肝癌肝動脈化療栓塞及肝動脈灌注化療術(shù)后疼痛的治療進(jìn)展

賈貴鎣,黃 燕,黃 河,段光友,但 伶 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，重慶 400010）

研究顯示，在世界范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌發(fā)生率在惡性腫瘤中居第6 位，病死率居第3 位[1]。肝癌起病隱匿，多數(shù)無臨床癥狀，39.0%～53.6%的肝癌患者初診即處于晚期。且肝癌患者多伴有肝血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移，患者1 年生存率僅為12.0%～38.3%，多數(shù)指南不推薦手術(shù)切除治療[2-5]。即使是可切除的肝癌，也僅5.0%～10.0%的患者具有外科手術(shù)切除指征，且由于腫瘤播散和腫瘤切除后仍有新生病灶的可能，患者術(shù)后5 年復(fù)發(fā)率可達(dá)70%[6]。研究顯示，不可切除晚期肝癌行肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）及肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）等轉(zhuǎn)化治療后，8.0%～18.0%的患者可以降低腫瘤分期，從而獲得手術(shù)切除機(jī)會，患者術(shù)后5 年生存率為24.9%～57.0%[7-8]。但是肝癌TACE 及HAIC 治療均會引起不同程度的疼痛，且疼痛控制效果欠佳，進(jìn)而影響患者對治療方法的選擇以及預(yù)后。本文就肝癌患者TACE及HAIC 術(shù)后疼痛情況及治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為臨床疼痛的管理和治療提供參考。

1 肝癌TACE術(shù)后疼痛

1.1 TACE所致疼痛現(xiàn)狀

TACE 是指將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球、補(bǔ)充栓塞劑（明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒）等經(jīng)腫瘤供血動脈支的栓塞治療。根據(jù)栓塞劑的不同，可分為常規(guī)TACE 和藥物洗脫微球TACE（又稱載藥微球TACE）[9]，二者在肝癌治療有效性、安全性上并無明顯差異，但是藥物洗脫微球TACE 術(shù)后中重度腹痛發(fā)生率較常規(guī)TACE 低(2.2%vs. 22.7%，0vs.18.2%)[10]。疼痛為肝癌患者TACE 術(shù)后的主要并發(fā)癥[11]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，TACE術(shù)后腹痛的發(fā)生率為19.3%～71.2%[12]。TACE 術(shù)后疼痛常表現(xiàn)為局限于肝的脹痛和燒灼感[13]。Zhou 等[14]的研究顯示，約75.0%的肝癌患者TACE 術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛，數(shù)字評分量表（numerical rating scale,NRS）評分為7～10 分，約93.0%的患者在TACE 術(shù)后12 h 內(nèi)需要阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療。

1.2 TACE術(shù)后疼痛的發(fā)生機(jī)制及影響因素

目前，TACE 術(shù)后疼痛的原因尚不明確，可能由于栓塞劑阻斷腫瘤主要供血動脈，導(dǎo)致腫瘤組織迅速壞死，所在局部肝組織腫脹，進(jìn)一步導(dǎo)致肝被膜緊張、壓力增高?？鼓[瘤藥物與碘油混合物對肝動脈的化學(xué)刺激和鄰近膽囊等正常臟器的誤栓也可能引起術(shù)后疼痛。患者對疼痛敏感性較高也與疼痛的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[15-17]。此外，周德賢等[18]采用結(jié)扎大鼠結(jié)腸系膜動脈的方法建立了缺血性內(nèi)臟痛模型，從內(nèi)臟缺血的角度驗(yàn)證了NMDA 受體NR2B 亞基在腸管缺血引起的內(nèi)臟痛敏形成機(jī)制中起重要作用。因此，我們推測TACE術(shù)后疼痛可能與腸管缺血引起內(nèi)臟痛覺敏化有關(guān)。

