IgA腎病的支持治療及進(jìn)展

禹 丹,張軍軍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科,河南 鄭州 450052)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是腎小球系膜區(qū)免疫球蛋白A(IgA)沉積或以IgA沉積為主的腎小球疾病,有20%～40%的患者在發(fā)病后20～30年進(jìn)展至終末期腎臟病[1,2]。目前IgAN仍是我國(guó)終末期腎病的主要原因之一,給國(guó)人帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。IgAN的臨床表現(xiàn)多樣,從無癥狀血尿和/或蛋白尿到急進(jìn)性腎小球腎炎。延緩IgAN進(jìn)展是我國(guó)腎內(nèi)科醫(yī)生共同面臨的問題,這就需要規(guī)范化的治療。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)編寫了第一版腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南,2021年該指南進(jìn)行了更新。在2012年及2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南中關(guān)于IgAN的內(nèi)容[3],都說明了IgAN的治療主要集中在非免疫抑制劑為基礎(chǔ)的策略,即所謂的支持治療,以減少疾病進(jìn)展的發(fā)生率。本文將概述IgAN支持治療及最新的進(jìn)展。

1 優(yōu)化生活方式

1.1 飲食管理2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南指出:除飲食限鈉外,無特定飲食干預(yù)顯示可改變IgAN的結(jié)局。但有少數(shù)研究提示無麩質(zhì)飲食可能減少IgAN患者循環(huán)IgA免疫復(fù)合物[4]。對(duì)于合并腎功能不全的患者需注意低蛋白飲食,同時(shí)個(gè)體化調(diào)整高鉀、高磷食物的攝入量。對(duì)于合并高尿酸血癥或痛風(fēng)的患者應(yīng)避免高嘌呤食物的攝入。

1.1.1低鹽飲食 研究表明低鹽飲食可降低慢性腎臟病患者發(fā)生腎臟復(fù)合結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn)[5],一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者減少每天鹽攝入量后,出現(xiàn)血壓降低和尿蛋白減少[6]。前瞻性GRACE-IgANI研究的基線臨床資料分析發(fā)現(xiàn)高血壓為IgAN患者最常見的臨床表現(xiàn)[7],同時(shí)高血壓也是IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。鹽攝入過多可導(dǎo)致血壓升高,因此臨床工作中應(yīng)對(duì)IgAN患者進(jìn)行鹽攝入量的管理。根據(jù)2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南,建議包括IgAN在內(nèi)的腎小球疾病患者鹽攝入量要低于2 g/d鈉(或<90 mmol/d鈉,或<5 g/d氯化鈉)[3]。

1.1.2低蛋白飲食 IgAN患者多伴有蛋白尿,長(zhǎng)期蛋白質(zhì)流失不及時(shí)補(bǔ)充可導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良,但高蛋白飲食會(huì)增加腎臟負(fù)擔(dān),同時(shí)含氮代謝物生成過多可加重臨床癥狀。2021KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南對(duì)于腎小球疾病患者的蛋白質(zhì)攝入量建議根據(jù)蛋白尿及腎功能水平分層:伴蛋白尿的腎小球疾病患者建議蛋白質(zhì)攝入量0.8～1 g/(kg·d),尿蛋白達(dá)5g/d及以上的患者,每增加1 g的尿蛋白,則蛋白質(zhì)攝入量增加1 g/(kg·d);但若伴蛋白尿的腎小球疾病患者合并估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2),建議蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g/(kg·d);同時(shí)為了預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良,避免蛋白質(zhì)攝入量小于0.6 g/(kg·d)[3]。

1.1.3無麩質(zhì)飲食 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)麩質(zhì)通過麥膠蛋白與白細(xì)胞分化抗原89相互作用可加重人源化小鼠IgAN的發(fā)展[9]。1986年Coppo等發(fā)現(xiàn)無麩質(zhì)飲食與原發(fā)性IgAN患者血清含有IgA的免疫復(fù)合物下降有關(guān),麩質(zhì)可能增加各種食物抗原的異常吸收,從而增加粘膜免疫系統(tǒng)分泌型IgA的產(chǎn)生[10]。在后續(xù)的研究中,Coppo等進(jìn)一步證實(shí)無麩質(zhì)飲食可以降低IgAN 患者循環(huán)IgA免疫復(fù)合物以及飲食抗原誘導(dǎo)的IgA的合成[4]。

1.2 生活習(xí)慣管理

1.2.1戒煙 Yamamoto等通過對(duì)STOP-IgAN試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)吸煙為IgAN患者關(guān)鍵的預(yù)后危險(xiǎn)因素,且是劑量依賴性的[11]。吸煙可以通過包括內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝受損和纖維化介質(zhì)的激活介導(dǎo)腎臟損傷[12～15]。此外,香煙煙霧中含有大量毒素,促進(jìn)腎臟血管的病理變化[16～19]。因此建議IgAN患者戒煙。

