顱腦功能磁共振成像在帶狀皰疹相關(guān)性疼痛中的應(yīng)用進(jìn)展

李 益,肖 紅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科,四川 成都 610041)

水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)[1],又稱人類皰疹病毒-3,屬α-皰疹病毒,具嗜神經(jīng)特性,可引起水痘和/或帶狀皰疹(herpes zoster,HZ),人群普遍易感。VZV初次感染多發(fā)生在而兒童時(shí)期,此后選擇性侵入脊髓背根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)等感覺(jué)神經(jīng)節(jié)內(nèi)形成終身潛伏感染,在免疫功能異常時(shí)活化并大量復(fù)制引起HZ[2]。帶狀皰疹相關(guān)性疼痛(herpes zoster-associated pain,ZAP)指VZV侵襲、損傷神經(jīng)后引起的局部皮膚或者肢體的劇烈疼痛,具有多樣性、頑固性、難治性等特點(diǎn),是絕大多數(shù)HZ患者首診的主要原因[3],產(chǎn)生機(jī)制至今仍未研究透徹。目前,ZAP的主要研究集中于中樞及外周機(jī)制兩方面,其中外周機(jī)制已經(jīng)得到大量的研究證實(shí),而中樞機(jī)制的研究因研究方法的局限性、常規(guī)檢查檢驗(yàn)無(wú)法證實(shí)等原因仍處于初級(jí)階段。近年來(lái),功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)作為一種無(wú)創(chuàng)、新穎的功能影像學(xué)檢查方法,已廣泛用于腦功能的研究,其基本原理是利用局部腦組織血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號(hào)變化,間接反映神經(jīng)元的活動(dòng)[4]。故本文主要針對(duì)ZAP患者腦功能磁共振的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為未來(lái)研究ZAP患者相關(guān)腦區(qū)具體分子機(jī)制以及帶狀皰疹性疼痛慢性化機(jī)制提供線索。

1 ZAP發(fā)病機(jī)制

長(zhǎng)期潛伏于人體感覺(jué)神經(jīng)節(jié)內(nèi)的VZV在機(jī)體免疫功能改變或年齡影響下,發(fā)生重激活,激活后的病毒以合胞體的形式在神經(jīng)節(jié)內(nèi)快速繁殖[1,5],引起神經(jīng)損傷同時(shí)沿感覺(jué)神經(jīng)纖維向支配的皮節(jié)擴(kuò)散,受損神經(jīng)元發(fā)生脫髓鞘、瘢痕修復(fù)等多個(gè)病理過(guò)程引起神經(jīng)敏化[6,7],支配皮膚區(qū)域形成HZ,患者進(jìn)而出現(xiàn)ZAP。敏化是指神經(jīng)元受損后出現(xiàn)神經(jīng)電信號(hào)的異常傳導(dǎo),從而對(duì)痛信號(hào)敏感性增強(qiáng),包括外周敏化及中樞敏化,其中中樞敏化可能是ZAP發(fā)生的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)[8],ZAP患者中樞敏化所致的病理改變狀態(tài)是不可逆的,并且這種狀態(tài)持續(xù)越久,其后續(xù)治療效果越不樂(lè)觀;也有研究表明[9,10],神經(jīng)損傷后引起相應(yīng)部位炎性因子如去甲腎上腺素、前列腺素、5-HT、組胺等持續(xù)浸潤(rùn),進(jìn)一步誘導(dǎo)鈉、鈣等離子通道異常開(kāi)放,促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而上調(diào)神經(jīng)元興奮性,加重中樞敏化,引起ZAP慢性化發(fā)展。