Bian 等[19]分析了TACE 術(shù)后急性腹痛的危險因素，并基于分類和回歸樹分析數(shù)據(jù)集建立栓塞后疼痛的預(yù)測模型，在疼痛預(yù)測模型中，血管侵犯、TACE 史、TACE 方法、TACE 術(shù)后腹痛史是TACE 術(shù)后急性中重度疼痛的預(yù)測因素，其中血管侵犯是最重要、最強(qiáng)的預(yù)測因子。Yang 等[20]建立的乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后劇烈腹痛預(yù)測模型顯示，TACE 治療史、腫瘤最大直徑、梗死程度、術(shù)前美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分是術(shù)后疼痛的獨(dú)立影響因素。Benzakoun等[21]的研究表明，肝癌患者年齡在55 歲及以下、無潛在慢性肝病及術(shù)中多柔比星劑量高均與TACE 術(shù)后發(fā)生明顯疼痛有關(guān)。

1.3 TACE術(shù)后疼痛的治療策略

目前肝癌TACE 術(shù)后疼痛治療主要分為兩種：一種是利多卡因、阿片類藥物、非甾體抗炎藥物及類固醇類藥物等的干預(yù)；另一種是腕踝針、中藥湯劑等其他干預(yù)措施。

1.3.1 動脈內(nèi)給予利多卡因 多項(xiàng)研究顯示，動脈內(nèi)給予利多卡因可以明顯減少TACE 術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的需求頻率和用量[17,22-24]。Hartnell 等[22]的研究表明，動脈內(nèi)給予利多卡因不僅可以減少額外鎮(zhèn)痛藥物用量，而且可以縮短住院時間。但Fiorentini 等[25]的研究顯示，動脈內(nèi)給予利多卡因并不能縮短住院時間。Lee 等[17]分析了動脈內(nèi)給予利多卡因給藥時機(jī)對術(shù)后疼痛的影響，結(jié)果顯示，與術(shù)后立即動脈內(nèi)給予利多卡因相比，術(shù)前動脈內(nèi)給予利多卡因能顯著降低患者術(shù)后疼痛發(fā)生率和疼痛程度，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物用量。Wang 等[26]的研究顯示，與TACE 術(shù)前即刻動脈內(nèi)注射利多卡因相比，TACE 術(shù)中給予利多卡因-表柔比星-碘油乳劑（油包水技術(shù)）控制TACE 術(shù)中和術(shù)后疼痛的有效性和安全性更高。

1.3.2 口服或靜脈給予阿片類藥物及非甾體抗炎藥物 Zhou 等[14]的研究顯示，規(guī)律口服羥考酮控釋片可以降低疼痛評分，縮短住院時間，但輕中度右上腹疼痛的發(fā)生率較高，且仍有約16.4%的患者在術(shù)后12 h 內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重疼痛；規(guī)律口服不同劑量的羥考酮控釋片，患者TACE 術(shù)后12 h 疼痛有顯著差異，而術(shù)后12～48 h疼痛無明顯差異。Prajapati等[15]的研究顯示，在不可切除肝癌患者中，口服羥考酮可有效緩解多柔比星藥物洗脫微球TACE術(shù)后輕中度腹痛。Narayanan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，伊立替康藥物洗脫微球TACE 術(shù)中靜脈給予遞增數(shù)量的氫嗎啡酮（總量為4 mg），可以減少2 級和3 級腹痛發(fā)生率，但是增加了1 級腹痛發(fā)生率（常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)CTCAE V3.0）。阿片類藥物在控制疼痛方面非常有效，但其可能引起呼吸抑制、惡心嘔吐、瘙癢、便秘等不良后果及有成癮的風(fēng)險，使用存在爭議[11]。

另有研究顯示，術(shù)前、術(shù)后規(guī)律接受靜脈注射選擇性環(huán)氧化酶-2 抑制劑帕瑞昔布鈉的患者疼痛NRS評分、疼痛程度分布、嗎啡總消耗量及生活質(zhì)量均顯著優(yōu)于使用生理鹽水的患者，且術(shù)后并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[11]。Guo 等[28]對比了常規(guī)鎮(zhèn)痛方案與多模式鎮(zhèn)痛方案應(yīng)用于TACE 術(shù)后鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，與常規(guī)鎮(zhèn)痛方案相比，多模式鎮(zhèn)痛方案患者疼痛緩解更顯著，患者滿意度更高，不良反應(yīng)更少。Lyu 等[29]研究顯示，與手術(shù)前后規(guī)律使用塞來昔布、羥考酮控釋片相比，手術(shù)前后規(guī)律使用帕瑞昔布鈉的患者TACE術(shù)后12 h 疼痛評分顯著降低，發(fā)生嚴(yán)重疼痛的患者數(shù)也顯著減少。在一項(xiàng)前瞻性評分匹配隊列研究中，TACE 術(shù)后給予帕瑞昔布鈉可有效緩解肝癌患者發(fā)熱，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，縮短住院時間[30]。

