缺血性腦卒中與圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

姚雨辰,范 丹

(1.電子科技大學(xué),四川 成都 610002;2.成都市溫江區(qū)中醫(yī)醫(yī)院麻醉科,四川 成都 611100;3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科,四川 成都 610072)

腦卒中是由腦局部血液循環(huán)障礙導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損綜合征,是近幾十年來(lái)影響人類生存質(zhì)量的主要原因之一[1]。腦卒中可細(xì)分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類,其中缺血性腦卒中占比高達(dá)80%,與認(rèn)知下降、記憶減退、癡呆進(jìn)展等神經(jīng)神經(jīng)功能損傷的聯(lián)系更為緊密[2]。圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙(perioperative neurocognitive dysfunction,PND)包括術(shù)前和術(shù)后12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生的神經(jīng)認(rèn)知功能改變,包括術(shù)后譫妄(postoperative delirium,POD)、神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲(delayed neurocognitive recovery,DNR)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD) 等[3]。隨著世界人口老齡化的進(jìn)程,圍術(shù)期合并卒中的患者逐年增加,此類患者經(jīng)歷手術(shù)的二次打擊后,更易發(fā)生PND,嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)和遠(yuǎn)期生存質(zhì)量,給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此,本文就合并卒中患者與PND的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)行綜述,以期為今后的臨床及臨床前PND防治提供參考。

1 圍術(shù)期腦卒中與PND關(guān)系

1.1 圍術(shù)期腦卒中概述美國(guó)麻醉與重癥學(xué)會(huì)將圍術(shù)期卒中定義為術(shù)中或術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生的缺血性或出血性卒中[4]。其中缺血性卒中可進(jìn)一步分為有明確癥狀或病史的“顯性”卒中和無(wú)癥狀或病史的“隱匿性”卒中。2013 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)將“隱匿性”卒中單獨(dú)分類,定義為無(wú)神經(jīng)功能受損或神經(jīng)癥狀與缺血病灶無(wú)關(guān),CT或MRI局灶低密度影、DWI急性異常改變、局部T1/FLAIR低信號(hào)T2高信號(hào),單個(gè)或多個(gè)≥3 mm的皮層或皮層下缺血病灶[5]。“顯性”卒中因其有明確的神經(jīng)損傷臨床表現(xiàn)而較易診斷,而隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,越來(lái)越多“隱匿性”卒中得以被發(fā)現(xiàn)。臨床上圍術(shù)期“隱匿性”卒中較“顯性”卒中的發(fā)生率更高,且與手術(shù)類型相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)65歲以上老年人非心臟及大血管手術(shù)圍術(shù)期“顯性”卒中發(fā)生率為0.7%,“隱匿性”卒中發(fā)生率高達(dá)10%[6]。心血管手術(shù)方面,患者圍術(shù)期“顯性”卒中發(fā)生率為5%,而“隱匿性”卒中發(fā)生率更是高達(dá)61%[7]。圍術(shù)期“隱匿性”卒中并非靜止無(wú)害,其進(jìn)展為“顯性”卒中的風(fēng)險(xiǎn)較正常人高5～10倍,具有極大潛在危害性。

1.2 圍術(shù)期腦卒中與PND的相關(guān)性大量研究已證實(shí)圍術(shù)期“顯性”卒中是PND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其臨床表現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間與卒中損傷部位和嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[8]。而“隱匿性”卒中與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。Choy等發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后“隱匿性”卒中與1個(gè)月認(rèn)知功能障礙無(wú)顯著相關(guān)性[6],但在主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后90天卻更易出現(xiàn)認(rèn)知下降[9]。在非心臟手術(shù)方面,一項(xiàng)多中心、大樣本的隊(duì)列研究提示,65歲以上卒中患者在1年的隨訪周期內(nèi)發(fā)生PND的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。由于卒中恢復(fù)和再發(fā)卒中的雙重作用,使得圍術(shù)期卒中表現(xiàn)為動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程,而目前大多數(shù)研究都只在單一時(shí)間點(diǎn)對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估,關(guān)于卒中后認(rèn)知軌跡的縱向研究較少,亟需進(jìn)一步的探索。