ZAP按持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短分為急性期疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Post-herpetic neuralgia,PHN):急性期疼痛多指皰疹發(fā)生后 30天內(nèi)的疼痛,PHN則為皰疹皮損愈合后持續(xù) 30天及以上的疼痛[12]。目前研究[13,14]認(rèn)為急性期疼痛主要是病毒活化、復(fù)制及擴(kuò)散過(guò)程中對(duì)神經(jīng)元、神經(jīng)纖維及其周圍細(xì)胞的直接損傷導(dǎo)致,包括損傷后的炎癥、出血甚至溶解等改變,都可引起相應(yīng)神經(jīng)組織脫髓鞘、軸突變性甚至發(fā)生壞死等結(jié)構(gòu)改變,反過(guò)來(lái)又加重神經(jīng)元功能及電活動(dòng)異常,從而出現(xiàn)臨床上的神經(jīng)及其支配區(qū)域的劇烈疼痛。而PHN發(fā)病機(jī)制仍沒(méi)有完全明確,主流觀點(diǎn)包含以下幾種[13,15,16]:①脊髓平面及以上痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能改變?yōu)橹鞯闹袠忻艋?這可能是PHN疼痛持續(xù)存在的最主要機(jī)制;②以初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能改變?yōu)橹鞯耐庵苊艋?③炎性反應(yīng)使得周圍神經(jīng)興奮性及敏感性增加;④初級(jí)感覺(jué)傳入纖維變性壞死為主的去傳入現(xiàn)象;⑤其他機(jī)制:交感神經(jīng)功能改變、機(jī)體免疫特性改變、神經(jīng)損傷誘導(dǎo)蛋白 2 ( ninjurin 2,NINJ2)等其他因素可能也參與PHN的發(fā)生。HZ的發(fā)病率無(wú)季節(jié)性變化,年齡是其發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),年輕人的HZ發(fā)病率為每年(1.2～3.4)‰,在老年患者(即65歲以上)中可達(dá)到每年(3.9～11.8)‰。一項(xiàng)對(duì)2002～2018年相關(guān)研究的系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn),HZ累計(jì)發(fā)病率估計(jì)為(2.9～19.5)‰,女性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)[17]。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫(kù)[18],65歲以上患者因HZ導(dǎo)致的死亡率為(0.0022～82.21)/10萬(wàn)。目前,fMRI在神經(jīng)病理性疼痛的中樞機(jī)制研究取得較為廣泛的應(yīng)用,尤其是在構(gòu)建多功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方面取得重大進(jìn)展,對(duì)軀體感覺(jué)區(qū)、丘腦、小腦、運(yùn)動(dòng)前回腹側(cè)和海馬腦區(qū)等多腦區(qū)聯(lián)結(jié)形成的脊髓-腦干-丘腦-邊緣系統(tǒng)-大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究,使得疼痛、情緒、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等相關(guān)腦區(qū)功能重組[19,20],為ZAP等神經(jīng)病理性疼痛的治療措施及治療模式提供了新的方向。