1.3.3 靜脈給予糖皮質(zhì)激素 一項(xiàng)關(guān)于原發(fā)性肝癌的隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)顯示，與接受安慰劑組患者相比，手術(shù)前后單獨(dú)使用地塞米松組、單獨(dú)使用人參皂苷組、人參皂苷和地塞米松聯(lián)用組患者TACE 術(shù)后腹痛發(fā)生率均明顯降低[31]。Lu等[32]的研究顯示，TACE術(shù)中使用碘油+地塞米松+抗腫瘤藥物混合栓塞乳劑可以降低術(shù)后72 h 內(nèi)的腹痛發(fā)生率。此外，TACE 術(shù)前預(yù)防性靜脈給予地塞米松，術(shù)后疼痛程度和鎮(zhèn)痛藥物平均使用劑量均明顯降低[33-34]。但Kogut等[35]的研究顯示，術(shù)前預(yù)防性單次給予地塞米松不能減少TACE術(shù)后止痛劑或止吐劑的使用。

1.3.4 其他干預(yù)措施 一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于空白對照組和安慰劑對照組患者，服用由茯苓、白術(shù)、黨參、枳殼、山楂生果、五葉木通、枳實(shí)熬制的中藥健脾理氣湯劑組肝癌患者TACE 術(shù)后第2、3 天出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛的比例更低，且術(shù)后肝功能損傷也明顯改善[36]。Zeng 等[13]研究顯示，腕踝針對原發(fā)性肝癌患者TACE 術(shù)后中重度疼痛的緩解效果等同于或大于口服嗎啡的效果，還可以降低術(shù)后腹脹的發(fā)生率。此外，耳穴聯(lián)合內(nèi)關(guān)、合谷、足三里穴貼敷中藥王不留行籽按摩可以有效緩解肝癌患者術(shù)后疼痛和惡心嘔吐癥狀，且可提高患者滿意度[37]。還有研究顯示，3 個月的居家有氧運(yùn)動可以改善肝癌患者TACE 術(shù)后疼痛-疲乏-睡眠障礙癥狀群，提高其生活質(zhì)量[38]。