2 圍術(shù)期腦卒中發(fā)生PND的機(jī)制

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥是目前二者間機(jī)制研究中最熱門(mén)的機(jī)制假說(shuō)。2007年,Wan等發(fā)現(xiàn)非顱腦手術(shù)后大鼠海馬組織中可檢測(cè)到腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6等炎癥因子蛋白表達(dá)水平升高[10]。又有研究發(fā)現(xiàn)向老年小鼠腹腔注射脂多糖后除引起外周炎癥外,中樞也可檢測(cè)到TNF-α等炎癥因子增加,同時(shí)伴有明顯認(rèn)知障礙[11]。這些研究推翻了多年以來(lái)認(rèn)為大腦作為豁免器官不受外周炎癥影響的假說(shuō)。隨后大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),卒中引發(fā)的缺血缺氧損傷可通過(guò)誘導(dǎo)釋放高遷移率族蛋白分子1(HMGB1)和多種細(xì)胞炎癥因子激活內(nèi)源性免疫反應(yīng),產(chǎn)生以LPS為代表的應(yīng)激物質(zhì),這些應(yīng)激物質(zhì)通過(guò)激活Toll 樣受體(TLR-4)通路促進(jìn)IL-6和TNF-α等炎癥因子釋放引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。而海馬因其表達(dá)特殊高密度細(xì)胞因子而更易受炎癥因子影響。TNF-α異常表達(dá)可抑制神經(jīng)元突起生長(zhǎng)破壞突觸可塑性,IL-6通過(guò)上調(diào)β分泌酶表達(dá)介導(dǎo)Aβ沉積,活性氧簇增多介導(dǎo)硝酸化應(yīng)激直接損害海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)。除此之外,TNF-α和HMGB1可通過(guò)影響單核細(xì)胞趨化蛋白1的代謝募集單核細(xì)胞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[12]。但針對(duì)外周炎癥誘發(fā)中樞損傷的機(jī)制目前尚無(wú)定論,位于血腦屏障的毛細(xì)血管床存有TNF-α、IL-6轉(zhuǎn)運(yùn)功能,外周炎癥因子能夠經(jīng)過(guò)此途徑進(jìn)入中樞。此外,位于脈絡(luò)叢部位的血腦屏障較薄弱,通透性大,外周炎癥因子也可能通過(guò)此部位擴(kuò)散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

炎癥反應(yīng)對(duì)于認(rèn)知功能來(lái)說(shuō)并非只有破壞,適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)也有保護(hù)作用,小膠質(zhì)細(xì)胞或在其中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞表型失衡時(shí)會(huì)增加TNF-α、IL-1β等炎癥因子的釋放,而表型平衡時(shí)則會(huì)促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎因子IL-10等釋放,表型表達(dá)差異將對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生不同的影響[13]。因此,尋找小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞炎性反應(yīng)中的可調(diào)節(jié)靶點(diǎn),有助于及時(shí)干預(yù)炎癥反應(yīng)進(jìn)展,改善卒中人群的認(rèn)知結(jié)局。

