽影，需要多次掃描，增加了輻射量。

2.3 磁共振（magnetic resonance，MR）定位

為了更加精確地確定目標(biāo)靶點(diǎn)，立體定向技術(shù)引入了MR掃描儀。由于MR導(dǎo)航的應(yīng)用，開(kāi)顱腫瘤切除術(shù)、顱內(nèi)腫瘤活檢術(shù)的精準(zhǔn)度得到明顯提升。MR 可根據(jù)腦組織鐵含量的不同區(qū)分顱內(nèi)結(jié)構(gòu)[16]，因而對(duì)腦組織的顯影較CT更清晰，能更清楚地顯示腦內(nèi)各種組織結(jié)構(gòu)（包括深部核團(tuán)），且具有可以多方位成像、掃描層面薄、序列多等優(yōu)點(diǎn)，真正做到了靶點(diǎn)定位的可視化，并逐漸取代CT 成為新的定位方法。將磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）導(dǎo)入計(jì)算機(jī)“Target”軟件；手術(shù)操作及核團(tuán)定位類(lèi)似CT輔助定位。單純MR 掃描的影響因素相對(duì)較少，STN、Gpi 等核團(tuán)在MR 上能清晰顯影，更有利于靶點(diǎn)位置的確定，精準(zhǔn)度也相應(yīng)提高。然而，定位MRI 圖像需佩戴金屬頭架，存在邊緣變形失真、金屬偽影及圖像飄移等缺點(diǎn)[17]。許多微小核團(tuán)在傳統(tǒng)的定位MRI圖像上顯示的清晰度并不理想，需結(jié)合特定圖像與核團(tuán)圖譜的配準(zhǔn)，耗時(shí)較長(zhǎng)。一項(xiàng)前瞻性研究表明，在保證電極植入精準(zhǔn)性與臨床療效的前提下，影像融合技術(shù)定位較單純MR 定位的優(yōu)勢(shì)在于可明顯縮短定位時(shí)間，減輕臨床醫(yī)生工作量，可指導(dǎo)穿刺路徑的選擇，盡可能避開(kāi)血管，降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率[18]。盡管MRI 成像序列較CT 成像能更清晰地顯示靶點(diǎn)，但其存在耗時(shí)長(zhǎng)、金屬偽影變異的差異、磁場(chǎng)不均勻性造成MR 圖像失真等缺點(diǎn)，且MR 定位核團(tuán)最佳位置為AC-PC 線的橫軸位置，距離靶點(diǎn)核團(tuán)位置較遠(yuǎn)，可變性較大[19]。

2.4 CT與MR融合定位

有研究證明，CT 與MR 融合技術(shù)定位目標(biāo)核團(tuán)的精準(zhǔn)度與安全性是有保障的[20]。CT與MR 圖像融合既彌補(bǔ)了CT對(duì)微小核團(tuán)不能清晰顯影的不足，又減少了MR 的金屬偽影與腦脊液改變帶來(lái)的誤差[21]。成功植入電極后，在保持無(wú)菌原則的前提下，對(duì)患者行頭顱CT檢查，通過(guò)術(shù)前MR 成像與術(shù)中植入電極后實(shí)時(shí)CT成像融合觀察靶點(diǎn)的位置準(zhǔn)確性，根據(jù)患者的不同情況進(jìn)行調(diào)整。使糾正術(shù)前MR 成像的磁場(chǎng)不均勻性造成MR 圖像失真、術(shù)中腦脊液的流失產(chǎn)生的圖像漂移導(dǎo)致的靶點(diǎn)位置誤差成為了可能，為術(shù)中電極位置的偏移提供指導(dǎo)性建議，并且可及時(shí)發(fā)現(xiàn)穿刺道有無(wú)出血表現(xiàn)。但此種定位方法需要手術(shù)間配有CT設(shè)備，對(duì)手術(shù)間配置、患者的配合程度及術(shù)中無(wú)菌要求較高。

2.5 手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)定位

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)逐漸得到發(fā)展。將MR 與CT 定位圖像導(dǎo)入Leksell Surgiplan 手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)（瑞典Elekta 公司）進(jìn)行融合，根據(jù)融合圖像設(shè)計(jì)穿刺路徑，CT與MR的融合誤差在0.5 mm以內(nèi)都是被大多數(shù)學(xué)者所接受的；若誤差較大，則需采用人工融合，并進(jìn)行三維重建，其中包括血管三維重建，有助于制定手術(shù)計(jì)劃時(shí)避開(kāi)血管、腦溝、腦室、腦功能區(qū)等重要顱內(nèi)組織[22]。選擇靶向核團(tuán)，在手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)中設(shè)置手術(shù)入路，當(dāng)手術(shù)入路不滿意時(shí)，可隨意調(diào)整到最理想的位置參數(shù)，確定置入靶點(diǎn)的坐標(biāo)值[23]。在手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)中進(jìn)行預(yù)計(jì)劃，可保證手術(shù)靶點(diǎn)的準(zhǔn)確性。手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)定位可以避免人工定位時(shí)的計(jì)算過(guò)程，Leksell Surgiplan 手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)可以根據(jù)術(shù)者選擇的目標(biāo)靶點(diǎn)實(shí)時(shí)顯示相應(yīng)坐標(biāo)位置（x、y、z、Ring、Arc 值），同時(shí)可以在術(shù)前進(jìn)行模擬穿刺，選擇最理想的穿刺路徑。但Leksell Surgiplan 手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)程序較影像學(xué)定位繁瑣，如圖像融合、系統(tǒng)注冊(cè)，系統(tǒng)本身存在的固有誤差會(huì)一定程度影響電極位置的準(zhǔn)確性，且該定位方式不可避免地會(huì)因?yàn)樾g(shù)中腦脊液的流失出現(xiàn)腦組織偏移的可能。