2 ZAP 患者的fMRI的研究

2.1 局部一致性(regional homogeneity,ReHo)從時(shí)間角度反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的同步性,該值升高,說(shuō)明該區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)一致性越高[21]。Cao等[22]研究發(fā)現(xiàn),PHN患者的Reho值在腦橋、基底核、丘腦、額葉(額內(nèi)側(cè)回和額中回)、腦島和邊緣系統(tǒng)(扣帶回、邊緣葉、海馬)及右小腦等區(qū)域顯著升高;Reho值降低的區(qū)域主要集中于顳葉、枕葉、左小腦和右側(cè)頂葉。后續(xù)研究提示[23],在ZAP的慢性化過(guò)程中,小腦、中腦及顳葉中回等區(qū)域的Reho值變化與疼痛持續(xù)時(shí)間具有相關(guān)性。上述研究表明,多區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)同步性異常共同參與ZAP形成。PHN的形成涉及大腦、小腦、邊緣系統(tǒng)等廣泛區(qū)域,且上述腦區(qū)在疼痛形成通路的多個(gè)環(huán)節(jié)中促進(jìn)了急性疼痛向PHN的轉(zhuǎn)化。此外,Li等[24]研究發(fā)現(xiàn),在對(duì)PHN患者前額葉皮質(zhì)功能檢查時(shí),與Reho值負(fù)相關(guān)區(qū)域集中在左側(cè)前額葉皮質(zhì)及右側(cè)眶額葉皮質(zhì)。據(jù)此他們推測(cè)疼痛依賴的前額葉皮質(zhì)活動(dòng)改變可能參與慢性疼痛患者的認(rèn)知功能障礙的形成。但該研究樣本量較小,僅有16例PHN患者,其結(jié)果還需進(jìn)一步證實(shí)。曾萍等在比較不同患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)[25],相較于藥物治療不敏感患者,對(duì)藥物治療敏感的PHN患者,其左側(cè)枕上回、枕中回、顳中回、前扣帶回及雙側(cè)中央后回等區(qū)域Reho值升高,可能提示這部分區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)異常極有可能參與調(diào)控藥物治療PHN是否敏感的過(guò)程,這點(diǎn)仍需大量研究來(lái)佐證;此外,在以島葉、前扣帶回等腦區(qū)為核心的疼痛矩陣、疼痛下行抑制系統(tǒng)等多系統(tǒng)神經(jīng)元活動(dòng)協(xié)調(diào)性降低,小腦也參與其中,可以推測(cè)上述多通路不僅通過(guò)內(nèi)外側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)促進(jìn)了ZAP慢性化的形成,其區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)一致性改變可能介導(dǎo)ZAP患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)性。同時(shí),該研究發(fā)現(xiàn)在相同藥物方案治療下,不同患者呈現(xiàn)出不同的治療效果,有可能提示ZAP的產(chǎn)生,各階段各神經(jīng)機(jī)制的主導(dǎo)地位及參與成分可能不同[26]。

2.2 低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)從代謝角度反映局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)的強(qiáng)弱,ALFF值升高,說(shuō)明相應(yīng)腦區(qū)的自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。該方法對(duì)神經(jīng)元功能檢測(cè)的敏感性和特異性較高,但目前應(yīng)用相對(duì)較少。廖翔等[27]研究發(fā)現(xiàn),PHN患者頂葉、顳上回、小腦后葉、額中回、舌回等區(qū)域自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng),而ALFF值降低主要集中在海馬旁回、扣帶回、小腦前葉、顳上回、頂下小葉、額中回及中央前回等區(qū)域。上述結(jié)果表明,PHN患者自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)異常不僅存在于與疼痛傳導(dǎo)直接相關(guān)的通路中,與情感情緒、長(zhǎng)期記憶處理相關(guān)的邊緣系統(tǒng)及小腦神經(jīng)元活動(dòng)異常也參與其中,但該研究?jī)H8例受試者,其結(jié)果尚進(jìn)一步證實(shí)。梁豪文等[28]對(duì)不同階段的軀干ZAP患者研究發(fā)現(xiàn),對(duì)比正常人和HZ期患者,PHN患者前扣帶回、梭狀回、額上回、小腦、側(cè)腦島等區(qū)域ALFF值升高,考慮相應(yīng)腦區(qū)的異常自發(fā)性電活動(dòng)增加在ZAP的形成及慢性化過(guò)程中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用,并且在上述腦區(qū)參與下,這種再編碼后形成的強(qiáng)烈疼痛記憶可能持續(xù)存在且難以治愈[29]。