2.2 血腦屏障破壞血腦屏障是一種以腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞為核心的屏障結(jié)構(gòu),在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。在缺血性卒中的病理?xiàng)l件下,糖氧剝奪及隨后發(fā)生的再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致受損神經(jīng)元釋放多種傷害相關(guān)模式因子,進(jìn)一步誘發(fā)炎癥介質(zhì)釋放和基質(zhì)金屬蛋白酶激活,導(dǎo)致血腦屏障破壞,隨后炎癥細(xì)胞、炎癥因子和血液中的有毒代謝產(chǎn)物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[14,15]。一項(xiàng)探究海馬炎癥與PND關(guān)系的多期全轉(zhuǎn)錄組研究篩選出了多組差異表達(dá)基因,發(fā)現(xiàn)顯著表達(dá)基因主要集中在突觸神經(jīng)元炎癥通路和構(gòu)建血腦屏障完整性的相關(guān)通路上,提示血腦屏障破壞是除中樞炎癥外導(dǎo)致卒中后PND發(fā)生的又一重要機(jī)制[16]。Heneka等共發(fā)現(xiàn),血腦屏障破壞后,IL-8和人巨噬細(xì)胞來(lái)源趨化因子表達(dá)上調(diào),趨化并激活中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞,響應(yīng)炎癥反應(yīng),這一過(guò)程可對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響[17]。從目前的相關(guān)研究來(lái)看,血腦屏障的完整性對(duì)于改善卒中患者的認(rèn)知功能具有重要作用,但其在PND中發(fā)揮的具體作用目前不甚明確,仍需進(jìn)一步的探索。

2.3 Tau蛋白過(guò)度磷酸化Tau蛋白是1975年首次發(fā)現(xiàn)的一種微管相關(guān)蛋白,在微管組裝和穩(wěn)定中起重要作用[18],而過(guò)度磷酸化會(huì)顯著降低其生物活性[19]。以往的研究主要集中在Tau蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制,最新研究發(fā)現(xiàn),腦缺血損傷后神經(jīng)元中的Tau蛋白磷酸化反應(yīng)性增強(qiáng)[20],高濃度的過(guò)磷酸化Tau蛋白又能刺激活性氧產(chǎn)生[21]。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),氧化應(yīng)激和Tau蛋白過(guò)度磷酸化可能是缺血性卒中后惡性循環(huán)的兩個(gè)關(guān)鍵因素。隨后在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步探索了Tau蛋白過(guò)度磷酸化在認(rèn)知中產(chǎn)生的作用,發(fā)現(xiàn)Tau蛋白表達(dá)缺失能降低興奮性毒性,對(duì)認(rèn)知功能發(fā)揮保護(hù)作用[22]。在腦低灌注模型的小鼠中,用抗Tau蛋白抗體治療的小鼠在巴恩斯迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出更輕的認(rèn)知功能障礙[23]。目前的研究熱點(diǎn)認(rèn)為衰老細(xì)胞的累積與認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)元損失之間存在因果關(guān)系,其潛在的機(jī)制可能是清除衰老小膠質(zhì)細(xì)胞可防止Tau蛋白過(guò)度磷酸化,使用轉(zhuǎn)基因手段清除衰老小膠質(zhì)細(xì)胞,可防止Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)沉積,以及皮層和海馬神經(jīng)元的退化[24]。因此,通過(guò)抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化或?qū)樽渲腥巳篜ND的臨床防治提供可行的理論基礎(chǔ)。