3 微電極記錄信號(hào)定位

以上方式需要在術(shù)中對(duì)局部麻醉的患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，為了避免患者發(fā)生創(chuàng)傷應(yīng)激綜合征，有學(xué)者提出通過(guò)植入靶點(diǎn)的微電極記錄細(xì)胞電生理信號(hào)，然后依據(jù)電生理信號(hào)的變化做出適當(dāng)調(diào)整[24-25]。術(shù)中植入微電極，在距預(yù)設(shè)目標(biāo)靶點(diǎn)上方10 mm處開(kāi)始，記錄電極信號(hào)，一旦電極接觸到靶點(diǎn)的位置，記錄儀上會(huì)顯示典型的電生理信號(hào)，然后依據(jù)電生理信號(hào)的強(qiáng)弱、規(guī)律程度調(diào)整目標(biāo)位置，如STN 核團(tuán)呈現(xiàn)高頻、不規(guī)則、伴有震顫和強(qiáng)直的放電，要求神經(jīng)元電信號(hào)大于4 mm；Gpi核團(tuán)呈現(xiàn)爆發(fā)性、不規(guī)則、高頻、類(lèi)似曲線性的點(diǎn)燃頻率[25]。若未出現(xiàn)典型目標(biāo)核團(tuán)電生理信號(hào)，則需調(diào)整穿刺道，但會(huì)增大患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。在植入電極后行臨時(shí)刺激，同時(shí)觀察局部麻醉患者PD 運(yùn)動(dòng)癥狀（如震顫、僵直等）的改善情況，再據(jù)此進(jìn)一步確定植入電極是否在位。如患者出現(xiàn)手腳發(fā)麻癥狀，電極位置可能偏向STN 核團(tuán)的后外方。雖然術(shù)中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)臨床癥狀的改善情況對(duì)定位有很大幫助，但由于電極微毀損效應(yīng)的存在，可能導(dǎo)致患者臨床癥狀的改善可信度不高，需結(jié)合電生理信號(hào)綜合判斷。結(jié)合術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)，DBS 定位失誤率已明顯降低[24,26-27]。

4 總結(jié)與展望

本綜述將DBS 目標(biāo)靶點(diǎn)的定位方式分為兩類(lèi)六種。其中影像學(xué)定位方法由來(lái)已久，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，圖像的清晰度、辨識(shí)度越來(lái)越高，影像學(xué)定位方法具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。該定位方式的優(yōu)點(diǎn)在于術(shù)中無(wú)需額外的電極植入，降低了多次電極植入以及微電極的推進(jìn)帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)，缺點(diǎn)在于DBS 手術(shù)時(shí)要求患者維持與影像學(xué)檢查時(shí)相同的體位，且術(shù)中會(huì)存在腦脊液丟失的情況，導(dǎo)致出現(xiàn)腦組織漂移，在某種程度上影響了影像學(xué)方式對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)定位的準(zhǔn)確性；雖然結(jié)合術(shù)前MR 與術(shù)中CT 融合技術(shù)可以實(shí)時(shí)觀察電極植入位置，但可能會(huì)增加術(shù)中感染的風(fēng)險(xiǎn)。微電極記錄信號(hào)定位作為目前較為常用的術(shù)中定位方法，可實(shí)時(shí)記錄術(shù)中腦組織釋放的電生理信號(hào)，有助于加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)邊界的掌控；但該定位方式需要臨床醫(yī)師具備豐富的微電極記錄信號(hào)的臨床經(jīng)驗(yàn)，且需要額外植入微電極的手術(shù)操作，會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，還可能增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論何種定位方式，在不同患者身上都會(huì)出現(xiàn)不同的誤差，如若定位方式與電極位置形成一個(gè)閉環(huán)系統(tǒng)，則有助于實(shí)時(shí)評(píng)估電極植入位置是否理想。在實(shí)時(shí)評(píng)估電極植入位置這一方面CT 與MR 融合定位及微電極記錄信號(hào)定位占據(jù)一定的優(yōu)勢(shì)，可以及時(shí)反饋電極位置，同時(shí)避免了腦脊液丟失對(duì)電極位置定位的影響。而隨著各種成像技術(shù)、手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)以及生理層面技術(shù)的發(fā)展，數(shù)字化醫(yī)療將發(fā)揮重要作用，相信未來(lái)對(duì)靶點(diǎn)定位可實(shí)現(xiàn)更高水平的可視化和實(shí)時(shí)化，DBS手術(shù)的定位精準(zhǔn)度將會(huì)得到更大提高。