2 肝癌HAIC術(shù)后疼痛

2.1 HAIC所致疼痛現(xiàn)狀

肝癌HAIC 是化療藥物通過股動脈插管或植入藥盒連續(xù)注入腫瘤營養(yǎng)動脈，從而發(fā)揮局部化療作用，殺傷腫瘤[39]。一項(xiàng)Meta 研究表明，HAIC 可能是一種普遍安全的治療方法，尤其是對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移和晚期肝癌患者，可以延長其總生存期和無病生存期，并改善患者的客觀緩解率和疾病控制率[40]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在HAIC 治療過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重疼痛，VAS 評分甚至達(dá)到10 分，導(dǎo)致患者對該治療方案的依從性和耐受性顯著降低；多元線性回歸分析顯示，在接受肝癌HAIC 治療過程中，約64.6%的患者出現(xiàn)不同程度的疼痛，約43.9%的肝癌患者需要強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物，約1.6%的肝癌患者需要額外的嗎啡鎮(zhèn)痛[41]。一項(xiàng)研究采用改良FOLFOX（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）進(jìn)行HAIC 作為TACE 治療失敗或不適合TACE 治療的晚期肝癌患者的替代治療，結(jié)果顯示，在采用FOLFOX 治療的患者中，約2.3%的患者發(fā)生3 級腹痛[42]。Liu 等[43]的研究顯示，不可切除肝癌患者TACE 術(shù)后采用以奧沙利鉑和雷替曲塞為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行HAIC 治療，約32.4%的患者出現(xiàn)不典型1～2級腹痛。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，與采用單獨(dú)肝動脈化療栓塞治療的不可切除肝癌患者相比，肝動脈TACE 聯(lián)合HAIC 治療患者3～4 級腹痛發(fā)生率顯著增加；有6 例采用TACE 聯(lián)合HAIC 治療的患者在奧沙利鉑灌注過程中出現(xiàn)上腹部劇痛（VAS 評分為8～10 分，多發(fā)生在化療后2～4 h）[44]。Boilève 等[45]的研究表明，采用奧沙利鉑進(jìn)行HAIC 治療最常見的3 級毒性是中性粒細(xì)胞減少癥(40.0%)、神經(jīng)毒性(12.0%)和腹痛(3.0%)。Xu 等[46]的研究也發(fā)現(xiàn)，HAIC 中腹痛發(fā)生率達(dá)45.9%，是最常見的治療相關(guān)不良事件之一。此外，HAIC 治療初期，多數(shù)患者在輸注奧沙利鉑期間會出現(xiàn)不同程度的腹痛，8.2%的患者發(fā)生3～4 級嚴(yán)重腹痛；延長灌注時間和動脈內(nèi)給予利多卡因可以有效緩解疼痛。在一項(xiàng)肝動脈輸注奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)中，2 組患者均有約50.0%的患者在輸注藥物期間出現(xiàn)3～4級嚴(yán)重腹痛，而口服阿片類藥物或經(jīng)肝動脈泵入利多卡因可明顯緩解疼痛[47]。

2.2 HAIC術(shù)后疼痛發(fā)生機(jī)制及影響因素

在HAIC 治療過程中，奧沙利鉑作為常用化療藥物，不同于順鉑和卡鉑，其通過誘導(dǎo)核糖體生物應(yīng)激來殺死癌細(xì)胞[48]。既往研究表明，奧沙利鉑對晚期肝細(xì)胞癌具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，且患者耐受性良好[48-49]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，疼痛在出現(xiàn)胃十二指腸潰瘍和肝外灌注的患者中較為常見，并且主要出現(xiàn)在肝動脈灌注化療過程中。在未進(jìn)行肝外灌注的情況下，使用奧沙利鉑進(jìn)行HAIC 時，可出現(xiàn)劇烈的腹痛[50]。Wu 等[41]的研究也證實(shí)，奧沙利鉑是影響肝癌患者HAIC 術(shù)后疼痛程度的重要因素，且奧沙利鉑配制時間及其生產(chǎn)廠家均是肝癌患者HAIC 術(shù)后疼痛的潛在影響因素。推測造成患者HAIC 術(shù)后疼痛的原因可能是：奧沙利鉑配制時間過長，導(dǎo)致草酸沉淀刺激血管，而草酸鹽是在接受奧沙利鉑治療而非接受順鉑治療的患者中觀察到的冷誘導(dǎo)超敏反應(yīng)的原因，其引起的疼痛是細(xì)胞外鈣離子螯合的結(jié)果；肝動脈直徑過小時，化療藥物對肝動脈的刺激會引起術(shù)后疼痛；肝供血不足會導(dǎo)致缺血，化療藥物輸注時也可以引發(fā)疼痛[41,51]。

2.3 HAIC術(shù)后疼痛的治療策略

目前，肝癌HAIC 術(shù)后疼痛治療大致分為兩種：口服阿片類藥物及經(jīng)肝動脈泵入利多卡因[46-47]。Wu等[41]的研究顯示，傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛方法通常對HAIC 引起的疼痛效果不佳，且大劑量強(qiáng)阿片類藥物可能引起呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 總結(jié)與展望

肝癌TACE 及HAIC 引起的疼痛難以避免，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，延長住院時間，增加住院費(fèi)用，甚至導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險增高[14]。因此，對肝癌TACE 及HAIC 所致疼痛的發(fā)生機(jī)制及干預(yù)措施進(jìn)行研究是必要的，但目前相關(guān)研究較少，未來可進(jìn)一步探索肝癌TACE 及HAIC 所致疼痛的具體發(fā)生機(jī)制，尋找相關(guān)的治療靶點(diǎn)，以期為其臨床治療提供參考。