2.4 Aβ沉積Aβ蛋白由淀粉樣蛋白前體經(jīng)α-分泌酶和γ-分泌酶水解后沉積在細(xì)胞基質(zhì),具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性。最早在20世紀(jì)90年代在一些中風(fēng)死亡患者的尸檢研究中發(fā)現(xiàn)了Aβ沉積[25],于是有學(xué)者提出缺血性腦損傷可能導(dǎo)致Aβ在腦中沉積,進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)變性和進(jìn)行性認(rèn)知能力下降。隨后研究者們?cè)趪X動(dòng)物中進(jìn)行探索,在永久性大腦中動(dòng)脈閉塞(pMCAO)和短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞(tMCAO)兩種卒中模型均驗(yàn)證了腦梗死后發(fā)生Aβ沉積,特別是在丘腦和海馬兩個(gè)與認(rèn)知功能密切相關(guān)的部位。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在pMCAO后7～14天,動(dòng)物同側(cè)丘腦中神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞形成與Aβ沉積并存,且持續(xù)的神經(jīng)元丟失伴隨著Aβ沉積的增加[26]。在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的的研究方面,出現(xiàn)了不同的結(jié)果。一項(xiàng)對(duì)成年食蟹猴的研究中發(fā)現(xiàn)在pMCAO后12個(gè)月的隨訪期內(nèi),同側(cè)丘腦和海馬出現(xiàn)了以神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生為特征的繼發(fā)性神經(jīng)退行性變,但腦中卻未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外Aβ沉積[27]。以上研究得出了不同結(jié)論,提示卒中后Aβ沉積可能與物種差異有關(guān),大腦結(jié)構(gòu)和APP加工差異可能是一方面原因。另一方面,腦梗死后Aβ沉積可能具有時(shí)間依賴性,需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)驗(yàn)證[28]。在人類臨床研究方面,與非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究結(jié)果一致,尚未得出關(guān)于Aβ沉積與腦卒中后認(rèn)知能力下降之間關(guān)系的確切結(jié)果。從現(xiàn)有研究來(lái)看,目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于這一主題的研究,樣本量及臨床證據(jù)還不足,仍需更多高質(zhì)量、大樣本的研究深入探究。

2.5表觀遺傳最新研究證據(jù)表明,表觀遺傳學(xué)修飾能參與卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞極化調(diào)控[29],可能為改善卒中后圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙提供一些潛在治療策略。調(diào)控組蛋白不同位點(diǎn)甲基化修飾可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向不同的表型轉(zhuǎn)化[30],Chen等發(fā)現(xiàn)在局灶性腦缺血再灌注損傷和缺氧-葡萄糖缺乏環(huán)境下,甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2在小膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá),誘導(dǎo)炎癥基因激活;而EZH2抑制劑給藥后小膠質(zhì)細(xì)胞向M2樣表型分化[31]。另外,通過(guò)調(diào)控非編碼RNA(ncRNA)中的微小RNA(miRNA)和長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)等相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平也可影響小膠質(zhì)細(xì)胞極化過(guò)程。Zhao發(fā)現(xiàn),微小RNA-424(miR-424)過(guò)度表達(dá)可減少氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)大腦免受缺血性損傷同時(shí)改善了行為缺陷[32]。在大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型(MCAO)中微小RNA-200b(miR-200b)過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的M1樣表型分化[33]。組蛋白的乙酰化調(diào)控方面也表現(xiàn)出巨大潛力,Li等發(fā)現(xiàn)在卒中小鼠模型中,小膠質(zhì)細(xì)胞中組蛋白脫乙酰酶(HDACs)的缺失可增強(qiáng)其Aβ吞噬和減少Aβ沉積來(lái)改善學(xué)習(xí)和記憶[34]。目前來(lái)看,表觀遺傳學(xué)改善卒中患者圍術(shù)期認(rèn)知功能潛力巨大,有望成為卒中患者改善術(shù)后認(rèn)知功能的治療靶點(diǎn)。

3 總結(jié)與展望

合并卒中患者發(fā)生PND的機(jī)制較為復(fù)雜,中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能是最主要的致病機(jī)制,除此之外上述其他機(jī)制可能共同參與其中影響認(rèn)知結(jié)局,因此以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥為治療靶點(diǎn)可能會(huì)最大程度的改善PND,通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞表型改善認(rèn)知結(jié)局或許是一個(gè)較好的思路。此外,目前相關(guān)研究主要為臨床前研究,雖取得了一些進(jìn)展,但仍需要進(jìn)一步臨床研究結(jié)果加以論證,更多大樣本、長(zhǎng)隨訪周期的臨床研究仍將是未來(lái)努力的方向。

總的來(lái)說(shuō),對(duì)合并卒中患者PND的研究仍處于探索階段,繼續(xù)深入研究其發(fā)生機(jī)制,從根本上預(yù)防,是我們需要進(jìn)一步實(shí)踐的方向。