2.3 低頻振幅分?jǐn)?shù)(fraction of ALFF,fALFF)計(jì)算低頻范圍內(nèi)(0.01～0.08Hz)平均功率譜所占比率,該方法對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)檢測(cè)的敏感性與特異性顯著高于ALFF[30]。Cao等[23]應(yīng)用該方法發(fā)現(xiàn),PHN患者fALFF顯著升高的區(qū)域主要位于疼痛矩陣、腦橋、枕葉(楔前葉)、基底核、丘腦、右小腦以及海馬等區(qū)域,而額上回、額中回、額下回廣大區(qū)域及顳葉的fALFF值明顯較低,以上研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了廖翔等的研究,即PHN形成的中樞機(jī)制與高級(jí)中樞的疼痛信號(hào)再編碼、情緒情感處理與學(xué)習(xí)記憶等多方面相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)異常相關(guān)。黃炳升等研究[26]發(fā)現(xiàn),對(duì)藥物治療不敏感的患者,枕下回區(qū)域該值顯著降低,在腦干等區(qū)域表現(xiàn)為升高;而對(duì)藥物治療敏感者,在治療初期其疼痛下行抑制系統(tǒng)(如腦干、前扣帶回、邊緣系統(tǒng)及前額葉等區(qū)域)的fALFF值較低,應(yīng)用普瑞巴林、阿米替林等藥物治療后以上區(qū)域的神經(jīng)元電活動(dòng)得到顯著增強(qiáng)。據(jù)此推測(cè),上述腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)異?？赡軈⑴cPHN患者對(duì)某些藥物治療反應(yīng)的調(diào)節(jié),也極有可能是某些藥物發(fā)揮藥效的作用靶點(diǎn),但受限于樣本量小,其確切相關(guān)性有待于進(jìn)一步研究加以確證。

2.4 功能連接(functional connectivity,FC)從不同空間的神經(jīng)元活動(dòng)在時(shí)間上的關(guān)聯(lián)性角度,反映不同病程ZAP患者腦內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)性改變[31],基本原理是通過(guò)假設(shè)在腦區(qū)活動(dòng)中,功能相關(guān)腦區(qū)之間的FC高于非相關(guān)性腦區(qū)之間的FC?；痉椒ㄖ饕ɑ诜N子點(diǎn)或感興趣區(qū)相關(guān)分析法(ROI)、獨(dú)立成分分析法(ICA)、基于體素鏡像同倫連接(VMHC)。Jiang等[32]指出,PHN患者前額葉皮質(zhì)、中央后回等區(qū)域VMHC減弱,通過(guò)對(duì)混雜因素進(jìn)行校正后,前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、楔前葉/扣帶回后葉(precuneus/posterior cingulated cortex,PC/PCC)等區(qū)域VMHC的顯著降低可用于區(qū)分PHN患者和健康人。同時(shí),推測(cè)PHN患者存在認(rèn)知行為功能障礙的機(jī)制與PC/PCC內(nèi)部連通性減低密切相關(guān)。王進(jìn)平等[33]在以扣帶回作為種子點(diǎn),發(fā)現(xiàn)PHN患者其與左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)、額中回、頂上回及右側(cè)楔前葉等區(qū)域FC增強(qiáng),提示異常增強(qiáng)的功能連接也有可能促進(jìn)PHN的形成。Hong等研究發(fā)現(xiàn)[34],ZAP不同階段均出現(xiàn)楔前葉連通性降低,且下降程度與VAS評(píng)分正相關(guān),表明大腦默認(rèn)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)(主要由腹內(nèi)側(cè)和背內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、鄰近的楔前葉及外側(cè)頂葉組成)極大可能在發(fā)生ZAP后出現(xiàn)聯(lián)系中斷,該網(wǎng)絡(luò)的自發(fā)性活動(dòng)與個(gè)體的記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能密切相關(guān);此外,該研究[34]還發(fā)現(xiàn),在HZ期高連通性主要在傳導(dǎo)系統(tǒng)中,而PHN組高連通性只出現(xiàn)在海馬區(qū)。曾萍研究指出[25],不同藥物療效的ZAP患者,海馬與其他腦區(qū)之間的FC具有顯著的差異,并且在不同治療階段,這種連接差異集中的區(qū)域不同。因此,我們推測(cè),海馬區(qū)結(jié)構(gòu)和其與相關(guān)功能腦區(qū)的連接改變不僅與ZAP患者情緒和記憶障礙形成密切相關(guān),同時(shí)在ZAP的慢性化過(guò)程中發(fā)揮重要作用,甚至可能是某些中樞性鎮(zhèn)痛藥物如抗抑郁藥、抗癲癇藥物發(fā)揮藥效的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