1.2.2控制體重 Wang等的研究發(fā)現(xiàn)肥胖是伴高血壓的IgAN患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[20]。肥胖導(dǎo)致腎臟損傷的可能機(jī)制包括炎癥、血流動(dòng)力學(xué)異常、代謝紊亂及誘導(dǎo)血管緊張素-II等激素的合成[21]。建議IgAN患者控制體重,在2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南中,建議腎小球疾病患者將體重指數(shù)控制在20～25 kg/m2[22]。

1.2.3適當(dāng)運(yùn)動(dòng) IgAN患者在運(yùn)動(dòng)后可能會(huì)出現(xiàn)短暫的蛋白尿增加,但不會(huì)增加每日的尿蛋白總量[23]。Huang等的研究顯示有規(guī)律運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的IgAN患者終末期腎衰風(fēng)險(xiǎn)降低,同時(shí)發(fā)現(xiàn)無規(guī)律運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的男性IgAN患者終末期腎衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[24]。2012年KDIGO慢性腎臟病評(píng)估和管理的臨床實(shí)踐指南建議:慢性腎臟病患者在能耐受的情況下進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng),至少每周5次,每次30分鐘[22]。

1.3 避免加重腎臟損傷的危險(xiǎn)因素

1.3.1避免上呼吸道、腸道感染 IgAN患者通常在上呼吸道或腸道粘膜感染之后出現(xiàn)肉眼血尿、蛋白尿或腎功能的惡化,提示黏膜感染與 IgAN密切相關(guān),10%～15%的成人IgAN患者因上呼吸道感染后出現(xiàn)肉眼血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀而就診[25],IgAN患者扁桃體炎可加重其腎臟的損傷[26],日本的多項(xiàng)研究提示扁桃體切除術(shù)可改善腎臟預(yù)后[27～30];2021年KDIGO腎小球疾病臨床實(shí)踐指南指出,對(duì)復(fù)發(fā)性扁桃體炎的IgAN患者可行扁桃體切除術(shù),但高加索人除外[3]。因此,IgAN患者應(yīng)避免受涼及不潔飲食。

1.3.2慎用腎毒性藥物 腎毒性藥物可加重IgAN患者腎臟損傷,使腎功能進(jìn)一步惡化,IgAN患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用腎毒性藥物,常見腎毒性藥物包括抗生素、非甾體抗炎藥物、免疫抑制劑、造影劑等[31]。

2 評(píng)估和充分溝通病情

IgAN患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后均存在較大的變異性,在2021年腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南中建議,醫(yī)生應(yīng)在治療前對(duì)IgAN患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,充分溝通病情并權(quán)衡不同治療的利弊,與患者共同制定個(gè)體化治療方案,這將有利于延緩IgAN的進(jìn)展、降低患者的全因死亡率。IgAN患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建議使用國(guó)際IgAN預(yù)測(cè)工具,以評(píng)估患者腎活檢確診IgAN后5年出現(xiàn)eGFR下降達(dá)50%或腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)(在線評(píng)估網(wǎng)址https://qxmd.com/calculate/)[3]。

3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)充分阻斷

大樣本的回顧性研究表明,與未接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶拮抗劑(ACEI)或緊張素II受體拮抗劑(ARB)治療的IgAN患者相比,接受ACEI控制血壓的患者年腎功能下降量較低[32]。RCT研究提示對(duì)于腎功能正?；蛑卸葴p低伴蛋白尿的IgAN患者,ACEI可顯著改善該患者的腎臟生存率[33]。亞洲IgAN患者的RCT研究顯示,與安慰劑相比,ARB(纈沙坦)可顯著減少蛋白尿,并減緩腎臟惡化的速度[34]。目前有關(guān)IgAN藥物臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)治療藥物大多為RAAS抑制劑(RAASi),包括Testing研究及NeflgArd研究[35]。2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南建議IgAN患者尿蛋白定量大于0.5g/d時(shí),不管是否存在高血壓,排除禁忌證后均需要接受可耐受最大劑量的ACEI或ARB治療[3],但不建議ACEI聯(lián)合ARB,因?yàn)槟壳吧袩o關(guān)于ACEI和ARB雙重阻斷治療IgAN的有效性或安全性的RCT研究證據(jù)。在使用RAASi的過程中,需注意監(jiān)測(cè)血鉀和腎功能的變化。如存在高鉀血癥限制RAASi的使用,則可使用排鉀利尿劑、糾正代謝性酸中毒或口服鉀結(jié)合劑來降低血鉀至正常范圍后再使用RAASi,以充分發(fā)揮RAASi的降壓和降尿蛋白作用。當(dāng)血肌酐較基線上升超過30%或存在難治性高鉀血癥時(shí),建議停用RAASi。