2.5 其他基于體素的形態(tài)測(cè)量技術(shù)(VBM)、彌散峰度成像(DKI)、彌散張量(AD)、部分各項(xiàng)異性(FA)、彌散張量成像(DTI)、灰質(zhì)體積(GMV)等方法均可用于腦結(jié)構(gòu)改變的分析,其中DKI主要用于分析腦灰質(zhì)微結(jié)的構(gòu)改變[35]。多模態(tài)MRI研究[36]表明PHN患者確實(shí)存在大腦灰質(zhì)和白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)異常。Cao等應(yīng)用VBM研究證實(shí)[23],在ZAP慢性化過(guò)程中,PHN組相較于HZ而言,疼痛矩陣、顳葉、枕葉、小腦、額葉和邊緣葉等腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)和VBM均可見(jiàn)改變,且變化腦區(qū)基本一致,且經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn)疼痛持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng),這種神經(jīng)活動(dòng)和結(jié)構(gòu)差異越明顯。Chen等[37]在研究時(shí)發(fā)現(xiàn)PHN組雙側(cè)腦島、顳上回、左側(cè)額中回、枕葉、右側(cè)小腦前葉等多個(gè)區(qū)域DKI強(qiáng)度都明顯低于健康對(duì)照組,此后Zhang等[38]的研究也證實(shí)了上述腦區(qū)的改變。而在與健康大腦相比,PHN大腦的灰質(zhì)DKI值顯著降低,白質(zhì)彌散張量成像(DTI)值顯著降低[37,38],這意味著異常的微觀結(jié)構(gòu)完整性。此外,進(jìn)行治療前后的對(duì)比發(fā)現(xiàn)[39],治療后PHN患者右側(cè)丘腦AD顯著降低,右側(cè)顳上回FA顯著增加,進(jìn)而可以推測(cè)有效的控制疼痛可能會(huì)在一定程度上改變PHN患者大腦結(jié)構(gòu)的變化方向。值得注意的是,與健康大腦相比,在PHN大腦的許多區(qū)域,如腦島、額中回、小腦后葉、海馬旁回等,都發(fā)現(xiàn)了灰質(zhì)體積(GMV)的變化。此外,兩項(xiàng)研究比較了PHN和帶狀皰疹大腦的VBM值; 在邊緣葉(海馬和海馬旁回)、額葉、丘腦、枕葉、頂葉、小腦等處發(fā)現(xiàn)GMV差異[40],這表明皰疹性神經(jīng)痛的持續(xù)時(shí)間會(huì)影響GMV[40]。以上研究表明腦結(jié)構(gòu)改變引起腦功能改變,但上述腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能改變不僅是HZ進(jìn)展為PHN的時(shí)序性變化,可能與PHN的疼痛難以治愈也有一定的相關(guān)性,但其具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步加以研究確證。

3 展望

fMRI技術(shù)的發(fā)展及逐漸成熟為探索ZAP患者的中樞機(jī)制提供了新的途徑。研究顯示,ZAP患者的腦區(qū)改變包含了多個(gè)區(qū)域,涉及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶、情感等多個(gè)腦功能區(qū),這些腦區(qū)相互作用形成了一張復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),但腦區(qū)之間相互作用、相互聯(lián)系的具體機(jī)制尚不明確。因此研究ZAP中樞性機(jī)制以及帶狀皰疹急性期疼痛向后遺神經(jīng)痛的轉(zhuǎn)化機(jī)制同樣是接下來(lái)的工作重點(diǎn)。隨著fMRI研究的進(jìn)展,其在一定程度上能為ZAP的預(yù)測(cè)、診斷以及疼痛治療甚至新藥研發(fā)提供新思路。