4 血壓、血糖、血脂、血尿酸管理

4.1 控制血壓33%的IgAN患者合并高血壓[36],Sevillano發(fā)現(xiàn)7%的IgAN患者的血壓表現(xiàn)為惡性高血壓,其腎臟預(yù)后更差[37]。既往研究證實(shí)高血壓是IgAN患者進(jìn)展至終末期腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)高血壓也是慢性腎臟病患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素[38]。Cohort隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者收縮壓在110～119 mmHg,其腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)最低[39],因此對(duì)IgAN患者進(jìn)行嚴(yán)格的血壓管理至關(guān)重要。2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南建議,對(duì)于合并高血壓的IgAN患者如無禁忌首選ACEI或ARB進(jìn)行降壓治療[3],血壓控制不佳時(shí)可聯(lián)用其他類型降壓藥物。對(duì)于患者血壓控制的靶目標(biāo)值不同指南存在差異,2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南及2021年KDIGO慢性腎臟病血壓管理臨床實(shí)踐指南均建議降壓治療的靶目標(biāo)值為收縮壓<120 mmHg[3,40],而2023年中國(guó)慢性腎臟病患者高血壓管理指南建議慢性腎臟病患者合并尿白蛋白排泄≥30 mg/d時(shí),降壓目標(biāo)為<130/80 mmHg[41]。

4.2 控制血糖對(duì)于合并糖尿病以及接受糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)類固醇性糖尿病的IgAN患者,需注意血糖管理,可參照2022年KDIGO慢性腎臟病血糖管理的臨床實(shí)踐指南。慢性腎臟病患者降糖治療優(yōu)先選擇鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)[42],已有研究證實(shí)IgAN患者接受SGLT2i治療可減少尿蛋白[43]。

4.3 控制血脂對(duì)于合并血脂異常的IgAN患者,有研究表明高甘油三酯血癥是IgAN患者腎小球硬化的危險(xiǎn)因素[44],低密度脂蛋白膽固醇水平升高是IgAN預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素[45]。同時(shí)血脂異常也可使心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。目前缺乏大型RCT研究評(píng)估降脂藥物治療IgAN患者高脂血癥的療效及安全性,也缺乏IgAN患者血脂管理指南,可參考2021KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南對(duì)于腎小球疾病患者血脂管理的建議。

4.4 控制血尿酸約1/3的IgAN患者合并高尿酸血癥[46],Meta分析證實(shí)高尿酸血癥是IgAN預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[47],加強(qiáng)IgAN患者的血尿酸管理尤為重要。目前沒有IgAN血尿酸管理的相關(guān)指南,但2017年中國(guó)慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識(shí)建議,對(duì)于慢性腎臟病合并高尿酸血癥的患者應(yīng)加強(qiáng)教育和隨訪監(jiān)測(cè),飲食需以低嘌呤食物為主、多飲水、適當(dāng)堿化尿液;急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)可使用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及秋水仙堿,降尿酸藥物包括抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄藥物;并且明確指出對(duì)于無癥狀的慢性腎臟病伴高尿酸血癥患者,男性血尿酸>420 μmol/L,女性血尿酸>360 μmol/L時(shí),建議開始降尿酸治療[48],但目前國(guó)際上對(duì)于無癥狀高尿酸血癥合并慢性腎臟病患者起始治療時(shí)機(jī)、治療靶目標(biāo)值及治療時(shí)間均暫無共識(shí)。

5 其他非免疫抑制藥物

5.1 羥氯喹羥氯喹具有多種免疫調(diào)節(jié)作用,包括抑制炎癥細(xì)胞活化、抑制自身抗原呈遞、抑制toll樣受體以及細(xì)胞因子或趨化因子的產(chǎn)生[49～51]。一項(xiàng)來自中國(guó)的小型隨機(jī)試驗(yàn)表明,在RAAS阻斷后仍有0.75～3.5 g/d持續(xù)性蛋白尿的IgAN患者,加用羥氯喹治療6個(gè)月后,與安慰劑相比尿蛋白降幅更大[52]。因此,2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南將羥氯喹推薦為治療中國(guó)IgAN患者的新策略,建議用于優(yōu)化支持治療后尿蛋白仍未緩解的IgAN患者[3]。同時(shí)羥氯喹可以用于妊娠期及哺乳期女性。

5.2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑SGLT2i可減少腎臟近曲小管葡萄糖重吸收使尿糖排出增多,從而降低血糖,同時(shí)可以增強(qiáng)管-球反饋,降低腎小球內(nèi)囊內(nèi)壓[53]。DAPA-CKD研究納入了270例IgAN患者,證實(shí)了達(dá)格列凈的腎臟保護(hù)作用及其安全性[54]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)接受了足量RAAS阻斷治療的IgAN患者中,應(yīng)用SGLT2i后IgAN患者尿蛋白明顯減少[43]。

6 結(jié)語

IgAN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,患者臨床表現(xiàn)和預(yù)后均有很大的差異性。IgAN患者存在不同合并癥及并發(fā)癥,因此在治療過程中應(yīng)根據(jù)患者自身實(shí)際情況制定個(gè)體化治療方案,以改善腎臟預(yù)后。醫(yī)生和IgAN患者應(yīng)共同參與臨床決策的過程,充分溝通病情,加強(qiáng)IgAN患者對(duì)于疾病的理解,提高患者的依從性。隨著科研工作者對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的探索以及更多RCT研究證據(jù)的支持,臨床醫(yī)生將對(duì)IgAN的疾病認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深,更好的藥物有望成為IgAN支持治療的新選擇。